1

ĐẶT VẤN ĐỀ

Hen phế quản (HPQ) là một bệnh viêm mạn tính đường hô hấp phổ biến
nhất ở trẻ, bệnh gặp ở tất cả các lứa tuổi. Tỷ lệ HPQ ở trẻ em có xu hướng
ngày càng gia tăng. Nguyên nhân của bệnh là sự kết hợp giữa yếu tố gene và
môi trường [1][2]. Đặc điểm viêm đường hô hấp trong HPQ được điều hòa
bởi mạng lưới tương tác của các tế bào và các cytokines.
Tăng giải phóng các cytokines gây viêm là trung tâm của quá trình đáp
ứng miễn dịch với các yếu tố gây khởi phát cơn hen cấp. Trong HPQ, có sự
mất cân bằng giữa tế bào Th1 và Th2, trong đó đáp ứng viêm theo hướng dị
ứng nghiêng về Th2. Interlekin- 4 (IL-4) đóng vai trò chủ yếu trong quá trình
biệt hóa tế bào Th0 thành tế bào T helper 2 (Th2) [3]. IL-4 và IL-13 cũng
kích thích tế bào lympho B sản xuất các kháng thể đặc hiệu.
Các nghiên cứu mới đây cho thấy vai trò quan trọng của tế bào T CD4,
là một dưới nhóm của tế bào Th2 sản xuất ra các cytokine kháng viêm
trong hen cũng như các bệnh dị ứng khác [4],[5]. Cytokine của tế bào Th2
như IL-4, IL-5 và IL-13 tương tác với các tế bào tại phổi, bao gồm tế bào biểu
mô, myofibroblast, và các tế bào cơ trơn, gây ra hiện tượng viêm mạn tính
trong HPQ [5]. Các cytokine này là nguyên nhân gây ra các đặc điểm sinh lý
bệnh học của HPQ bao gồm: viêm tại đường thở, tăng tiết nhầy, và tăng tính
phản ứng phế quản [3]. Ngoài các cytokine tiền viêm của Th2 có nguồn gốc
từ tế bào T CD4, một số nghiên cứu gần đây chứng minh rằng tế bào T CD8
cũng có thể bài tiết các cytokine của Th2 và do vậy cũng đóng vai trò quan
trọng trong viêm dị ứng và tăng mẫn cảm đường thở [6]. Mặc dù hầu hết các
nghiên cứu đã chứng minh vai trò của các cytokine kháng viêm được sản
xuất từ Th2 đóng vai trò chủ chốt trong cơ chế bệnh sinh của HPQ, các


2

độ, cùng với hạn chế thông khí dao động [GINA -2014] [8].
1.2. DỊCH TỄ HỌC HEN PHẾ QUẢN TRẺ EM
1.2.1. Tỷ lệ mắc hen phế quản
Hen phế quản là bệnh do sự tương tác phức tạp giữa yếu tố môi trường
và yếu tố cơ địa. Tỷ lệ mắc hen ngày càng tăng trên thế giới cũng như ở Việt
Nam, làm ảnh hưởng tới sức khỏe, tính mạng người bệnh, là gánh nặng cho
gia đình và xã hội. Hiện nay trên thế giới có khoảng 300 triệu ngưới mắc hen,
chiếm tới 4-12% dân số ở cả các nước đang phát triển và các nước phát triển
[1], [9].
Theo ước tính của tổ chức y tế thế giới (WHO), cứ 10 năm tỷ lệ mắc hen
tăng 20-50%. Tỷ lệ mắc hen cao thường gặp ở những nước công nghiệp có nền
kinh tế phát triển, có tốc độ đô thị hóa mạnh, ở những nước đang phát triển tỷ
lệ mắc thấp hơn. Các nước Anh, Australia, Newzeland có tỷ lệ mắc hen cao
nhất thế giới, trong khi đó Uzơbekistan có tỷ lệ mắc hen thấp nhất (1,4%) [10].
Ở Mỹ có khoảng 12-15 triệu dân mắc hen phế quản (chiếm 4-5% dân số)
[2] chi phí cho chẩn đoán, điều trị và dự phòng hen phế quản tốn trên 6 tỷ đô
la mỗi năm, chiếm 1% ngân sách y tế Mỹ. Trong vòng 10 năm (1984-1994),
tỷ lệ hen trẻ em ở khu vực Đông Nam Á - Tây Thái Bình Dương tăng gấp 2-


4

10 lần.
Bảng 1.1: Tỷ lệ hen phế quản ở trẻ em một số nước Châu Á [11]
Quốc gia

Năm 1984

Năm 1994


3,1%

12%

Nhật

Tại Việt Nam, theo điều tra trước năm 1985 tỷ lệ mắc hen phế quản là 12% dân số, ở nội thành Hà Nội học sinh dưới 13 tuổi có tỷ lệ mắc hen là:
3,3% [12]. Năm 2001 ước tính có 4 triệu người mắc hen phế quản. Tỷ lệ hen
tại một số vùng dân cư nội thành Hà Nội năm 1997 là 3,15%.
1.2.2. Hậu quả của hen phế quản
* Đối với người bệnh:
Hen phế quản làm cho sức khỏe giảm sút, suy nhược thần kinh, lo lắng,
bi quan. Sức khỏe giảm sút dẫn tới giảm khả năng lao động, gây thất học, mất
việc, ảnh hưởng tới hạnh phúc gia đình. Nhiều trường hợp đã tử vong hoặc
tàn phế do cứu chữa không kịp thời.


5

* Đối với gia đình:
Người bệnh được coi như một gánh nặng, ít quan tâm và động viên kịp
thời để người bệnh yên tâm và kiên trì điều trị, hoặc cho là bệnh không có khả
năng điều trị khỏi được [10].
* Đối với xã hội:
Hen phế quản gây ra thiệt hại về kinh tế như chi phí cho khám chữa
bệnh, xét nghiệm, tiền thuốc và những chi phí gián tiếp do ngày nghỉ học,
nghỉ việc tăng lên, giảm khả năng lao động. Theo WHO (1998), ở nhiều nước
trên thế giới bệnh hen gây tổn thất về chi phí cao hơn cả hai bệnh hiểm nghèo
của thế kỷ là Lao và HIV/ AIDS cộng lại.
1.3. YẾU TỐ NGUY CƠ MẮC BỆNH HEN

châu Á tỷ lệ mắc HPQ là 6%, châu Mỹ la tinh là 3,9% [16]. Qua đó cho thấy
tỷ lệ mắc hen giữa các nước và các vùng lãnh thổ có sự khác nhau.
1.4. YẾU TỐ NGUY CƠ KHỞI PHÁT CƠN HEN CẤP
1.4.1. Viêm nhiễm đường hô hấp do virus
Virus được phát hiện trong 80% bệnh nhân HPQ có giảm cung lượng
đỉnh [17] và các nhiễm trùng đường hô hấp do virus có liên quan chặt chẽ với
cơn HPQ. Cho dù nhiễm virus đường hô hấp là yếu tố chủ yếu khởi phát cơn
hen cấp, cơ chế chính xác cơn hen cấp gây ra bởi virus vẫn chưa rõ ràng. Các
nghiên cứu cho thấy virus hợp bào hô hấp và virus á cúm là hai nguyên nhân
chủ yếu gây khò khè ở trẻ nhỏ, còn Rhinovirus và virus cúm nguyên nhân
chính gây khò khè ở trẻ lớn [18].


7

1.4.2. Dị nguyên đường hô hấp
1.4.2.1. Dị nguyên ngoài nhà
Hai dị nguyên ngoài nhà chủ yếu gây cơn HPQ cấp là hạt phấn hoa
và nấm.
1.4.2.2. Dị nguyên trong nhà
Bọ nhà, gián, nấm mốc, dị nguyên từ động vật ( lông, vảy da, chất thải )
là các nguyên nhân chủ yếu gây cơn HPQ cấp.
1.4.3. Ô nhiễm môi trường
Song song với sự phát triển của công nghiệp, môi trường ngày càng bị
ô nhiễm bởi các loại khí thải trong sinh hoạt và sản xuất như CO2, NO,
NO2..., ô nhiễm làm tăng tính co thắt phế quản, tăng tính phản ứng phế quản
tạm thời, tăng sự đáp ứng với các dị nguyên gây dị ứng, hậu quả gây nên cơn
hen cấp.
1.4.4. Khói thuốc lá
Trong thuốc lá có nhiều khí độc như CO, CO2, NO2, Nicotin,...có thể

lympho T và B.
- Các cytokines được giải phóng từ bạch cầu ái toan, đại thực bào, tế
bào B như IL-4, IL-5, IL-6, GMCSF (Grannulocyte marcrophage colony
stimulating factor) gây phản ứng viêm dữ dội làm co thắt, phù nề, xung huyết
phế quản. Leucotriene làm tổn thương nhung mao niêm mạc đường hô hấp.
Leucotriene B4 kéo bạch cầu trung tính và tiểu cầu đến vùng phản ứng viêm.


9

Các bạch cầu ái toan khi bị hoạt hoá sẽ sản xuất ra leucotriene C4 và yếu tố
hoạt hoá tiểu cầu gây phù nề và co thắt phế quản.
- Khi một bệnh nhân bị hen tiếp xúc với dị nguyên, phản ứng giữa
kháng nguyên kháng thể gây thoái hoá dưỡng bào, giải phóng các chất trung
gian hoá học như: histamin, serotonin, bradykinin, thromboxan A2 (TXA2),
prostaglandin (PGD2, PGE2, PGF2), leucotrien (LTB4, LTC4, LTD4) gây
phản ứng viêm.

Hình 1.1 Cơ chế viêm đường thở trong hen phế quản
1.5.2 Tăng tính phản ứng phế quản [8]
Đây là đặc điểm quan trọng trong bệnh sinh HPQ.
- Tăng tính phản ứng phế quản do mất cân bằng giữa hệ adrenergic và
hệ cholinergic, dẫn tới tình trạng ưu thế thụ thể α so với β, tăng ưu thế của
GMPc so với GMPc nội bào, biến đổi hàm lượng enzym phosphodiesterase
nội bào, rối loạn chuyển hóa prostaglandin.


10

- Sự gia tăng tính phản ứng phế quản là cơ sở để giải thích sự xuất hiện

1.6. ĐÁP ỨNG VIÊM TRONG HEN PHẾ QUẢN
- Đáp ứng viêm tại đường thở ở bệnh nhân HPQ là sự tương tác của
biểu mô đường hô hấp, hệ thống miễn dịch bẩm sinh, và miễn dịch thu được
làm khởi động và điều biến quá trình viêm [3], [24]. Sự tương tác giữa gen và
yếu tố môi trường là trung tâm quá trình này, gây ra đáp ứng miễn dịch bất
thường với dị nguyên và các yếu tố kích thích môi trường khác ở những cá
thể nhậy cảm di truyền [13], [25].
1.6.1. Vai trò của một số tế bào trong đáp ứng viêm
- Đặc điểm viêm trong hen phế quản bao gồm tổn thương biểu mô và
thâm nhiễm tế bào viêm, bao gồm bạch cầu ái toan, lymphocytes, dưỡng bào
và đại thực bào [26], [27]. Các chất trung gian gây viêm được giải phóng từ
những tế bào này là tác nhân gây viêm mạn tính. Các sản phẩm giải phóng từ
bạch cầu và tế bào biểu mô dẫn đến co thắt phế quản, phá hủy biểu mô, kích
thích tế bào đường thở, và kéo dài đời sống bạch cầu – tái tạo vòng viêm mạn
tính. Cùng với thời gian, những thay đổi dai dẳng cấu trúc đường thở có thể
xuất hiện, như xơ hóa dưới biểu mô, tăng tiết nhầy và tăng sinh tế bào goblet,
tổn thương tế bào biểu mô, tăng phì đại cơ trơn, và tăng sinh mạch. Sự tương
tác giữa các tế bào và hoạt chất chất trung gian dẫn đến đáp ứng viêm.


12

Hình 1.2. Đáp ứng viêm dị ứng trong hen phế quản
- Biểu mô đường hô hấp đóng vai trò trung tâm đáp ứng viêm. Nó có
chức năng tương tác bề mặt khởi đầu giữa môi trường bên ngoài và cơ thể vật
chủ, và nó tiếp xúc với rất nhiều kích thích như dị nguyên, tác nhân nhiễm
trùng, ô nhiễm, và oxidant. Như vậy, tế bào biểu mô là một phần tương tác
của miễn dịch bẩm sinh và đáp ứng viêm, và nó có khả năng sản xuất nhiều
chất trung gian có thể khởi động và hoạt hóa nhiều nhánh của hệ thống miễn
dịch [28].

14

Hình 1.3. Sự biệt hóa của tế bào T
1.6.2. Vai trò của Cytokine trong hen phế quản
Khái niệm về cytokine: Cytokine là các phân tử protein hòa tan có
trọng lượng phân tử thấp được tạo ra bởi rất nhiều loại tế bào do đáp ứng với dị
nguyên, có vai trò như chất truyền tin để điều hòa chức năng đáp ứng viêm và
miễn dịch. Ngoài ra các cytokine cho phép các tế bào có sự tương tác với nhau
nhằm đảm bảo quá trình điều hòa các chức năng sinh học rất đa dạng như sự
tạo máu, sự tăng sinh và biệt hóa, quá trình hoạt hóa sống và chết tế bào.
Hen phế quản là bệnh viêm mạn tính đường dẫn khí, một bệnh khá
phức tạp vẫn còn nhiều điều chưa giải thích được. Một trong những tiến bộ
trong thập kỷ qua là phát hiện các cytokine đóng vai trò then chốt trong bản
giao hưởng, duy trì và khuếch đại đáp ứng viêm trong hen. Hen phế quản là
bệnh có ưu thế theo hướng Th2. Ở đường dẫn khí của bệnh nhân hen thấy
tăng tế bào Th2. Tế bào Th2 được nhận ra thông qua bài tiết các cytokine
kháng viêm như IL-4, IL-5, IL-9 và IL-13.


15

Hình 1.4. Vai trò của Cytokine trong dị ứng và hen.
1.6.2.1. Interleukin 4 (IL-4)
- IL-4 là cytokine chủ chốt liên quan đến bệnh học của đáp ứng viêm dị
ứng. IL -4 có vai trò quan trọng trong việc biệt hóa tế bào Th0 thành Th2,
kích thích tế bào B tổng hợp IgE [ 31] [32]. Một số nghiên cứu cho thấy ở
bệnh nhân hen nặng, nồng độ IL-4 trong dịch rửa phế quản cao hơn so với
bình thường và đặc biệt rất cao ở bệnh nhân hen nặng kháng với corticoid.
- Hơn nữa , IL-4 còn kích thích tế bào sản xuất nhầy và fibroblast, và
do vậy cũng liên quan đến tái cấu trúc đường thở [31], [33]. Một chức năng

cũng như là đích điều trị. IL-13 gây tăng đáp ứng đường thở và có ảnh hưởng
đến cấu trúc đường thở như làm xơ hóa tế bào dưới biểu mô, tăng sinh cơ trơn
đường thở, tăng sản tế bào goblet [40]. IL-13 gây viêm bởi kích hoạt trên tế
bào biểu mô đường thở, hấp dẫn bạch cầu ái toan bởi tăng tiết chemokine,


17

bao gồm CCL11 [40]. Hơn nữa, nghiên cứu của Wills- Karp cho thấy IL-13
liên quan đến mức độ nặng của bệnh và mức độ tăng đáp ứng đường thở ở
bệnh nhân hen [41].
Vai trò của IL-13 trong hen, đặc biệt hen nặng đã được chứng minh.
Sinh thiết biểu mô phế quản ở bệnh nhân hen nặng, Naseer và cộng sự quan
sát thấy có nhiều loại tế bào viêm, tăng nồng độ IL-13 và nồng độ này giảm
khi điều trị bằng corticoid [42].
Ngoài ra, tăng IL-13 còn thấy ở những bệnh nhân hen kháng thuốc.
Nồng độ IL-13 tăng cao ở bệnh nhân hen dùng glucocorticoid liều cao[40].
Các nghiên cứu chỉ ra IL-13 có ảnh hưởng trực tiếp lên

quá trình

phosphorylation của glucocorticoid và làm thay đổi chức năng của nó [40],
[43]. Do đó IL-13 là một trong các mục tiêu điều trị, bao gồm cả hen phải
dùng liều cao corticoid.
1.6.2.5. Các yếu tố hoại tử u (TNF- α )
TNF- α do nhiều tế bào bài tiết, bao gồm đại thực bào, dưỡng bào, tế
bào T, tế bào biểu mô và tế bào cơ trơn đường dẫn khí. Tăng TNF-α quan sát
thấy trong đờm, dịch rửa phế quản và mẫu sinh thiết phế quản ở bệnh nhân
hen. Hít TNF- α gây ra tăng đáp ứng đường dẫn khí và viêm đường dẫn khí
do tăng bạch cầu trung tính ở cá thể bình thường. TNF- α tác động trực tiếp

phosphoryl hoá mạnh, còn Protein L có kích thước lớn(250kDal). Protein N
có kích thước trung bình, là Protein chính của nucleocapsid.
+ Protein F,G là gai bề mặt,trong đó có Protein G cần cho sự hấp phụ,
còn Protein F cần cho sự xâm nhập của virus vào tế bào.
+ RSV có 3 chuỗi Protein bề mặt: Protein bám dính, protein nhỏ kỵ
nước và Fusion Protein giúp cho virus hoạt động phá vỡ màng tế bào trong
môi trường nuôi cấy.
- Nhiều nghiên cứu chỉ ra rằng sự đáp ứng của các tế bào miễn dịch với
RSV có liên quan đến bệnh HPQ, đặc biệt là tế bào Th2 và bạch cầu ưa acid.


19

Hình 1.5. Cấu trúc phân tử của virus hợp bào hô hấp
1.7.2. Dịch tễ học virus hợp bảo hô hấp
- Mùa: Virus hoạt động mạnh khi chuyển mùa hoặc vào mùa lạnh
•

Ở bán cầu bắc: dịch xảy ra từ tháng 11 đến tháng 4, đỉnh cao vào
tháng 1 hay tháng 2.

•

Ở bán cầu nam: dịch xảy ra từ tháng 5 đến tháng 9, đỉnh vào các
tháng 5,6,7.

•

Vùng nhiệt đới và cận nhiệt đới: dịch thường xảy ra vào mùa mưa.


•

Suy giảm miễn dịch: bạch cầu cấp, ghép tủy xương, ghép
phổi;

•

Sống ở độ cao trên 2500m.

- Yếu tố gen: RSV thường tăng tính mẫn cảm ở các cá thể có cơ địa dị
ứng. Ở các cá thể này có các gen liên quan làm tăng kích hoạt một số cytokine
và chemokine như IL-4 và thụ thể, IL-8, IL-10, IL-13 và CCR5. Ngoài ra còn
có TLR-4, CX3CR1, SP-A, và SP-D tăng trong những trường hợp hen nặng.
1.7.3. Đường lây truyền
RSV có hai phân nhóm A và B thường hiện diện đồng thời trong hầu
hết các vụ dịch. Nhưng phân nhóm A thường gây bệnh trầm trọng hơn.
- Sự lây truyền: RSV lây truyền chủ yếu do tiếp xúc với dịch tiết hay
vật dụng có dính virus thông qua đường mũi họng hay niêm mạc mắt. RSV có
thể tồn tại ở tay và vật dụng trong nhiều giờ. Vì vậy, rửa tay và cách ly là
cách tốt nhất tránh sự tràn lan nhiễm trùng bệnh viện.
- Thời gian ủ bệnh kéo dài từ 2 đến 8 ngày.
- Tính miễn dịch: mặc dù hầu như đến 3 tuổi, ai cũng đã từng một lần
nhiễm RSV, nhưng điều này không có nghĩa bệnh nhân sẽ hoàn toàn không bị
tái nhiễm dù đã có kháng thể đặc hiệu hiện diện. Miễn dịch dịch thể có vai
trò quan trọng trong việc làm giảm độ nặng khi nhiễm RSV hơn là ngừa
nhiễm bệnh hoàn toàn. Kết luận này dựa vào quan sát thấy một người có thể
nhiễm nhiều lần RSV trong một mùa dịch, tuy nhiên những lần sau sẽ nhẹ


21

22

việc thúc đẩy đáp ứng viêm.
1.7.5. Một số nghiên cứu về HPQ có nhiễm RSV
- Nghiên cứu của Pala vào năm 2002 trên 37 trẻ nhỏ nhập viện vì
nhiễm RSV cho thấy các trẻ này thường tăng nồng độ IL-4 sau khi đã tiếp xúc
với dị nguyên từ trước. Điều này chứng tỏ RSV khá mẫn cảm với cá thể có
cơ địa dị ứng [48].
- Mäkelä và cộng sự thử nghiệm lâm sàng trên chuột cho thấy RSV
làm tăng tính mẫn cản đường thở. Phân tích dịch rửa phế quản ở chuột sau
nhiễm RSV thấy tăng sản xuất các cytokine của Th2 như IL-4, IL-5, hậu quả
làm tăng mẫn cảm đường thở [49].
- Nghiên cứu mới đây của Han và cộng sự cho thấy RSV kích thích bài
tiết các cytokines IFN-γ, IL-4, IL-5, IL-10, IL-12, IL-13 và các chất trung
gian gây viêm từ lipid như cysteinyl leukotrienes, hậu quả gây viêm mạn tính
đường thở [6].


23

Chương 2
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU
- Tất cả trẻ < 5 tuổi được chẩn đoán trong cơn hen phế quản cấp, điều
trị nội trú tại Khoa Miễn dịch - Dị ứng – Khớp, Bệnh viện Nhi Trung Ương.
2.1.1. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân
- Bệnh nhân dưới 5 tuổi được chẩn đoán hen theo GINA 2011[50].
- Bệnh nhân đang có cơn HPQ cấp.
- Trẻ và gia đình bệnh nhân đồng ý tham gia nghiên cứu
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ

+ Thay đổi thời tiết
+ Tiếp xúc với bụi nhà
+ Uống thuốc ( Aspirin hoặc các thuốc chống viêm không streroid khác)
+ Gắng sức, chạy nhảy đùa nghịch nhiều.
+ Tiếp xúc với dị nguyên hô hấp như phấn hoa.
+ Nhiễm virus đường hô hấp.
+ Hít phải khói thuốc lá, bếp than, củi, dầu….
+ Rối loạn cảm xúc mạnh như quá xúc động, quá vui, quá buồn…
- Triệu chứng khò khè xuất hiện trước 3 tuổi .
- Đáp ứng với điều trị bằng SABA và ICS
- Yếu tố nguy cơ cao : tiền sử bố mẹ bị hen hoặc các bệnh dị ứng


25

- Yếu tố nguy cơ yếu :
+ Tăng bạch cầu ái toan máu
+ Khò khè khi không nhiễm virus
+ Viêm mũi dị ứng
2.3. CHẨN ĐOÁN CƠN HEN CẤP
* Triệu chứng lâm sàng cơn hen cấp
Cơn hen cấp thường xuất hiện sau khi trẻ HPQ tiếp xúc với các yếu tố gây
khởi phát cơn hen như nhiễm virus đường hô hấp, dị nguyên, hóa chất, khói
thuốc lá, hơi sơn, bụi nhà, không khí lạnh…
Triệu chứng cơ năng:
+ Ho: Lúc đầu có thể ho khan, sau có nhiều đờm dãi, ho dai dẳng, ho
xuất hiện nhiều vào nửa đêm và về sáng.
+ Khạc đờm: Đờm màu trắng, dính, soi kính hiển vi có nhiều bạch cầu
ái toan. Khi bội nhiễm viêm phế quản do vi khuẩn có thể khạc ra đờm có mủ.
+ Khó thở: Chủ yếu là khó thở ra. Hen mức độ nhẹ khó thở chỉ xuất hiện