NGHIÊN CỨU CẢI TIÉN QUY TRÌNH
TỔNG HỢP PROPACETAMOL
Vũ Văn Tuấn'; Vũ Văn Bích'
PGS.TS. Nguyễn Đình Luyện^; ThS. Nguyễn Văn Giang^
‘Lớp MIK64 - Trường Đại học Dược Hà Nội
^Bộ môn Công nghiêp Dược - Trường Đại học Dược Hà Nội
Từ khóa: 4-hydroxyacetalinid, paracetamol, propacetamol, prodrug
Tóm tắt
Propacetamol hydroclorỉd được tổng hợp từ paracetamol qua chất trung
gian p-acetamidophenyl monocloroacetat bằng 3 giai đoạn: o-cloroacetyl hóa 4hỵdroxyacetanilid; alkyl hoá và cuối cùng là tạo muối hydroclorid. cấu trúc của
propacetamol và p-acetamidophenyl monocloroacetat được khẳng định nhờ
phương pháp phân tích các phổ IR, ’H-NMR, ‘^C-NMR và MS.
Đặt vấn đề
Hiện nay, paracetamol là thuốc giảm đau, hạ sốt được sử dụng phổ biến
nhất do tính an toàn, hiệu quả và dung nạp tốt của thuốc đối với người bệnh [5].
Trong một số trường họp cần cho tác dụng nhanh: trẻ sốt cao co giật, bệnh nhân
hôn mê không uống được, sau phẫu thuật... việc nhanh chóng đưa paracetamol
vào cho bệnh nhân có ý nghĩa rất quan trọng để hạ sốt, giảm cơn đau [3]. Tuy
nhiên, paracetamol là chất ít tan và dễ bị thủy phân và oxy hóa trong nước nên
bào chế và bảo quản dạng thuốc tiêm gặp rất nhiều khó khăn và hạn chế.
Đứng trước yêu cầu này, tiền thuốc propacetamol đã được tổng hợp và đưa
vào sử dụng rộng rãi dưới dạng thuốc bột vô khuân để pha tiêm. Propacetamol là
một tiền chất sinh học của paracetamol. Chất này được thủy phân nhanh chóng
bởi các esterase trong huyết tương và giải phóng paracetamol ngay sau khi tiêm
tĩnh mạch hoặc tiêm bắp [4], Để giảm bớt sự phụ thuộc vào nguồn nguyên liệu
nhập khấu, tạo tiền đề cho các nghiên cứu trong nước sau này, chúng tôi thực
hiện đề tài '‘'Nghiên cứu cải tiến quy trình tổng hợp propacetamor.
Nguyên liệu và phương pháp nghiên cứu
Nguyên liệu
4-hydroxyacetanilid (paracetamol) là sản phẩm sau khi thực tập tại phòng
thí nghiệm tổng họp hóa dược - Bộ môn Công nghiệp Dược và các hóa chất cần

chuẩn BP 2010 (chuẩn độ trong môi trường khan) [1].
Kết quả
Tổng hợp / 7-acetamidophenyl monocloroacetat (PAPC)
Chúng tôi sử dụng 2 tác nhân: cloroacetyl clorid (CICH2COCI) và
anhydrid acetic monocloroacetic.
Với tác nhân cloroacetyl clorid
Tổng hợp cloroacetyl clorid: Đun hồi lưu hỗn họp gồm 10,Og (0,106 mol)
acid monocloroacetic với 1 1 , 0 ml SOCI2 (0,148 mol) ở nhiệt độ 80°c trong 4 giờ.
Kết thúc phản ứng, cất lẩy sản phẩm ở phân đoạn 100-106°c. Thu được 7,3 3g
monocloroacetyl clorid (hiệu suất 61,2%). Sau đó, Sản phẩm monocloroacetyl
clorid được đem thực hiện ngay phản ứng tổng hợp PAPC. [6 ]
Tổng họp PAPC: Hòa tan 6,0g paracetamol (0,04 mol) trong 10,0 ml
THF, thêm 4,8 ml pyridin (0,06 mol), khuấy cho hỗn họp tan hoàn toàn. Sau đó,
khối phản ứng được làm lạnh xuống dưới 5°c và nhỏ từ từ cho đến hết 3,20 ml
(0,04 mol) cloroacetyl clorid. Sau quá trình nhỏ kết thúc, phản ứng được khuấy
thêm 3 giờ nữa. Hỗn hợp khi phản ứng xong được cất để loại bớt THF, sau đó rót
từ từ hỗn hợp vào 50,0 ml nước đá. Lọc tủa tạo thành, kết tinh lại bằng ethanol
96%. Sẩy tủa ở 60°c trong 3 giờ, thu được 7,3 Ig PAPC chất rắn màu trắng,
bông, xốp, t°nc:183-185°C (tài liệu [6 ] 185-186°C), hiệu suất: 80,2%; R f= 0 ,5 6
(CH2Cl2 :MeOH=2 0 :l); IR(KBr),
(cm'’): 3272,08 (NHani.d), 1765,61
(C=Oester), 1665,68 íc=^0,mià) ■ ESI-MS (m/z): 225,9([M-H]-). 'H-NMR (500
M H z,), ỗ (ppm): 2,04 (3H, S, CHsC^O); 4,66(2H; s ; -CH2CO-); 7,1 (2H; d; J=9;
H2., HéO; 7 ,6 6 (2H; d; J=9; H 3. H 5O; 10,02 (IH; s; -NHCOẠ
Với tác nhân anhydrid acetic monocloroacetic
- Tổng hợp tác nhân acyl hóa anhydrid acid hỗn tạp


Đun hồi lưu hỗn họp gồm 10,Og acid monocloroacetic (0,11 mol) và 12,0
ml anhydrid acetic (0,13 mol) ở 138-140°c trong 4,5 giờ. Sau đó để nguội và cất


PAPC
(g)

Hiệu
suất
(%)

Tnc

("C)

165,0
255,0
330,0 152,5
60,8
183-185
165,0
2
255,0
330,0 150,9
60,3
183-185
165,0
3
255,0
330,0 148,9
183-185
59,5
TB

phương pháp 1 cho hiệu suất cao hơn và thích họp để nâng cấp quy trình ở quy
mô lớn.
Acid hoá tạo propacetamol hydroclorid:
Tiến hành theo 2 phương pháp:
Phương pháp 1: Nhỏ từ từ 26,5 ml H 2SO 4 (0,5 mol) đặc vào 58,5g NaCl rắn (1
mol), khí HCl sinh ra được dẫn vào 1 bình cầu chứa khoảng 150,0 ml aceton đã
được làm lạnh. Sau đó, hoà tan hoàn toàn 10,Og propacetamol base trong 40,0 ml
aceton, thêm từ từ dung địch HCl/aceton (vừa điều chế ở trên) vào và khuấy liên
tục đến khi pH 2 thì ngừng cho acid, tiếp tục khuấy trong khoảng 30 phút cho
phản ứng hoàn toàn. Tủa sau đó được lọc, rửa bằng aceton lạnh, sấy 60°c trong 3
giờ thu được 8,26g propacetamol hydroclorid, t^c 233-235°C, Rf 0,43
(CH2Cl2 :MeOH=2 0 :l).
Phưong pháp 2; Hòa tan 10,Og propacetamol base vào 50,0 ml aceton. Sau đó
dung dịch này được làm lạnh xuống khoảng 5“c , thêm từ từ dung dịch HCl đặc
đã được trộn với aceton theo tỉ lệ 1:1 (v/v) tới khi pH 3. Tiếp tục khuấy 30 phút,
lọc hút chân không, rửa tủa bằng aceton lạnh, sấy tủa ở 60°c trong 3h thu được
7,94 g propacetamol hydroclorid, tnc 233-235°C, Rf 0,43 (CH2Cl2 :MeOH=2 0 :l).
Phương pháp tinh chế propacetamol hydroclorid đạt tiêu chuẩn hàm lượng
theo BP 2010
Hòa tan 40,5g propacetamol thô 500,0 ml trong ethanol tuyệt đối, thêm
4,0g than hoạt. Quá trình tẩy màu mất khoảng 30 phút, sau đó lọc nóng loại bỏ bã
than. Dịch sau đó được làm lạnh xuống 10°c khoảng 2 giờ. Lọc tủa, rửa lại bằng
EtOH lạnh thu được 36,5 g propacetamol hydroclorid. Hiệu suất tinh chế 90,0%.
235-236°C, R,- 0 ,4 3 (CH2Cl2 :MeOH=2 0 :l). IR (KBr), ư (cm'‘), 3235,0
(NHa^đ), 1767,93 (C=Oester), 1682,58 (C-Oa^d) ; ESI-M S (m/z): 263,0 ([M-H]-).
‘H-NM R (500 MHz, D M SO ), ỗ (ppm): 1,26 ( 6 H; t; J= 7; 2 Ç H 3-CH 2-); 2,05 (3H;


s; CH3CO-); 3,26 (4H; m; J=5; 2 -CH2 -CH3); 4,45 (2H; s; -CH2-CO-);7,16 (2H; d;
J=9; H 3.; H50;7,66 (2H; d; J=9; H 2-; HgO;10,2 (1H; s; -NH);10,35 (1H; s; -N H -);

RI

+

Cl'

RN(C2H5)2

+

HI

Sơ đồ 2. Cơ chế xúc tác của KI
- Trong các nghiên cứu, các tác giả sử dụng phương pháp tạo muối hydroclorid
bằng cách sử dụng HCl khí trong aceton. Phưcmg pháp này cho hiệu suất cao
nhưng việc điều chế HCl khí trong điều kiện khó khăn, nguy hiểm, khó áp dụng
trong quy mô công nghiệp.
Chúng tôi đã cải tiến quá trình tạo muối hydroclorid bằng cách sử dụng
HCl đặc được hòa với aceton theo tỉ lệ 1:1, tuy hiệu suất có thấp hơn nhưng việc
áp dụng triển khai quy mô lớn là rất khả thi.
Kết luận
Với mục tiêu cải tiến quy trình tổng hợp propacetamol, chúng tôi đã tổng
họp được propacetamol từ paracetamol với hiệu suất ổn định: 25,8%. Trong đó,
đã khẳng định được cấu trúc của các chất trung gian và sản phẩm tổng hợp bằng
phương pháp phân tích phổ IR, MS, 'H-MNR. Hàm lượng propacetamol tổng
hợp đươc đạt 99,6% tính theo chế phẩm khan ( phương pháp chuẩn độ trong môi
trường khan) và tạp 4-aminophenol