BÔ Y TÉ
TRl/ÔNG DAI HOC DlfOC HÀ NÔI

---- £0 UEO03----

NGUYÊN THITHANH DUNG

N G H IÊ N C Û U Â N H H lflJ N G
C Ü fl H Y D R O X Y P R O P Y L - (3 - C Y C L O D E X T R IN TO I K H fl N Â N G
G IÂ I P H Ô N G C Û fl IB U P R O F E N R A K H O IT Â D U ÏÏC TH U Ô C M 0
■

KHOÂ LUÂN TOT NGHIÊP Dl/OC SI DAI HOC KHOÂ 1998-2003

- Nguroi hirorng dân:
PGS. TS. Nguyên Vân Long
DS. Tràn Thi Thu Cûc
- Noi thirc hiên:
Bô mon Bào Chê
- Thôi gian thirc hiên:
’ 05/03/2003 - 28/05/2003


Trong quâ trinh nghiên cûu và hoàn thành khoâ luân này, em dà
nhân ditac su huâng dân và giup dâ nhiêt tinh vê moi mât (tinh thàn, kien
thûc, vât chat) tù câc thày cô và ban bè.
Nhân dip này em xin duffc bày tô long kinh trong và biet an sâu sac

09j. (Trff// Çy/t/
2

1.1.2. Dô on dinh

2

1.1.3. Tac dung duoc lÿ

3

1.1.4. Chî dinh - lieu dùng

3

1.1.5. Tac dung phu

3

1.1.6. Mot so dang bào ché

4

1.2. MOT SO YÉU TÔ ÂNH HÜÔNG TÔI KHÂ NÀNG GIÂI PHÔNG

4

VÀ HAP THU QUA DA CÜA DUOC CHAT
1.2.1. Ânh huông cûa duoc chat

4


HAP THU QUA DA CÜA IBUPROFEN

PHAN 2 - THlfC NGHIÊM VÀ KÊT QUÂ

13

2.1. NGUYÊN VÂT LIEU

13


2.2. PHlTONG TIÊN - DUNG CU THI NGHIÊM

13

2.3. PHlTONG PHÂP NGHIÊN CÜU

14

2.3.1. Câc phuang phâp ché tao hê phân tan rân

14

2.3.2. Phuang phâp nghiên cuu khâ nâng hoà tan cüa ibuprofen tir

hê

15


3.1. KÉT LUÂN

35

3.2. DE XUAT

35

TÀI LIEU THAM KHÂO


BÂNG GHICHÜ CAC CHÜ VIÉT TÂT

AC

: Acrylamid

BIS

: Bisacrylamid

CyD

: Cyclodextrin

es

: Công su

DMSO

dung khõ rụng rõi trờn thộ giụi. Dõy l nhỷng thuoc diờu tri cụ hiờu quõ bờnh
viờm khụp v mot so bờnh l vờ khụp khõc. Tuy nhiờn, khi dựng theo duựng
uong thuụng gõy ra nhỷng tac dung phu cho duụng tiờu hoõ. Dõ co tụi 1/4 cõc
bõo cõo vờ phõn ợợng phu cỹa thuoc thuục nhụm ny [13].
Vi võy, dang thuoc dựng theo duụng qua da vụi nhỷng uu diởm hon hn
dang uong nhtf: Khu trỹ tac dung tai dich, han chộ tac dung khụng mong
muon ton thõn, giỹp thuoc trõnh du'Oc chuyởn hoõ qua gan ln dõu, dõ duoc
nghiờn ciru ỷng dung vo diờu tri tựr nhiờu nõm nay. Tuy nhiờn, cỹng nhu
nhiờu duoc chat khõc thuục nhụm ny, mue dụ hõp thu ibuprofen qua da kộm.
De lm tõng tmh thõm qua da, tõng sinh khõ dung cỹa duoc chat dựng
duụi dang thuục mụ, ngy cng cụ nhiờu cõc cụng trợnh nghiờn cỹu sir dung
cõc bien phõp l hoõ khõc nhau nham cõi thiờn mire dụ, toc dụ giõi phụng v
hõp thu cỹa thuục. Trong dụ, hờ phõn tõn rõn sir dung cõc chat mang thõn nu'ục
khõc nhau dang rat duoc quan tõm nghiờn cỷu, ỷng dung, dõc biờt l
cyclodextrin v dõn chat.
Trong pham vi cỹa khoõ luõn tụt nghiờp, chỹng tụi thuc hiờn dờ ti vụi
mue tiờu:
Nghiờn cỹu õnh huõng cỹa hydroxypropyl -fi - cyclodextrin tụi khõ
nõng giõi phụng ibuprofen ra khụi ta duffe thuục mụ.

1


PHAN 1 - TễNG QUAN
1.1 IBUPROFEN

Ibuprofen l mot chõt khõng viờm phi steroid thuục nhụm acid
propionic, trong tõp hop cõc dõn xuõt cỷa acid arylcarboxylic.
1.1.1. Cụng thirc hoõ hoc v tmh chõt
- Cụng thỷc hoõ hoc [3], [29], [31]

Co chộ tac dung cỹa ibuprofen l ire chộ enzym cyclooxygenase, do dụ
ngõn cõn su tong hop hoõc giõi phong prostaglandin l cõc chõt trung gian
trong phõn ỹng viờm cua co thộ.
Sau khi uong 1-2 giụ, ibuprofen dat nụng dụ toi da trong mõu. Thuoc
liờn kột 90- 99% vụi protein huyột tuong. Thụi gian ban thõi 2- 4 giụ.
Ibuprofen duoc thõi trự chỹ yộu qua duụng niờu duụi dang chõt chuyởn hoõ v
sõn phõm liờn kột, khong 1% ibuprofen thõi trợr nguyờn dang [2], [8], [22].
1.1.4. Chù dinh - lieu dựng
-

Chù dinh
Ibuprofen duoc dựng dộ diờu tri cõc bờnh l do viờm ụ viờm khụp cap,

viờm khụp man, viờm dinh cụt sụng, viờm xuong khụp, viờm da khụp dang
thõp, viờm bao gõn, viờm bao hoat dich, viờm sung dau sau phõu thuõt [2], [8],
-

Lieu dựng
+ Liờu tan cụng: toi da 3200 mg/ ngy, chia 3 - 4 lõn.
+ Liờu duy tri : ngy uụ'ng 3-4 lõn, mụi lõn 200 mg [7].

1.1.5. Tac dung phu
Gõy loột da dy, tõ trng, chõy mõu duụng tiờu hoõ, phõt ban ngoi
da, phiờn muụn, buụn ngỷ, nhin mụ, giõm khõ nõng nhin, tng thụi gian dụng
mõu v lm tng huyột õp [8], [22].
1.1.6. Mot sụ dang bo chộ [10], [12], [31]
-

Thuoc dựng qua da:


khâc nhau nhu :
+ Giâm kich thuôc tiêu phân tôi mue tôi da.
+ Sir dung câc chat diên hoat.
+ Su dung câc dung môi trü.
+ Và mot bien phâp dang rat duoc quan tâm nghiên cüu trong nhûng
nâm gàn dây, dô là nghiên cüu ché tao và ûng dung câc hê phân tân ràn. Cô

4


thé coi câc hê này là hê mà chât ît tan duoc phân tan trong câc chât mang hoâc
côt tro vê tac dung duoc lÿ và co tmh thân nuôc cao. Câc chât mang tra hay
dùng trong dang thuôc mô, kem, gel bao gôm: câc polyethylen glycol, ure,
cholesterol và câc dân chât tuong tu, câc chât diên hoat thiên nhiên hoâc tong
hop nhu câc tween, dân chât cellulose nhu hydroxypropyl methyl cellulose,
hydroxyethyl cellulose..., alcol polyvinyl (PVA), a, (3, y - cyclodextrin và dân
chât.
?

- Anh huâng cüa hê so khuéch tan, pH, mûc dô ion hoâ (pKa)
+ Hê sô khuéch tan: Hê sô khuéch tan phu thuôc vào khâ nâng ion hoâ
(pKa) cüa duoc chât và pH cüa hê.
+ pKa và pH cüa hê: Câc duoc chât co tmh acid yéu hoâc base yêu së
phân ly ô mü’c dô khâc nhau, tuÿ thuôc vào giâ tri pH cüa môi truông và pKa
hoâc pKb cüa duoc chât. Khi do, duoc chât ton tai à 2 dang: ion hoâ và không
ion hoâ. Trong dô, dang không ion hoâ dê dàng di qua màng lipid. Vi vây, no
quyêt dinh sinh khâ dung cüa duoc chât.
- Anh huâng cüa hê so phân bô: Hê sô phân bô cüa mot duoc chât trong
hai pha khâc nhau là tî sô dô tan bào hoà cüa nô trong hai pha à cùng diêu
kiên. Do da nguôi duoc câu tao bôi nhiêu lôp thân nuôc và thân dâu xen kë

Quâ trinh hâp thu qua da phâi trâi qua câc giai doan: Duac chât

giâi phong khôi tâ duac, xuyên qua lôp sùng, sau dô thâm qua câc lôp cüa da
và hâp thu vào hê mach. Vôi câc duac chât ît tan, nghèo tfnh thâm, ngoài câc
bien phâp kÿ thuât, dé câi thiên tmh thâm qua da, tàng hâp thu, thuông su
dung câc chât làm tàng hâp thu. Câc chât dùng làm tàng hâp thu qua da phâi
dam bâo yêu câu:
+ Không dôc, không kich üng da và niêm mac.
+ Phâi tuong dôi tra vê câc mât lÿ, hoâ, vi sinh vât, không cô tâc dung
duoc lÿ riêng.
+ Làm tàng hâp thu vôi nông dô tuong dôi thâp.
+ Không gây ra câc tuong ky hoâc tuong tâc vôi duoc chât hoâc câc
thành phân khâc cô trong ché phâm [6].
- Câc nhôm chât dùng làm tàng hâp thu thuoc qua da cô th ékéden :
+ Nhôm sulfoxid: dimethylsulfoxid (DMSO)
+ Alcol: ethanol, isopropanol, caprylic, lauric...
+ Acid béo: acid oleic, acid myristic, acid stearic...
+ Este cüa acid béo: isopropylmyristat (IPM), isopropylpalmitat...
+ Polyol: propylen glycol, polyethylen glycol, diethylen glycol,
glycerol...

6


+ Amid: ure, dimethyl acetamid (DMA), dimethylformamid (DMF),
triethanolamin (TEA), Azon...
+ Câc châ't diên hoat.
+ Terpen, alkan, acid hùu co.
+ Cyclodextrin (CyD) và dân châ't: a- CyD, (3- CyD, y- CyD, HP- (3CyD, M- P- CyD, DM- p- CyD, ML- P- CyD, RM- p- CyD, CM- p- CyD,
CME- p- CyD...

1000 dộn trờn 2000. Ton tai ụ dang bot trng, khụng cụ mựi gợ dõc biờt, do
cõu truc cụ su khõc nhau nờn chỹng cụ mot sụ tmh chõt l hoõ riờng.
Bõng 1. Mot so tinh chõt l hoc cỹa cõc CyD
Cyclodextrin
Dõc diộm
a

P

Duụng kmh lụ hong ( A0)

4,7-5,3

6,0-6,5

7,5-8,3

Chiờu cao cỹa vụng ( A0)

7,9

7,9

7,9

Duụng kmh ngoi ( A0)

14,6

15,4

Khõ nõng ho tan ( 20C )
Sỷc cõng bờ mõt ( ụ 25 C) (dynes/ cm)

Y

HP- [3- CyD cụ uu diộm hon hõn so vụi CyD l tan rõt tụt trong nuục. ễ
25C, dụ tan khong 50 g/ 100 ml nuục.
Phõn tỹ CyD cụ cõu truc vụng dõc biờt: Hùnh thộ dang non eut, mot lụ
hong trung tõm vụi cõc kich cụ khõc nhau tu thuục vo loai CyD. Do su sõp
xộp cỹa cõc nhụm hydroxyl trong phõn tỹ m mõt trong cỹa lụ hong ky nuục
trong khi mõt ngoi cỹa vụng lai thõn nuục. Cõu truc ny cho phộp CyD cụ

8


khâ nâng tao phüc vôi câc phân tir duoc chat khâc, làm tâng dô tan và toc dô
tan cüa nhiêu duoc chât ît tan [17], [30].
1.3.3. Mot sô irng dung cüa cyclodextrin trong ngành duoc
* Làm tâng tinh thâm qua da cüa duoc chât
Hiên nay dâ cô trên 50 dân chât cüa CyD và dân chât duoc nghiên cüu
dùng làm tâng tmh thâm cüa duoc chât qua da nhu: P-cyclodextrin (P-CyD),
2-hydroxypropyl-P-cyclodextrin (HP-P-CyD), diethyl-P-cyclodextrin (DE-PCyD), triethyl-p-cyclodextrin (TE-P-CyD), dimethyl-P-cyclodextrin (DM-PCyD), carboxymethylethyl-p-cyclodextrin (CME-P-CyD) và y- cyclodextrin (
y -CyD) [27].
Câc CyD này à diêu kiên binh thuông, khâ nâng thâm qua màng sinh
hoc bi han ché, kë câ qua da hay màng ruôt. Tuy nhiên, à diêu kiên thuân loi
nào dô nhu phôi hop câc chât thân dàu làm tâng khâ nâng thâm qua da... CyD
lai cô tac dung xuyên thâm tôt, tâc dông truc tiêp tôi hàng rào bâo vê da. Do
dô, ânh huông tôi müc dô và toc dô vân chuyën câc phân tü duoc chât vào
trong da, di qua da, hâp thu vào hê tuàn hoàn chung [6].
Cho tôi nay, dâ cô khâ nhiêu công trînh nghiên cüu sü dung CyD và dân

lm tng dụ tan, toc dụ tan v dụ on dinh cỹa nhiờu duoc chõt ft tan vụi cõc
phuong phõp chộ tao hờ phõn tan rõn khõc nhau nhu phuang phõp su dung
dung mụi, phuong phõp nghiờn, phuong phõp dun chõy... vụi cõc t le duoc
chõt - chõt mang khõc nhau. Cụ thộ kở tụi mot sụ duoc chõt dõ duoc nghiờn
cỹn: acid flufenamic, flubiprofen, indomethacin, clofibrat, rutin, metronidazol
benzoat,

paracetamol,

temazepam,

prostaglandin,

nimodipin,

phộnobarbital,

ibuprofen,

acid

triamteren,

natri

propiohydroxylamic,

phenyltoin,

picotamid,

duoc chõt: indomethacin, phenylbutazon, ibuprofen v acid mefenamic,
Harmange v cụng su (1992 ) dõ sỹ dung mot sụ dung mụi khõc nhau nhu
propylen glycol, ethanol, transcutol, PEG 400. Cõc tõc giõ kột luõn, dụ tan cỹa

10


câ 4 duoc chât trong transcutol Ion han so vôi câc dung môi khâc. Vî vây mü’c
dô hâp thu qua da cüng lôn hon câ [15].
Hussain và mot sô nhà khoa hoc (1999) dâ tien hành nghiên ciru khâ
nàng giâi phông cüa ibuprofen ra khôi gel polyacrylamid (AC) 7%, sir dung
tâc nhân trung hoà là N, N ’ methylenbisacrylamid (BIS)vôi tÿ le phôi hop
50:1 (AC : BIS ). Câc tâc giâ nhân xét: khâ nâng giâi phôngcüa ibuprofen tù
gel polyacrylamid tai pH 7,4 duoc dâc trung bôi hai giai doan:
+ Giai doan giâi phông nhanh trong giô dàu tien.
+ Giai doan giâi phông châm kéo dài 4 giô sau.
Khi nông dô ibuprofen trong ché phâm gel tàng tir l%-3%, khâ nâng
giâi phông cüa ibuprofen không thay doi nhung vôi nông dô 4%, mire dô và
toc dô giâi phông ibuprofen tùr gel thâ'p hon [14].
Mot sô câc nhà khoa hoc Hàn Quôc (2000) dâ nghiên ciru ânh huông
cüa câc polyoxyethylen alkyl ether dén khâ nâng hap thu qua da cüa
ibuprofen. Câc tâc giâ dâ nhân thây, câc polyoxyethylen alkyl ether dêu làm
tâng hap thu ibuprofen qua da chuôt. Tuy nhiên, nhüng chât gân 2-5 phân tu
oxyethylen, giâ tri HLB 7-9 và mach alkyl dài C16-C18 ânh huông manh nhât
dén hâp thu ibuprofen qua da [27].
Iervolino và CS (2000) sir dung hydroxypropyl-P-cyclodextrin dé on
dinh dung dich quâ bâo hoà cüa ibuprofen, nhâm làm tàng khâ nâng thâm qua
màng Silicon. Trong nghiên ciru này, câc tâc giâ sir dung propylen glycol làm
dung môi hoà tan duoc chât, hydroxypropyl methyl cellulose phôi hop vôi HPP- CyD dé tàng hiêu quâ ôn dinh trang thâi quâ bâo hoà cüa dung dich
ibuprofen. Câc tâc giâ két luân:

Bâng 2: Câc nguyên vât liêu su" dung trong nghiên cihi

1
2
3

Ibuprofen
HP- P-CyD
Kalidihydrophosphat(KH2P 0 4)

Trung Quôc
Roquett
Trung Quôc

Tiêu chuan chât
luong
USP24
Tinh khiê't hoâ hoc
Tinh khiét hoâ hoc

4

Natri hydroxyd (NaOH)

Trung Quôc

Tinh khiét hoâ hoc

5
6

Nguôn gôc

2.2. PHUONG TIÊN - DUNG CU THI NGHIÊM
- Câc dung eu dé ché tao hê phân tan rân: chây, coi, düa thuÿ tinh, coc
cô mô, dèn côn, lo nhua...
- May khuây tir, mây do dô hoà tan ERWEKA, bînh khuéch tan tu ché
theo mâu binh Frank.

Hinh 2: So do binh khuéch tan tu ché theo mâu binh Frank

13


- May do quang pho UV-VIS HEMOS y.
- Thiét bi suc khi C 02
- Câc thiét bi khâc: bép câch thuÿ, tu sây dung eu, bînh hüt âm...
2.3. PHUONG PHÂP NGHIÊN CÜU

Ché tao hê phân tân rân theo 3 phuong phâp khâc nhau, vôi 3 tÿ le 1:5,
1:10, 1:15 (Ibuprofen: HP-P-CyD). Dânh giâ mue dô và toc dô hoà tan cûa
môi ché phâm. Diêu ché gel ibuprofen tù HPTR và dânh giâ khâ nâng giâi
phông qua màng cellulose acetat, kich thuôc lô xôp 0,45 jim. Tién hành song
song vôi hôn hop vât lÿ và dang nguyên lieu.
2.3.1. Ché tao hê phân tân rân
- Hôn hop vât lÿ
Cân ibuprofen và HP-(3-CyD theo tÿ le dâ chon, trôn dêu theo phuong
phâp dông luong.
- Phuong phâp nghiên
Cân ibuprofen và HP-(3-CyD theo tÿ le dâ chon, trôn dêu. Thêm ethanol
70° (khoâng 2 ml ethanol 70° cho 5 g HP-(3-CyD), nghiên kÿ trong khoâng 10

dùng dêm phosphat pH 7,2 pha thành 100 ml dung dich C. Lây chfnh xâc 10
ml dung dich C pha thành 100 ml duoc dung dich D cô nông dô 50 jug/ ml.
Lây chmh xâc 5 ml pha thành 25 ml duoc dung dich ibuprofen cô nông dô 10
fig/ ml dùng làm dung dich chuân ibuprofen trong môi truông dêm phosphat
pH 7,2.
Pha dung dich chuân ibuprofen trong nuôc: Cân chmh xâc 500 mg
ibuprofen hoà tan trong 100 ml methanol duoc dung dich . Lây chmh xâc 10
ml dung dich A, pha loâng bàng nuôc cât thành 50 ml duoc dung dich B cô
nông dô 1 mg/ ml Hüt 5 ml dung dich B pha thành 25 ml duoc dung dich
ibuprofen cô nông dô 0,2 mg/ 1 ml dùng làm dung dich chuân ibuprofen trong
nuôc.

15


+ Do mât dô quang cüa dung dich chuân và dung dich thü dâ duoc loc ô
buôc sông X = 221 nm (nêu môi truông hoà tan là nuôc) hoâc X = 274 nm (néu
môi truông hoà tan là dung dich dêm).
+ Dua vào mât dô quang cüa dung dich ibuprofen chuân (Dch) dé xâc
dinh nông dô ibuprofen cüa mâu thü theo công thüc:

c '

D

< • c

*

D ch

m : Khoi luong ibuprofen dâ thü (mg).
Môi mâu duoc thuc hiên ît nhât 3 làn và lây két quâ trung bînh.
2.3.3. Phuong phâp dieu chê gel ibuprofen
Ché phâm dùng dé nghiên cüu khâ nâng giâi phông cüa ibuprofen khi
sü dung HPTR duoc diêu ché duôi dang gel, thành phân công thüc âp dung
cho tùng phuong phâp duoc trînh bày trong bâng 3.
Bâng 3: Thành phân công thirc gel chira 5% ibuprofen cô và không sü
dung HP-|3-CyD
Khoi luong cân lây (g)
STT

Nguyên lieu
CTO

CTl.l

CT1.2

CT1.3

CTX.l

CTX.2

CTX.3

1

Ibuprofen


0

3

HPTR chüa Ibuprofen -

0

0

0

0

30

55

80

HP-P-CyD
4

Propylen glycol

5

5

5


100

100

100

100

100

cellulose (NaCMC)
6

Nuôc cât vùa dû

-

Phuong phâp dieu chê
+ Cân câc thành phân theo công thüc ghi trong bâng 3.


+ Dùng nuôc câ't de ngâm truông nô hoàn toàn NaCMC.
+ Hoà tan ibuprofen và HP- |3- CyD trong hôn hop propylen glycol và
nuôc cho tan hoàn toàn, dun nhe néu cân.
+ Phôi hop dung djch ibuprofen và gel NaCMC, khuâ'y trôn dê'n khi
dông nhâ't.
+ Cho ché phâm vào lo nhua sach khô, dây km, dân nhân.
2.3.4. Phuong phâp nghiên cùfu khâ nàng giâi phông cüa ibuprofen ra
khôi tâ duoc gel


v : Thë tfch môi lân lây mâu ( ml )
Ct: Nông dô ibuprofen trong môi truông khuéch tan tai thôi diëm t
(mg/ ml ).
C, : Nông dô ibuprofen trong môi truông khuéch tan tai câc thôi
diëm lây mâu truôc dô (mg/ ml).
Môi mâu tién hành giâi phong iï nhâ't 3 lân và lây két quâ trung binh .

19


2.4. KET QUÂ THl/C NGHIÊM VÀ NHÂN XÉT
2.4.1 Ché tao HPTR và dânh giâ khâ nâng hoà tan ibuprofen tù hê
phân tân rân
Tién hành ché tao HHVL và câc HPTR chüa IBU: HP-(3-CyD vôi
câc tÿ lê khâc nhau nhu mô tâ trong mue 2.3.1. Sau dô, khâo sât dô hoà tan
cüa ibuprofen tü câc HPTR theo phuong phâp ghi ô phân 2.3.2.
* Dânh giâ khâ nâng hoà tan ibuprofen trong dung dich dêm: Tién hành
nghiên cüu khâ nâng hoà tan cüa ibuprofen trong dung dich dêm phosphat pH
7,2 theo phuong phâp dâ duoc dê câp dén trong mue 2.3.2. Két quâ thu duoc
cho thây, trong dung dich dêm phosphat pH 7,2, dô tan và tôc dô tan cûa
ibuprofen rat 1cm. Sau 5 phüt, tÿ lê ibuprofen hoà tan dâ dat trên 90% à câ 3
mâu: nguyên lieu, hôn hop vât lÿ, dông két tüa. Dé dê dàng so sânh, dânh giâ,
chüng tôi sü dung môi trucmg hoà tan là nuôc.
* Dânh giâ khâ nâng hoà tan ibuprofen trong nuée
-

Dânh giâ khâ nâng hoà tan cüa ibuprofen tù HHVL: Tién hành

nghiên cüu khâ nâng hoà tan cüa ibuprofen trong nuôc tù HHVL. Két quâ

CT1.2(1:10)

CT1.3(1:15)

0
31,16
34,40
35,30
36,63
37,02
38,17

0
47,33
53,40
54,80
56,72
60,50
62,80

0
40,53
46,12
48,05
52,21
56,04
59,11

20