TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI
* * *
NGUYỄN THỊ THU NGỌC
NGHIÊN CỨU ẢNH HƯỞNG CỦA MỘT s ố YÊU Tố TỚI
KHẢ NĂNG GIẢI PHÓNG CỦA HALOPERIDOL RA
KHỎI TÁ DƯỢC THUỐC MỞ
(KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP DUÖC sĩ KHÓA 1999 - 2004)
Người hướng dẫn : PGS. TS. Nguyễn Văn Long
TS. Nguyễn Đăng Hoà
- Noi thực hiện : Bộ môn Bào chí
- Thời gian thực hiện : 14/2 - 30/5/20(
HÀ NỘI, THÁNG 5 - 2004
LỜI CẢM ƠN
Em xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới:
PGS. TS. Nguyễn Văn Long
TS. Nguyễn Đăng Hoà
những người thầy đã tận tình hướng dẫn, giúp đỡ em trong suốt quá
trình thực hiện đề tài. Em xin chân thành cảm ơn các thầy cô trong bộ
môn Bào Chế, gia đình và bạn bè đã động viên và tạo điều kiện giúp em
hoàn thành khoá luận đúng thời hạn.
Hà Nội, ngày 30 tháng 5 năm 2004.
Sinh viên
Nguyễn Thị Thu Ngọc
NHỮNG KÝ HIỆU VIẾT TẮT
DMA
: Dimethyl acetat
DMF
: Dimethyl formamid
DMSO
: Dimethyl sulfoxid
PEG 400


4
1.1.7 Tác dụng không mong muốn 4
1.1.8 Tương tác thuốc 4
1.1.9 Liều dùng và cách dùng 4
1.1.10 Dạng bào c h ế
4
1.2 Các yếu tố ảnh hưởng tới tính thấm và hấp thụ thuốc qua da

5
1.2.1 Các yếu tố sinh lý
5
1.2.2 Các yếu tố dược học 6
Phần 2. Thực nghiệm 15
2.1 Nguyên vật liệu và phương pháp thực nghiệm

15
2.1.1 Nguyên vật liệu 15
2.1.2 Thiết bị, máy móc
16
2.1.3 Phương pháp nghiên cứu 16
2.2 Kết quả thực nghiệm và nhận xét 24
2.2.1 Xây dựng đường chuẩn biểu thị mối quan hệ giữa nồng độ
haloperidol và mật độ quang 24
2.2.2 Nghiên cứu ảnh hưởng của các loại gel khác nhau tới khả năng
giải phóng haloperidol ra khỏi tá dược gel

25
2.2.3 Nghiên cứu ảnh hưởng của dimethyl sulfoxid, dimethyl
formamid, dimethyl acetamid, PEG 400 tới khả năng giải phóng

Trong phạm vi của khóa luận tốt nghiệp, chúng tôi thực hiện đề tài với
mục tiêu : Nghiên cứu ảnh hưởng của một số yếu tố tới khả năng giải phóng
của haloperidol ra khỏi tá dược geỉ.
1
PHẦN 1 - TỔNG QUAN
1.1. Haloperidol
Là thuốc an thần kinh thuộc nhóm butyrophenon.
1.1.1. Công thức hoá hoc : [41]
- CTPT: C12H22C1FN02
- KLPT: 375,88
- CTCT:
-Tên khoa học : 4-[4-(p-chlorophenyl)-4- hydroxypiperidino]-4'-
fluorobutyrophenon.
-Mã ATC: N05AD01.
1.1.2. Tính chất: [15], [4], [36],[18]
- Haloperidol tồn tại ở dạng bột kết tinh màu trắng hoặc gần trắng. Thực
tế không tan trong nước (l,4mg/100ml); khó tan trong ether (l,4mg/60 ml);
hơi tan trong ethanol, methanol và metylen clorid; tan trong cloroform (lg/15
ml). Dạng muối haloperidol hydroclorid có độ tan 300mg/100 nước. Dạng
este haloperidol decanoat gần như không tan trong nước (0,01 mg/ml), tan
trong hầu hết các dung môi hữu cơ.
Haloperidol tan tốt nhất trong cloroform, sau đó độ tan giảm dần theo
thứ tự : dimethyl formamid, toluen, dimethyl sulfoxid, benzen.
- Haloperidol dễ bị phân huỷ bởi ánh sáng, vì vậy cần bảo quản tránh
ánh sáng hoặc kết hợp với chất ổn định benzyl alcol và vanilin để bảo vệ
haloperidol chống lại sự phân huỷ của ánh sáng.
2
- Nhiệt độ nóng chảy : 150-153 °c.
- Haloperidol có tính kiềm do có N bậc III. Do đó, có thể tạo muối dễ
tan hơn với các acid vồ cơ và hữu cơ.

,hoặc khi cần
thực hiện các hoạt động đòi hỏi sự tỉnh táo và khả năng phối hợp động tác, ví
dụ : vận hành máy móc, lái xe.
1.1.7. Tác dung không mong muốn : [2]
- Hội chứng ngoại tháp xảy ra ở 40-70% các trường hợp.
- Đau đầu, chóng mặt, trầm cảm và an thần.
1.1.8. Tương tác thuốc : [7], [2]
Là kết quả của tác dụng dược lý hiệp đồng và tương tác chuyển hoá.
Phải thận trọng khi dùng Haloperidol với đồng thời các chất sau: rượu, thuốc
chống trầm cảm, lithi, carbamazepin,

1.1.9. Liều dùng và cách dùng : [2]
+ Cách dùng: - Uống hoặc tiêm bắp.
- Haloperidol decanoid là thuốc tác dụng kéo dài, dạng
tiêm bắp
- Uống sau bữa ăn, không được uống cùng chè hoặc cafe
vì các chất này làm haloperidol kết tủa.
+ Liều dùng : Tuỳ theo tình trạng của bệnh nhân, bắt đầu từ liều thấp
trong phạm vi liều thường dùng, sau tăng dần. Khi có đáp ứng tốt, dùng ở liều
duy trì được xác định bằng cách giảm dần đến liều thấp nhất có hiệu quả.
- Dạng viên 5 mg : 1-8 viên/ngày
- Dạng ống 5 mg/ml: 1-4 ống/ngày . Tiêm bắp
1.1.10. Dang bào chế:[15], [41]
-Viên nén haloperidol: 0,5 mg; 1 mg; 1,5 mg; 2 mg; 5 mg; 10 mg và 20 mg.
4
- ống tiêm 5 mg/ml.
- Ống tiêm haloperidol decanoat 50mg,100 mg/ml (tính theo dạng base).
- Dung dịch uống haloperidol 0,05% (40 giọt = 1 mg); 0.2% (10 giọt = 1 mg).
-Viên nang.
1.2. Các yếu tố ảnh hưởng tói tính thấm và hấp thu thuốc qua da

Không có chất
làm tăng hấp thu
45
126
301
Acid oleic
221
240
340
Limonen 288 539
597
Rõ ràng, lượng dược chất giải phóng tăng khi nhiệt độ môi trường
khuếch tán tăng. Khi nhiệt độ môi trường khuếch tán tăng từ 28°6 lên 35°1,
mức độ giải phóng dihydrotestosteron tăng khoảng 3 lần. Khi nhiệt độ tăng
lên 38°6, mức độ giải phóng dược chất tăng khoảng 7 lần. Mặt khác, sự có mặt
của các chất làm tăng hấp thu như acid oleic, limonen đã làm tăng tốc độ giải
phóng dihydrotestosteron. Kết quả cũng cho thấy: limonen có tác dụng tăng
giải phóng dược chất tốt hơn acid oleic.[35]
* Ảnh hưởng của mức độ hydrat hoá lớp sừng (là một trong những yếu tố quan
trọng đối với tính thấm và hấp thu thuốc qua da).
Da ẩm làm tăng hấp thu thuốc qua da.
Úng dụng : người ta cho vào trong thành phần thuốc mỡ các chất làm
ẩm tự nhiên hoặc hỗn hợp các chất giữ ẩm tự nhiên, ví dụ ure (vừa có tác dụng
làm ẩm da vừa có tác dụng tiêu sừng).
1.2.2. Các yếu tốdươc hoc
♦ Dươc chất: Tính chất lý hoá của dược chất có ỷ nghĩa quyết định đến sự
giải phóng dược chất ra khỏi dạng bào chế cả về mức độ và tốc độ. Tính chất
lý hoá bao gồm các vấn đề:
6
+ Độ tan : Quyết định tốc độ và mức độ giải phóng dược chất ra khỏi tá

Hệ số phân bố dầu- nước của các dược chất xấp xỉ bằng 1 sẽ dễ được
hấp thu qua da.
+ Ảnh hưởng của nồng độ thuốc:
Thường sử dụng nồng độ dược chất khá cao để tạo ra sự chênh lệch
nồng độ, tăng tốc độ khuếch tán nhưng phải có nghiên cứu đầy đủ để tìm được
nồng độ tối ưu.
+ Ảnh hưởng của dẫn chất :
Các dẫn chất khác nhau của một dược chất có mức độ giải phóng
dược chất ra khỏi một hệ tá dược khác nhau.
♦ Tá dươc
- Ảnh hưởng tới quá trình hydrat hoá lớp sừng.
- Nhiệt độ bề mặt da.
- Độ bám dính của thuốc lên bề mặt da.
- Nhiều trường hợp tá dược còn ảnh hưởng tới độ tan, hệ số khuếch tán, hệ
số phân bố; pH của tá dược ảnh hưởng tới mức độ ion hoá của dược chất là
acid hoặc base yếu.
Vì vậy, khi xây dựng công thức cần chú ý đến mục tiêu điều trị như là
tác dụng tại chỗ hay tác dụng toàn thân để lựa chọn hệ tá dược cho phù hợp.
Cũng như hầu hết tá dược gel đang được sử dụng, dẫn chất của cellulose
như HPMC, CMC, NaCMC, HPC

có ưu điểm : giải phóng hoạt chất
nhanh, nhất là với các chất dễ tan trong nước. Có thể hoà tan hoặc trộn đều với
nước và nhiều chất lỏng phân cực, khá bền vững, không cản trở hoạt động
bình thường của da, không trơn nhờn và dễ rửa sạch. Tuy nhiên, cũng có
nhược điểm : dễ bị nấm mốc và vi khuẩn xâm nhập làm hỏng. Để khắc phục
hiện tượng này thường cho thêm các chất bảo quản vào thành phần gel, ví dụ :
natri benzoat, alcol ethylic ). Mặt khác, tá dược gel dễ bị khô cứng và nứt
mặt trong quá trình bảo quản, thường thêm vào thành phần gel các chất háo
ẩm ví dụ : glycerin, propylen glycol nồng độ 10-20%) để hạn chế nhược

thấm qua da của estradiol (E2), A. Koizumi và cộng sự kết luận : NMP làm
tăng tốc độ thấm qua da của estradiol với hai loại dung môi : nước và dầu
đậu nành . Tốc độ thấm qua da của E2 với dung môi dầu đậu nành lớn hơn so
với nước. Mức độ hấp thu qua da của E2 tăng tỷ lệ thuận với nồng độ của
NMP. Các tác giả giải thích rằng : sở dĩ tốc độ hấp thu qua da của E2 tăng do
NMP làm tăng nồng độ của dược chất trong da. Cụ thể : khi dùng NMP ở các
nồng độ 10, 20, 30 % thì tốc độ hấp thu qua da của E2 với dung môi là dầu
đậu nành tăng tương ứng là 0,78; 1,5 và 1,8 mcg/cm2/h.[14]
* Y. S. R. Krishnaian và cộng sự [43] nghiên cứu ảnh hưởng của hỗn
hợp dung môi ethanol- nước và dung dịch carvon/ ethanol tới tính thấm qua
da của nimodipin từ gel HPMC. Kết quả cho thấy: độ tan của nimodipin trong
hỗn hợp dung môi ethanol: nước tăng theo tỷ lệ ethanol trong hệ. Với tỷ lệ
ethanol: nước là 0: 100, độ tan của nimodipin là 0,045mg/ml, còn ở tỷ lệ
100:0 độ tan của nimodipin tăng lên gần 1800 lần (80,22 mg/ml). Tuy nhiên,
tốc độ thấm qua da của nimodipin cao nhất khi tỷ lệ ethanol: nước là 80:20.
Các tác giả giải thích: ethanol tác dụng như một chất làm tăng hấp thu : làm
thay đổi lớp lipid và protein, ảnh hưởng đến quá trình hydrat hoá lớp sừng, do
đó tăng hấp thu dược chất. Nhưng nếu khi chỉ dùng ethanol, hoạt độ nhiệt
động của dược chất với tá dược giảm do đó làm giảm tốc độ và mức độ hấp
thu dược chất qua da.
Các nhà khoa học cũng nhận thấy rằng khi dùng carvon ở nồng độ 10% trong
hỗn hợp dung môi ethanol : nước tỷ lệ 60: 40, tốc độ thấm qua da của
10
nimodipin với tá dược gel HPMC đạt mức cao nhất (161,02 ụ.g/ cm2/ h) so với
các tỷ lệ khác.
o Chất diện hoạt:
Chất diện hoạt làm tăng hấp thu dược chất qua da theo cơ chế:
+ Làm giảm khả năng đối kháng của lớp sừng: Do chất diện hoạt tác
động trực tiếp lên các màng sinh học làm thay đổi thành phần và tốc độ của
quá trình tổng hợp một vài phospholipid, làm thay đổi quá trình hydrat hoá

Do polyethylen glycol có khả năng hoà tan nhiều dược chất vì vậy n cải
thiện được khả năng giải phóng của dược chất ra khỏi tá dược. Tuy nhiên, do
polyethylen glycol có nhược điểm là không có khả năng thấm qua da, vì vậy ít
được sử dụng trong chế phẩm đòi hỏi thấm sâu.
0
Terpen:
Sử dụng terpen làm tăng tính thấm qua da trong các chế phẩm dùng qua
da là một khuynh hướng đang được nghiên cứu.
* H .K. Vaddi và cộng sự khi nghiên cứu ảnh hưởng của oxid terpen tới
tính thấm qua da của haloperidol đã kết luận: sử dụng hai oxid terpren:
limonen oxid và pinen oxid ở nồng độ 5% với hai dung môi là ethanol 50° và
propylen glycol, tốc độ thấm qua da của haloperidol tăng lên đáng kể. Khi sử
dụng limonen oxid/ethanol 50°, tốc độ thấm qua da tăng 40,25 lần; limonen
oxid/PG tăng 10,4 lần; pinene oxid/ ethanol 50° tăng 24 lần, pinene oxid/PG
tăng 6,5 lần . Các tác giả giải thích : Sở dĩ, tốc độ thấm qua da của haloperidol
tăng là do các chất này làm tăng độ tan của haloperidol lên từ 2-3 lần. Mặt
khác, terpen trong dung môi ethanol có khả năng hoà tan lớp lipid trong da,
làm thay đổi cấu trúc tầng nền, làm giảm lipid của lớp sừng. Trong khi đó
limonen oxid/ PG chỉ làm thay đổi cấu trúc lớp lipid của tầng nền còn cấu trúc
của tầng nền không bị thay đổi. Pinene oxid/ PG có khả năng hoà tan lớp
lipid. Hơn nữa, limonen oxid có cấu trúc ít cồng kềnh hơn nên tốc độ thấm
qua da tăng nhiều hơn so với pinen oxid.[26]
12
* Trong một nghiên cứu khác, H. K. Vaddi và cộng sự khi nghiên cứu
ảnh hưởng của terpen trong PG lên tính thấm qua da của haloperidol đã rút ra
kết luận: khi dùng linalool, carvacrol và terpineol ở nồng độ 5% với dung môi
PG, tốc độ thấm qua da của haloperidol tăng lên lần lượt là 94,5; 5,5; 1,9
lần. [25]
* Nghiên cứu ảnh hưởng của 4 terpen (thymol, limonen, nerolidol,
fenchon) và ethanol tới tính thấm qua da của ketoprofen với tá dược gel

dùng terpineol giảm 0,9 lần, với azon, acid oleic, methon, cineol thì tốc độ
thấm qua da tăng tương ứng 27, 40 và 45 lần. Khi kết hợp với kích thích điện,
tốc độ thấm qua da của dược chất tăng 15,4; 87,4; 70,5; 34,5 và 12,3 lần trong
khi đó mẫu chứng - không dùng chất làm tăng hấp thu tăng 29,5 lần . Như
vây, azon có tác dụng hiệp đồng với kích thích điện, điều đó chứng tỏ chúng
tác dụng theo cùng một cơ chế. Với acid oleic, không có sự hiệp đồng đó, do
tác dụng theo hai cơ chế khác nhau. Với các terpen thì ngược lại, do tác dụng
theo một cơ chế nhưng lại đối kháng nhau. Nhóm tác giả này cũng thử khảo
sát ảnh hưởng của dòng điện cường độ 0,5 mA/cm2 lên cấu trúc của da. Kết
quả cho thấy: cấu trúc của da không bị thay đổi. Khi ngắt dòng điện, tốc độ
khuếch tán dược chất lại trở về giá trị ban đầu. [42]
14
PHẦN 2 : THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ
2.1. NGUYÊN VẬT LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP THựC NGHIỆM
2.1.1. Nguvên vât liêu
Bảng 2 : Hoá chất sử dụng trong nghiên cứu
STT
Tên nguyên liệu
Nguồn gốc
TCCL
1 Haloperidol
Trung Quốc
USP24
2
Propylen glycol (PG)
Mỹ
USP24
3
Alcol isopopylic
Trung Quốc

11
Hydroxy propyl methyl cellulose
(HPMC)
Trung Quốc
USP24
12
Acid ascorbic
Nhật
USP24
13
Tween 80
Nhật
USP24
14 Benzalkonium clorid
Nhật
USP24
15 Menthol
Việt Nam
Việt Nam
16
Polyethylen glycol 400
(PEG 400)
Mỹ
USP24
17 Tween 20
Nhật
USP24
18 Nước cất
Việt Nam DĐVNIII
15

CT1.2 CT1.3
CT1.4
1
Haloperidol 0,5
0,5
0,5
0,5
2
Alcol isopropylic 10
10
10 10
3
PG
10 10
10
10
4 Acid lactic 2
2
2
2
5 CMC 5
-
-
-
6
HPMC
-
15
-
-

CT 2.2.2 CT 2.2.3
c r 2.3.1
c r 2.3.2
CT 2.3.3
CT2.4
1 Haloperidol
0,5 0,5
0,5 0,5
0,5 0,5
0,5 0,5 0,5 0,5
0,5
2
PG
10 10
10 10
10 10 10
10 10 10
10
3
Alcol
iso propylic
10 10 10
10 10
10 10 10
10 10
10
4 Acid lactic
2 2
2 2
2 2 2

-
8 DMSO
-
1
2 5
-
- -
-
-
-
-
9
PEG 400
-
-
- -
-
-
- -
-
1
10 Nước cất vđ
100 100 100 100
100 100
100 100
100 100
100
18
Bảng 5 : Thành phần gel haloperidol với HPMC có thêm menthol, hỗn hợp menthol và các dung môi
DMA, DMF, DMSO

15 15
15 15
15
15
6 Menthol
0,25
0,5 1 0,5
0,5
0,5
7 DMSO
_ _ _
2
-
-
8 DMA
_ _ _
-
5
-
9
DMF
_ _ _ -
-
10
10
Nước cất vđ
100
100
100 100
100

3
Propylen glycol
10
10 10
4 Acid lactic
2 2
2
5
HPMC 15% 15
15
15
6 Tween 20
1
-
-
7 Tween 80
-
1
-
8
Benzalkonium clorid
-
-
1
9
Nước cất vđ
100
100
100
20