B ộ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI
TÌNH HÌNH DỊ■ ỨNG THUỐC VÀ CÁC THUỐC s ử DỤNG
■
TRONG ĐIỀU TRỊ DỊ ỨNG THUỐC TẠI
■
■
■
KHOA DỊ ỨNG - MIÊN DỊCH LÂM SÀNG
■
■
BỆNH VIỆN BẠCH MAI TỪ 1996 - 1999
(KHOÁ LUẬN TỐT N G H I Ệ P D ư ợ c SỸ ĐẠI HỌC KHOÁ 1995 - 2000)
Ngưòi thực hiện: sinh viên N g u y ễ n T r u n g N g h ĩ a
Người hướng dẫn: DS.CKI
H oàng Thanh Châu
GS.TSKH N g u y ễ n N ă n g An
Nơi thực hiện: Khoa Dị ứng - MDLS Bệnh viện BM
Thời gian thực hiện: 3/ 2000 - 5/2000
Ẩỉáf
/f ừ ì ê n
NGUYỄN TRUNG NGHĨA
2 0 0 0
MỤC
LỤC
■
■
Phần 1
ĐẶT VÂN ĐỂ
1
Phần 2
-A
_ _
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
2.1. Dị ứng
3
3
2.1.1. Khái niệm
2.2.5. Điều trị dị ứng thuốc
12
Phần 3
KẾT QUẢ NGHIÊN c ứ u VÀ BÀN LUẬN
3.1. Đối tượng và phương pháp nghiên cứu
13
13
3.1.1. Đối tượng nghiên cứu
13
3.1.2. Phương pháp nghiên cứu
13
3.2. Kết quả nghiên cứu
14
3.2.1. Các thuốc gây dị ứng trong những năm gần đây (1996 - 1999)
7
'
ở khoa Dị ứng - MDLS Bệnh viện Bạch Mai
Phần 4
33
KẾT LUẬN - KIẾN NGHỊ
CÁC CHỮ VIẾT TẮT TRONG ĐỀ TÀI
MDLS: Miễn dịch lâm sàng
SJS (Stevens - Johnson Syndrome): hội chứng Stevens - Johnson
TEN (Toxic Epidermal Necrolysis syndrome): hội chứng Lyell
PHẦN 1
ĐẶT VẤN ĐỀ
■
Cùng vói sự tiến bộ của y học và khoa học kỹ thuật, ngày càng ra đời
nhiều loại thuốc để phục vụ công tác chăm sóc sức khỏe con ngưòi. Nhưng
ngoài tác dụng có lợi, thuốc còn có thể gây ra những phản ứng bất lợi mà cả
nhà sản xuất lẫn người sử dụng đều không mong muốn. Kết quả phân tích về
chuyên môn cho biết ở một số nước phát triển ( Mỹ, Anh, Liên Xô cũ ), những
bệnh thường được gọi là bệnh do thuốc hay còn gọi là “bệnh của sự tiến bộ y
học” được ghi nhận vói tỷ lệ 10 - 20% số bệnh nhân [14]. Một nghiên cứu
phân tích hồi cứu bệnh nhân ngoại trú đã cho thấy sự xuất hiện của một số tác
dụng có hại của thuốc ở 20% bệnh nhân [18]. Tỷ lệ tử vong vì bệnh do thuốc
gây ra ở bệnh nhân nằm viện từ 2 - 12% [18].
Tính đến hết năm 1998, ở Việt Nam có 4692 chế phẩm tân dược được
sản xuất trong nước vói 310 hoạt chất và 3554 chế phẩm nước ngoài lưu hành
PHẦN 2
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
2.1. DỊ ỨNG
2.1.1. Khái niệm
Dị ứng là tình trạng tăng phản ứng vói một kháng nguyên đã gây mẫn
cảm (hay còn gọi là phản ứng dị thường so với trạng thái miễn dịch thu được
bình thường). [7]
2.1.2. Các giai đoạn và các chất trung gian của quá trình dị ứng
* Các giai đoạn của quá trình dị ứng:
Theo A.D Ado [1, 2], dị ứng là một quá trình gồm ba giai đoạn:
- Giai đoạn 1 (giai đoạn mẫn cảm): khi dị nguyên xâm nhập vào cơ thể
lần đầu, cơ thể bắt đầu hình thành các kháng thể dị ứng.
- Giai đoạn 2 (giai đoạn sinh hoá bệnh): dị nguyên lại vào cơ thể, kết hợp
kháng thể dị ứng (có hoặc không có sự tham gia của bổ thể) phá vỡ dưỡng bào
(mastocyte), bạch cầu ái kiềm (basophil) dẫn đến giải phóng các hoạt chất hoá
học trung gian (mediators).
- Giai đoạn 3 (giai đoạn sinh lý bệnh): chất trung gian hoá học được giải
phóng tác động lên các hệ cơ quan gây rối loạn chức năng, tổn thương tổ chức
dẫn đến các biểu hiện bệnh lý trên lâm sàng.
* Các chất hoá học trung gian của dị ứng:
3
Khi dị nguyên xâm nhập vào cơ thể, các chất hóa học này được giải
phóng và tác động lên các cơ quan trong cơ thể một cách trực tiếp hay gián
giải phóng nhiều chất trung gian hoá học (mediators)
•
Phản ứng do kháng thể độc tế bào ịtype II, còn gọi là phản ứng gây
độc tế bào: cytotoxic type): dị nguyên bám lên bề mặt các tế bào đích khi nó
xâm nhập lại vào cơ thể . Khi dị nguyên gặp các kháng thể dị ứng lưu hành thì
nó kết hợp với những kháng thể này và hoạt hoá hệ thống bổ thể dẫn đến việc
huỷ hoại các tế bào đích.
. Phản ứng do phức hợp miễn dịch ịtype III, phản ứng Arthus): sự sản
xuất ra nhiều kháng thể dịch thể (IgG, IgM) trong khi vẫn có kháng nguyên
tồn lưu có thể dẫn đến sự hình thành các phức họp miễn dịch. Các phức hợp
miễn dịch có thể lắng đọng ở mạch máu và một số cơ quan khác rồi cùng hoạt
hóa hệ thống bổ thể mà gây ra các tổn thương.
. Phản ứng quá mẫn chậm (type IV, Deỉayed Type Hypersensibility:
DTH): phản ứng dị ứng xảy ra qua trung gian là các tế bào lympho mà không
thông qua các kháng thể dịch thể nên còn gọi là phản ứng mẫn cảm qua trung
gian tế bào (Cell Mediated Immunity: CMI).
2.2. DỊ ỨNG THUỐC
2.2.1. Tình hình dị ứng thuốc
Vói số lượng thuốc ngày càng gia tăng, trên thế giới có tới trên 3565 hoạt
chất đang được sử dụng [16], danh sách các thuốc gây dị ứng ngày càng kéo
dài. Nghiên cứu về các phản ứng của da đối vói thuốc cho thấy có 536 loại
thuốc có khả năng gây dị ứng [19]. Trong các thuốc gây dị ứng thì kháng sinh
là thuốc gây dị ứng hàng đầu.
5
trị tại khoa Dị ứng - MDLS Bệnh viện Bạch Mai, các thuốc kháng sinh gây dị
ứng chiếm tỷ lệ 71,2% và penicillin (6,0%) đã lùi xuống vị trí thứ hai sau
ampicillin (26,5%). [12]
2.2.2. Phân loại dị ứng thuốc
Dựa vào thời gian xuất hiện biểu hiện dị ứng, Ado A.D và cộng sự [1] đã
chia các phản ứng dị ứng thuốc thành 2 loại sau:
- Những phản ứng dị ứng thuốc cấp tính, gồm các dạng: phản vệ, mày
đay, phù Quincke.
- Những phản ứng dị ứng thuốc muộn, gồm có: viêm da dị ứng; rối
loạn miễn dịch học (giảm tiều cầu, giảm bạch cầu do thuốc); rối loạn chức
năng phổi (viêm phổi bạch cầu ái toan, hen phế quản); rối loạn chức năng dạ
dày, ruột, hệ tim, mạch, thận; các bệnh tạo keo (luput ban đỏ hệ thống, viêm
quanh mạch thành nút...) và bệnh của một số cơ quan khác...
Xét về tốc độ phát triển và diễn biến, Ado A.D và cộng sự [1] chia các
phản ứng dị ứng do thuốc thành ba nhóm:
+ Nhóm các phản ứng cấp tính: phát triển trong vòng một giờ sau khi
uống hoặc tiêm thuốc vào cơ thể, gồm có: sốc phản vệ, mày đay cấp, phù
Quincke, cơn hen phế quản, thiếu máu dung huyết cấp, giảm bạch cầu hạt và
các phản ứng khác.
+ Nhóm các phản ứng dị ứng bán cấp: phát sinh trong ngày đầu sau khi
uống hoặc tiêm thuốc, gồm có: chứng mất bạch cầu và giảm tiểu cầu, ngoại
ban sẩn hạt, đôi khi có sốt.
+ Nhóm các phản ứng dị ứng muộn: phát triển trong vòng vài ngày
hoặc vài tuần sau khi dùng thuốc, là những phản ứng kiểu bệnh huyết thanh,
viêm mạch dị ứng và ban xuất huyết, các quá trình viêm trong các khớp và
hạch bạch huyết, ở nội tạng khác (viêm gan dị ứng, viêm thận...).
7
Sốc phản vệ là tai biến dị ứng nghiêm trọng nhất, dễ gây tử vong một
cách nhanh chóng. Nhiều loại thuốc có thể gây ra sốc phản vệ như kháng sinh,
huyết thanh, vaccin, thuốc chống viêm phi steroid, hiếm hơn là một số vitamin
(đặc biệt khi dùng dưới dạng tiêm)... nhưng thường gặp nhất là do kháng sinh.
[2, 6, 9,10,13,17,18,19,20,21]
* Hen phế quản
Những thuốc gây ra hen phế quản như penicillin, ampicillin, spiramycin,
sulíamid, ACTH... có thể gây con khó thở sau khi dùng thuốc một vài giây
đến vài phút; khi ấy nghe phổi đầy ran rít, ran ngáy. [2, 20]
* Bệnh huyết thanh
Trong một thòi gian dài, nguyên nhân chủ yếu gây ra bệnh huyết thanh là
do tiêm huyết thanh dị phát sinh (huyết thanh chống uốn ván, chống bạch hẩu
hoặc chống độc tố) và các protein dị loại (ACTH, insulin), ngày nay người ta
thấy gây ra bệnh huyết thanh còn có thể do các thuốc như penicillin,
ampicillin, sulíamid, vài thuốc chống lao (PAS, isoniazid), streptomycin,
griseoíulvin, phenylbutazon, các barbituric và tetracyclin (oxytetracyclin)...
[2, 10, 21]
* Mất bạch cầu hạt
Nguyên nhân gây mất bạch cầu hạt là các thuốc penicillin, tetracyclin,
biomycin, syntomycin, sulíamid, analgin, salicylic, amidopyrin, aminazin, các
thuốc chống lao... [2, 14, 21]
* Các biểu hiện ngoài da
Các biểu hiện ngoài da là những biểu hiện thường gặp nhất trong dị ứng
thuốc [2, 10 19, 20, 21], các biểu hiện này rất đa dạng bao gồm:
9
+ Đỏ da toàn thân: là hội chứng có viêm đỏ da toàn thân hay rất rộng,
đồng thòi có bong vẩy, triệu chứng đỏ da là quan trọng nhất. Các thuốc có thể
gây ra đỏ da toàn thân là penicillin, ampicillin, streptomycin, chloramphenicol, sulíamid, tetracyclin, các thuốc chống co giật, an thần, chống viêm
không steroid, thuốc chống lao, thuốc điều trị sốt rét...
+ Hôi chứng Steỵens - Johnson (SJSì: còn gọi là hội chứng viêm loét cấp
tính da và niêm mạc. Các thuốc có thể gây ra SJS là các kháng sinh (penicillin,
ampicillin, streptomycin, tetracyclin, gentamicin, chloramphenicol), các thuốc
chống viêm phi steroid (paracetamol, analgin...), các thuốc chữa sốt rét, thuốc
chống lao, thuốc sát khuẩn, thuốc chống co giật, vitamin...
+ Hôi chứng LỵeU còn goi Ịà hôi chứng hoai tử thương bì nhịễrn đôc
(TEN}: là tình trạng nhiễm độc da dị ứng nghiêm trọng nhất. Người bệnh
trong tình trạng nhiễm độc nặng, dẫn đến tử vong nhanh. Các thuốc có thể gây
ra TEN là các kháng sinh (penicillin, ampicillin, streptomycin, tetracyclin,
erthromycin, ciproAoxacin, co - trimazol...), các thuốc chống viêm, giảm đau,
thuốc an thần, chống động kinh...
2.2.4. Chẩn đoán dị ứng thuốc
Do sự phức tạp trong cơ chế bệnh sinh mà việc chẩn đoán dị ứng thuốc
sớm gặp rất nhiều khó khăn, đã có nhiều phương pháp chẩn đoán dị ứng thuốc
nhưng độ chính xác chưa cao hoặc nếu độ chính xác cao thì lại đòi hỏi điều
kiện rất nghiêm ngặt và tốn kém. Chẩn đoán dị ứng thuốc hiện nay chủ yếu
được thực hiện sau khi đã xuất hiện tình trạng dị ứng mà việc xác định chính
xác thuốc nào gây dị ứng cũng là điều nan giải bởi bệnh nhân thường dùng
nhiều thuốc đồng thời để điều trị bệnh. Hiện nay, tổ chức y tế thế giới đang đề
cao vai trò của phương pháp khai thác tiền sử dị ứng và test lẩy da (prick test),
tuy nhiên test lẩy da vẫn xảy ra các trường hợp dương tính giả và không thực
11
PHẦN 3
KẾT QUẢ NGHIÊN cứu VÀ BÀN LUẬN
3.1. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN cứu
3.1.1. Đối tượng nghiên cứu
Chúng tôi tiến hành nghiên cứu trên 436 bệnh án của các bệnh nhân điều
trị dị ứng thuốc tại khoa Dị ứng - MDLS Bệnh viện Bạch Mai từ năm 1996 đến
năm 1999.
3.1.2. Phương pháp nghiên cứu
* Phương pháp khảo sát:
Chúng tôi dùng phương pháp hồi cứu trên bệnh án để tổng kết tình hình
dị ứng thuốc tại khoa Dị ứng - MDLS Bệnh viện Bạch Mai trong 4 năm 1996 1999. Tất cả các bệnh án của bệnh nhân dị ứng thuốc trong thòi gian trên đều
được sử dụng trong đề tài nghiên cứu của chúng tôi. Các bệnh án được lấy dựa
vào chẩn đoán cuối cùng của bác sĩ điều trị, sau đó khai thác các yếu tố như
trong phiếu khảo sát (phụ lục 2). Các chỉ tiêu khảo sát được xây dựng sau khi
đã tiến hành khảo sát thử nghiêm tại địa điểm khảo sát (khoa Dị ứng - MDLS
Bệnh viện Bạch Mai).
* Phương pháp xử lý số liệu:
Sau khi các dữ liệu được thu thập, chúng tôi dùng chương trình Microsoít
Access để quản lý các dữ liệu này và xử lý thống kê số liệu bằng chương trình
Microsoft Excel.
13
3.2. KẾT QUẢ NGHIÊN cứu
14
Bảng 1: Các nhóm thuốc gây dị ứng thường gặp
STT
Nhóm thuốc
Số lượng
Tỷ lệ %
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
Kháng sinh
Giảm đau, hạ sốt, chống viêm phi steroid
An thần, chống động kinh
Vitamin
Sulfamid kháng khuẩn
Thuốc chống lao (trừ kháng sinh chống lao)
Thuốc làm giảm acid uric máu
Tổng cộng
Nhân xét: từ kết quả trên, chúng tôi thấy trong các nhóm thuốc gây dị
ứng, đứng đầu vẫn là kháng sinh (có 262 trường hợp, tỷ lệ 51,08%), điều này
phù hợp với kết quả nghiên cứu của các tác giả: Nguyễn Năng An, Lê Văn
Khang, Nguyễn Văn Đoàn [3,4,12, 15]. Tuy nhiên, tỷ lệ dị ứng do kháng sinh
không cao như trước (những năm 1981 - 1990 là 80,3%, các năm 1991 - 1995
là 71,2%). Tiếp đó nhóm thuốc giảm đau, hạ sốt, chống viêm phi steroid gây
dị ứng có 49 trường hợp, tỷ lệ là 9,59%; nhóm thuốc an thần, chống động kinh
có 26 trường hợp, tỷ lệ 5,09%; các vitamin gây dị ứng cũng chiếm một số
đáng kể, 19 trường hợp, tỷ lệ 3,72%.
* Các "họ” kháng sinh gây dị ứng
Kết quả nghiên cứu về các "họ" kháng sinh gây dị ứng được trình bày ở
bảng 2.
15
Bảng 2: Các "họ" kháng sinh gày dị ứng
STT
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
1
67,82
11,11
4,98
3,83
3,45
2,68
2,68
2,30
0,38
0,38
0,38
261
100,00
Nhân xét: kết quả nghiên cứu cho thấy có 10 "họ" trong số các kháng
sinh gây dị ứng, chiếm tỷ lệ cao nhất là các kháng sinh thuộc họ |3 - lactam
(67,82%), tiếp đến là nhóm kháng sinh aminoglycoside (11,11%), các kháng
sinh chống nấm và kháng sinh polypeptid chiếm tỷ lệ thấp (0,38%).
Biểu đồ 1: Các "họ” kháng sinh gây dị ímg
16
3.2.2. Một số yếu tố ảnh hưởng của dị ứng thuốc.
>60
56
12,84
Tổng cộng
436
100,00
Nhân xét: kết quả trên cho thấy lớp tuổi bị dị ứng nhiều nhất là 20 - 59 tuổi
(64,45%), thấp nhất là lứa tuổi > 60 (12,84%).
■ 0-19 tuổi
■ 20-59 tuổi
□ >60 tuổi
Biểu đồ 2: Lứa tuổi của người bệnh dị ứng thuốc
17
* Đường dùng của thuốc gây dị ứng
Nghiên cứu 436 bệnh nhân dị ứng thuốc, chúng tôi thấy đa số bệnh nhân
chỉ có một đường dùng thuốc gây dị ứng (424 người, tỷ lệ 97,2%), số ít còn lại
có hai đường dùng thuốc gây dị ứng (12 người, tỷ lệ 2,8%). Kết quả nghiên
cứu cụ thể được trình bày ở bảng 4.
0,69
436
100,00
Nhân xét: qua kết quả trên, chúng tôi thấy đường dùng thuốc gây dị ứng
chủ yếu là đường uống (77,75%), sau đó là đường tiêm (14,22%).
Biểu đồ 3: Đường dùng của thuốc gây dị ứng
18
* Tiền sử dị ứng của bệnh nhân dị ứng thuốc
Yếu tố quan trọng ảnh hưởng tói dị ứng thuốc là tiền sử dị ứng của người
bệnh, khi người bệnh đã có tiền sử dị ứng thì việc sử dụng thuốc cho họ phải
rất thận trọng. Kết quả khảo sát của chúng tôi cho thấy trong số những bệnh
nhân dị ứng thuốc, một số lớn có tiền sử dị ứng. Kết quả cụ thể được trình
bày trong bảng 5.
Bảng 5: Kết quả khai thác tiền sử dị ứng.
Tiền sử dị ứng
Số lượng
Tỷ lệ %
Bản thân
Gia đình
Tổng cộng
3
4
5
6
7
8
9
Lý do dùng thuốc
Nhiễm trùng, viêm
Cảm, sốt, đau đầu
Tâm, thần kinh
Bệnh cơ, xương, khớp
Phẫu thuật
Tiêm chủng
Nội tiết
Tim mạch
Các lý do khác
Tổng cộng
Số lượng
Tỷ lệ %
231
53
24
22
19
8
Copyright: Tài liệu đại học ©