MUC LUC

I rang

Dât van de

1

Phàn 1: Tong quan

2

1.1. Bai citomg vé vi nang

2

1.1.1. Khâi niêm

2

1.1.2. Mue dfch chê tao vi nang

2

1.1.3. Thành phàn cüa vi nang

2

1.1.4. Câc phuong phâp chê tao vi nang

3

1.4. Dô on dinh cüa thuoc

11

1.4.1. Cac chî tiêu dânh giâ dô on dinh cüa thuôc

11

1.4.2. Cac yéu tô ânh hircmg dên dô 6n dinh cüa thuôc

11

1.4.3. Câc kiëu thü nghiêm dô ôn dinh cüa thuôc

12

1.4.4. Thü nghiêm dô 6n dinh và du bâo tudi tho cüa thuôc bàng phuong phâp
lâo hoâ câp tÔc

12

Phàn 2: Thufc nghiêm và ket quâ

14

2.1. Nguyên vât lieu và phuong phâp thuc nghiêm

14

2.1.1. Nguyên vât liêu và phuong tiênthuc nghiêm

35

Phàn 3: Ket luân và de xuât

37

3.1. Ket luân

37

3.2. Dé xuât

37

Tài lieu tham khâo


CÂC CHÜfVIETTÂT
CAP

Cellulose acetat phtalat

BP 98

Duoc diën Anh 98

DDVN

Duoc diën Viêt Nam


Sâc kÿ long hiêu nâng cao

XNDPTW

Xf nghiêp duçfc phâm trung uong

XNLH Duoc Hâu Giang

Xi nghiêp liên hiêp Duo'c Hâu Giang

%

Phân trâm


BT VAN DE


Hiờn nay cac chộ phõm chỹa vitamin C diroc phộp liru hnh trờn thi truụng rat
da dang v phong phỹ cõ vờ hm luỗmg, thnh phn cỹng nhu dang bo chộ dircri
nhiờu tờn biờt duoc khõc nhau.
So lieu thụ'ng kờ hng nõm cỹa Viờn Kiởm nghiờm, Bụ Y tộ cho thay khõ
nhiờu chộ phõm chỹa vitamin C do cac doanh nghiờp trong nuục v thuục nhõp khõu
bi thu hụi vợ khụng dat tiờu chuõn vờ hm luỗmg. Nguyờn nhõn co bõn cỹa tùnh trang
ny l do bõn chat vitamin C rõ't dộ bi oxy hoõ duụi tõc dụng cỹa cõc yộu tụ mụi
truụng nhu nhiờt dụ, õnh sõng, khụng khi, cõc vờt kim loai (dụng hoõc sõt...). Trong
thuc tộ, tùnh trang ny võn xõy ra ngay cõ khi viờc thiột kộ cụng thuc, xõy dimg quy
trợnh bo chộ dõ õp dung mot sụ bien phõp nhõm han chộ tụi da cõc tõc dụng ny.
Vụi diờu kiờn khi hõu nuục ta, cõc chộ phõm chỷa vitamin C thircmg bi biộn
mu v giõm hm luỗmg hoat chat rõt nhanh truục khi hột han dựng.

NaCMC, MC, acid polyacrylic...
+ Cõc polymei^ khụng ho tan trong nuục: EC, PE...
(
+ Sõp v cõc chõt thõn du: Parafin rn, sõp camauba, sõp ong, acid stearic,
acid palmitic, alcol bộo cao, glycerin stearat...
+ Cõc chõt khụng tan trong dich vi: Shellac, CAP, zein...
Ngoi ra, co thở cho thờm cõc chõt mu, cõc chõt lm dốo, hoõc mot vi tõ
duoc khõc nhm cõi thiờn hoõc kiởm tra duoc quõ trợnh giõi phụng hoat chõt.
T lờ giỷa nhõn v vụ co thở bien dụng trong khoõng tựr 0,1:0,9 dộn 9,9:0,1. nhung
thụng thucmg, khụi luong cỹa vụ bao tir 1
+ Sâp và câc chât thân dàu: câc loai dâu hydrogen hoâ (dâu thâu dâu, dâu dâu nành,
dàu bông, dâu dùa, mô bo, dàu câ...), sâp camauba, sâp ong, acid béo (acid stearic, acid
palmitic...), alcol béo (alcol cetylic, alcol stearilic. .), câc glycerid rân tong hop, bo ca cao
- Dung môi:
Phâi không hoâc hâu nhu không hoà tan câc duoc chât nhung lai co khâ nâng
hoà tan không dudi 1% tâ duoc làm vô vi nang khi dun nông và co khâ nâng tao
thành màng bao trên 50% luong tâ duoc dô khi làm lanh. [21]
Dung môi thudng dùng bao gôm: câc alcol thâp (methanol, ethanol, n-propanol,
isopropanol), câc hydrocarbon no (n-hexan, cyclohexan...), ether (ethylether, ethylenglycol

4


mono ethylether...), aceton, hụn hỗfp dung mụi (thucmg hay su dung hụn hop dung
mụi gụm alcol thõ'p v hydrocarbon no).
Khi tõch v sõ'y khụ cõc vi nang tao thnh nờn trụn thờm cõc bụt chõt mang so
nuục vụi khụi luỗmg gõ'p tự 0,1-5 ln luỗmg vi nang tao thnh.
1.2.4. Mot sụ lieu y khi tien hnh tõch pha dụng tu do thay doi nhiờt dụ: [21]
- Viờc ho tan tõ duoc vo dung mụi duoc tien hnh ụ gn diởm soi cỹa dung
mụi sỹ dung.
- Cn tien hnh khuõ'y trụn khi phõn tan duoc chõt vo dung dich tõ duoc cỹng
nhu trong quõ trợnh lm lanh hụn hop thu duoc de trõnh tinh trang lng dong v ket
tu cõc tiờu phõn duoc chõt, dụng thdi giup tao thnh lụp mng bao quanh duoc chõt.
- Khi lm lanh hụn hop cn ha nhiờt dụ tự tự, nộu lm lanh quõ nhanh hoõc dụt
ngụt sở dõn dộn tinh trang tõch riờng lụfp vụ bao v duoc chõt ra khụi nhau.
- Nhiờt dụ lm lanh hụn hop phõi thõp hon nhiờt dụ nụng chõy cỹa tõ duoc
dựng lm vụ bao.
1.3. Vitamin C v mụt sụ dang bo chờ chuta vitamin C
1.3.1. Vitamin C [3], [22]
O

- Ly tinh:
L bụt kột tinh trõng hay tinh thộ khụng mu, khụng mựi, vi chua. Tan trong 3
phõn nuac v trong 30 phn ethanol, thuc tộ khụng tan trong cloroform, benzen, ether,
du, mụ. [20]
Dung dich 5% trong ntfục co pH tựr 2,1-2,6.
Tnc : 190 - 192C v bi phõn hu nhiờt dụ nụng chõy.
Nõng suõt quay eue cỹa dung dich vitamin C 10% trong nuục: [a] tự 20,5-21,5.
Dụ hõp thu tỹ ngoai: UVmax pH 2 l 245 nm ( E^tm l 695), pH 6,4 l 265 nm
- Hoõ tinh:
The hiờn tmh chõt hoõ hoc cỹa vong lacton, nhom endiol, do do vitamin C co
tợnh acid v tợnh khỹ.[3], [9]
Quõ trùnh oxy hoa acid ascorbic xõy ra hai mỷc dụ khõc nhau:
+ Oxy hoõ khỹ thuõn nghich acid ascorbic thnh dehydroascorbic:
H

H

O

O

Acid dehydroascorbic

Acid ascorbic

6


Tfnh chõt ny vụ cựng quan trong dụi vụi tõc dung sinh hoc cỹa acid ascorbic.
Trong co thộ no tham gia vo viốc võn chuyởn hydro, tire l tham gia vo cõc hờ

I

H -(j-O H
H -C OH

loi

h 2o h

Acid 2,3-dicetogulonic (1)

Furfural (2)

ễ trang thõi khụ, vitamin C tuong dụ'i bờn trong khụng khi, nhung lai bi phõn
hu rat nhanh khi cụ mõt cỷa oxy v cõc tõc nhõn oxy hoõ. Vitamin C khụng bờn khi
ụ dang dung dich, dõc biờt l dung djeh kiờm, nhanh chụng bi oxy hoõ trong khụng
khi [3], [20]. Quõ trợnh oxy hoõ duoc thỹc dõy bụi õnh sõng, nhiờt dụ v duoc xuc
tõc bụi cõc vởt kim loai (dụng v sõt...). Dung dich vitamin C bờn nhõt ụ khoõng pH
5,4. Dung dich nờn khỷ trựng bõng cõch loc. [13]
- Cõc phi/ang phõp dinh luong vitamin C:
+ Phuong phõp hoõ hoc:
Dua vo khõ nõng oxy hoõ cỹa vitamin C, cụ thở dinh luỗmg vitamin C bõng
iod (DDVN El), ammonium ceri(IV) sulphat (BP 98), 2,6-diclorophenol- indophenol
(USP 24). Nhung 2,6-diclorophenol- indophenol duoc sỹ dung nhiờu trong viờn nộn
chira hụn hop vitamin.

7


Cor chộ phõn urng cỹa phiromg phõp dinh luỗmg bng 2,6-diclorophenolindophenol: [3], [18]

+ Phuong phõp l hoõ:
Dinh luỗmg vitamin C bng phuong phõp sõc k long hiờu nõng cao (HPLC)
dua vo su phõn bụ cỹa vitamin C giỹa hai pha tùnh v pha dụng ghi lai dõp ỹng
bng tm hiờu dertecter thu duoc sõc dụ. Tự diờn tich peak tmh duoc hm luỗmg
vitamin C. [22]
-Tõc dung duỗfc l: [2], [9], [16]
+ Co thở thiờu vitamin C gõy bờnh scorbut biởu hiờn viờm loi, chõy mõu rang
loi, boc mõu duụi mng xuong, dụm xuõ't huyờt, tng sựng hoõ nang lụng. Nờu
khụng duoc diờu tri cụ thở tỹ vong do chõy mõu ụ at hoõc thiờu mõu eue bụ co tim.
+ ễ trố cụn bỹ, thiờu vitamin C gõy chõy mõu ducri mng xuong nhõt l 6 chi
duụi, dờ chõy mõu duori da, vờt thuong lõu lnh.
Ngoi ra, vitamin C cụn cụ tõc dung:
Tham gia vo nhiờu chuyởn hoõ cỹa co thở: glucid, protid, lipid.
ễ mụ, vitamin C giỹp tong hop collagen, proteoglycan v cõc thnh phõn hCru
co khõc ụ xuong, rang loi, mụ mao mach.


Cụ vai trụ chụng oxy hoõ do cụ tac dung trang ho cõc gục tu do giõi phụng ra tựr
cõc sõn phõm chuyởn hoõ cỹa ccf thở, nờn bo vờ duoc tmh bờn vỹng cựa mng tộ bo.
Tõng tao Interferon l mot chõt cụ vai trụ trong viờc chụng stress, lm tõng suc
dờ khõng cỹa co thở, dụng thoi lm giõm su nhay cm cỹa co thở dụ'i vụi histamin, vi
võy duoc dựng dở chụng stress, chụng nhiờm trựng, di ỹng.
- Cụng dung, lieu dựng:
+ Cụng dung chrnh: [2], [3], [9], [16]
Phụng v dieu tri bờnh scorbut, cõc chỷng chõy mõu do thiộu vitamin C.
Tõng sỹ:c dờ khõng cỹa co thở, dựng nhiờu trong tnùụng hop cõm cỹm, mụi ụm dõy...
Ngoi ra vitamin C cụn duoc sỹ dung lm chõt chụng oxy hoõ trong sõn xuõt
duoc phõm v cụng nghờ thuc phõm.
Diờu tri methemoglobin huyột.
+ Liờu dựng: [3]

UPSA-C
lOOOmg

Viên sûi bot

Vitamin C

(Tube 10 viên)

Vitamin C, Calcium

Viên süi bot

1000

gluconat

(Hôp 10 viên)

calcium &
magnésium

4

Tardyferon B9

.

Enervon-C


magnésium

nhôm B, vitamin C,
sàt furmarat, vitamin

Sidefol

B12, acid folie, vitamin Nang mêm
C, vitamin B6, dông

Chai 30 viên

sulfat
7

B complex C

Novartis

nhôm B, vitamin C,

nicotinamid
6

UPSA

Phô'i hop câc vitamin

Phô'i hop câc vitamin
5

TW- Vidipha

10


1.4. Dụ on dinh cỷa thuục
Dụ on dinh cỹa thuục l khõ nõng cỹa thuục (nguyờn lieu hoõc thnh phõm)
bõo quõn trong diộu kiờn xõc dinh dõm bõo duoc cõc chợ tiờu quy dinh trong Duoc
diờn hay tiờu chun chat luỗmg cỹa nh sõn xuõt trong mot khoõng thcti gian nhõt
dinh. [5]
1.4.1. Cõc chợ tiờu dõnh giõ dụ on dinh cỹa thuục: [22 ]
- Chợ tiờu võt l: Mu sc, mựi vi, trang thõi, dụ dụng dờu, dụ rõ phõi giỷ duoc
dõc tợnh ban dõu.
- Chợ tiờu hoõ hoc: Mụi thnh phõn duoc chõt phõi giỷ duoc trang thõi hoõ hoc
nguyờn ven v hm luỗmg trong khoõng giụi han cho phộp. Sõn phõm phõn hu duoc
quy dinh trong giụi han nhõt dinh.
- Chợ tiờu vi sinh võt: Dụ nhiờm khuõn, nam mục, chõt gõy sot phõi dat mue
chõt luỗmg cho phộp.
- Chợ tiờu dục tợnh: Dục tợnh tõng khụng dõng kở.
Khi nghiờn ciru mụt chờ phõm thuục moi hay hon thiờn nõng cao chõt luỗmg
thuục dõ duoc sỹ dung trong lõm sng dờu phõi nghiờn cỹu dụ ộn dinh de tự dụ quy
dinh han dựng, diởu kiờn bõo quõn.
1.4.2. Cõc yờu tụ dnh huõng den dụ on dinh cỹa thuục: [5], [17]
Dụ on dinh cua thuục chiu õnh huụng cỹa hai nhom yeu tụ co bõn sau:
- Nhom yeu tụ' nụi tai: thnh phõn cỹa thuục nhu duoc chõt v cõc tõ duoc, chõ't
phu, k thuõt bo chờ', bao bi.
- Nhom yờu tụ ngoai lai: nhiờt dụ, õnh sõng, khụng khợ v dụ rn. Trong suụt
quõ trinh bõo quõn cho toti luu thụng phõn phụi, thuục luụn chiu õnh huõng cỹa cõc
yờu tụ ngoai lai n v. Vợ thộ, diờu kiờn bõo quõn cụ õnh huụng rat lụn lụi dụ on dinh
cỹa thuục.


thôd gian giôi han

Tùng phàn

dén dô on dinh cüa thuô'c tù dô lira chon
công thüc, qui trînh bào chê' thfch hop

Nhiêt dô và dô âm

Dày dû

Xâc dinh nhanh câc yê'u tô' ânh huông

Dânh giâ môt sô' chî tiêu Xem xét môt ânh huông dâc biêt nào dô

1.4.4. Thü nghiêm dô on dinh và du bâo tuoi tho cüa thuôc bàng phuong phâp
lâo hoâ cap toc
“Lâo hoâ câ'p toc” là phuong phâp nghiên cûu dô on dinh cüa thuoc trong diêu
kiên tàng cucmg câc tâc nhân gây phân huÿ thuôc nhâm giâm thèi gian càn thiê't dë
dânh giâ dô on dinh cüa thuôc. [5], [17]
Pham vi üng dung cüa phuong phâp lâo hoâ câp tôc.
-

Phuong phâp lâo hoâ câp tdc chî cô thë dânh giâ tuôi tho cüa thuôc gàn dung

vôi tudi tho thât cüa thuô'c. Phuong phâp này không thë dânh giâ tuoi tho trên toàn
bô chî tiêu, chât luong thuô'c. Môt so chî tiêu bi ânh huông bôi nhiêt dô nhu dô râ
cüa viên nén...không duoc coi là tiêu chuân xâc dinh tuoi tho theo phuong phâp lâo
hoâ câp tôc.


Nguon $Ôc

Vitamin C

Trung Quôc

BP 98

Hydrogenated Castor Oil

Alnor Oil Co

USP24

Acid stearic

Diîc

USP24

Aerosil

Trung Quôc

BP 98

Avicel PH 101
jA
'1

Trung Quôc

P.A

Acid metaphosphoric

Merck

P.A

Acid acetic

Merck

P.A

2,6-diclorophenol-indophenol

Nhât

P.A

Vitamin C chuân

Viên Kiëm nghiêm

Cac nguyên lieu trên dêu dat tiêu chuân duoc dung.

14


Castor wax

T°C = 60°C
Tôc dô khuâ'y (v) = 800 vông/phüt
t = 30 phüt

Vitamin C
T°C = 55°C (*)
v = 800 vông/phüt
t = 30 phût

T°C = 30°C (*)
v = 800 vông/phüt
t = 60 phüt
Làm ràn vô vi nang

Hôn hop dung
môi lanh

T°C = 10°C
v = 700 vông/phüt
t = 30 phût
Loc, rufa

1

T°C = 40°C

Bôt vi nang
(*) Giâm nhiêt de tùtù.

17

S/Jo/crj'


2.1.2.4. Phuong phâp dinh luçfng vitamin C
Dinh luçmg vitamin C bàng phuong phâp hôa hoc theo chuyên luân viên nén
Vitamin C trong USP 24.
2.1.2.5. Phuong phâp bào ché viên nén tùvi nang
Viên nén vitamin C bào ché bàng phuong phâp dâp thâng.
- Câc chî tiêu dânh giâ hôn hop bôt gôm:
+ Xâc dinh tî trong biëu kiên: [15 ], [19 ]
Nguyên tâc: môt khô'i luçmg bôt xâc dinh (m) duoc d6 vào ong dong hînh tru
thë tich thich hop dât trên mây cô dô rung vôi tan sô xâc dinh nhàm tao duoc môt
thë tich dâc khft (tôi thiëu) cüa khô'i bôt (Vml). Tù dô tmh duoc tî trong biëu kiê'n
cüa khôi bôt d=m/V biëu thi ra g/cm3 hoâc g/ml.
+ Xâc dinh dô tron chây: [1], [19 ]
Nguyên tâc: dô tron chây duoc dânh giâ bàng tôc dô chây cüa khô'i bôt qua
phêu cô ducmg kmh chuôi phêu và gôc chây xâc dinh.
+ Xâc dinh dô chju nén: [15]
Khâ nâng chiu nén cüa duoc chât, tâ duoc (dang bôt hay hat) duoc xâc dinh
nhu sau:
Luçmg vât liêu dem nén là 0,3 g vôi lue nén thuÿ lue là 1200 kg/cm2 (hay 120
HM/m2) vôi chày cô'i 9 mm hoâc 0,5 g vôi chây côi 11mm. Chày và côi duoc làm
sach và lau bàng dung dich acid stearic trong aceton làm khô dung môi truôc khi dùng.
Khâ nâng chiu nén duoc biëu thi bàng giâ tri tuyêt dô'i lue gây vô viên tao
thành sau khi nén.
+ Luc dây viên ra khôi côi:
Luc dây viên ra khôi côi sau khi dâp viên là môt dai luçmg duoc xâc dinh dông
thôi khi do dô chiu nén. Viên tao thành sau khi nén trên thiê't bi do khâ nâng chiu

do thay dôi nhiêt dô.
Vi nang vitamin C duoc ché tao theo phuong phâp tâch pha dông tu do thay
doi nhiêt dô. Chüng tôi dâ thâm dô ché tao vi nang vitamin C trên tâ duoc làm vô
Castor Wax vôi tî lê nhân vô khâc nhau, câc công thuc ché tao vi nang duoc lua
chon dua trên nhüng co sô sau:
- Mot sô tài lieu nghiên cuu dâ công bô: tî lê nhân/vô = 1/2 là tî lê thîch
hçrp ché tao vi nang vitamin C bàng phuong phâp tâch pha dông tu vôi nguyên
lieu tao vô là Castor Wax. [21]
- Két quâ thuc nghiêm so bô.
Chung tôi dâ tién hành ché tao vi nang vitamin C theo 5 công thirc sau:
Công thuc
1
2
3
4
5

Tî lê vitamin C/ Castor Wax
1/1
1/1,5
1/2
1/2,5
1/3

Kÿ hiêu
Al '
A2
A3
A4
A5


MIliBIllg
iiiilllllli

Al
A2
A3
A4
A5

Bụt khụ toi, mu trõng dụng
nhõt
Bụt khụ toi, mu trõng dụng
nhõt
Bụt khụ toi,mu trõng dụng
nhõt
Bụt khụ, cụ mụt sụ' tiởu
phõn bi kờ't dmh, mu trõng
Bụt khụ, cụ nhiờu tiởu phõn
bi kờ't dmh, mu trõng ng

Hiờu suõt
trung bợnh

ni

n9

n,



64,4

65,9

66,5

67,1

63,8

65,8

n;: n l sụ thuc nghiờm lp lai trờn mụi mỷc.
i l ln thuc nghiờm; i = 1, 2, 3.
Nhõn xột:
* Vụi tợ lờ nhõn/vụ = 1/1, hiờu suõt chờ' tao vi nang nhụ nhõt (khoõng 50%).
* Cõc mõu A3, A4, A5 cụ hiờu suõt chờ' tao vi nang khoõng 65%, v khõc nhau
khụng nhiờu.

20


* Mõu A4 v A5 co hiờu suõt chộ tao vi nang cao nhõt nhung cụ hiờn tuỗmg
ket dmh vi nang. Tuy nhiờn mỷc dụ ket dmh mõu A4 khụng dang kở so vụi mõu A5.
* Mõu A2 hiờu suõt dat duoc gõn 57%, hợnh thỷc cm quan cỹa bụt vi nang
dõm bõo khụ toi, mu trõng dụng nhõt.
Nhu võy, dở dõm bõo yờu cu cỹa bụt vi nang l khụ toi, dụng dờu v hiờu suõt
tao vi nang cao, chỹng tụi chon cõc mõu A2, A3, A4 dở tien hnh tiộp cõc thi
nghiờm sau.

1/200

Bụt khụ toi, mu trõng dụng nhõt

67,0

Nhõn xột:
Khi tõng thở tich dung mụi hiờu suõt tao vi nang tõng, cụ thở gii thich diờu
ny nhu sau:
Khi tõng thở tich dung mụi thi nụng dụ cỹa tõ duoc lm vụ vi nang v tiởu phõn
duoc chõt phõn tan trong dung mụi giõm. Vi võy, lm giõm nguy co lõng dong hoõc
kột tu cỹa cõc tiờu phõn duoc chõt cỹng nhu vi nang trong quõ trợnh hinh thnh nờn
hiờu suõt chộ tao vi nang tõng lờn.
2.2.1.2. Dụ ho tan cỹa vi nang vitamin C

21


Tién hành dânh giâ dô hoà tan cüa 3 mâu vi nang theo phuong phâp thü dô hoà
tan dâ trînh bày ô mue 2.1.2.2, môi mâu duoc tién hành 3 làn, lây két quâ trung bînh
cüa câc làn do.
- Ành huông cùa ty lê nhân/ vô toi dô hoà tan cùa vi nang vitamin C:
Chüng tôi tién hành thü dô hoà tan cüa vitamin C tù vi nang trên câc tÿ lê
nhân/vô khâc nhau de dânh giâ ânh huông tÿ lê nhân/vô tôi quâ trînh hînh thành vi
nang vitamin C. Két quâ thu duoc nhu sau:
Bans 6: Phân tram vitamin C giâi phông tù câc mâu vi nang sau 45 phût
|yj|u

% vitamin C giài phông sau 45 phût