BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN THU HÀ

GIÁM SÁT PHẢN ỨNG CÓ HẠI CỦA
THUỐC TRÊN BỆNH NHÂN UNG THƯ
PHỔI TẠI KHOA CHỐNG ĐAU
BỆNH VIỆN K
LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

HÀ NỘI 2015


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN THU HÀ

GIÁM SÁT PHẢN ỨNG CÓ HẠI CỦA
THUỐC TRÊN BỆNH NHÂN UNG THƯ
PHỔI TẠI KHOA CHỐNG ĐAU
BỆNH VIỆN K
LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC
CHUYÊN NGÀNH: DƯỢC LÝ-DƯỢC LÂM SÀNG



MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC CÁC HÌNH
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
ĐẶT VẤN ĐỀ .....................................................................................................................1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN .............................................................................................3
1.1. Ung thư phổi ………............................................................................................... 3
1.1.1. Dịch tễ học ……………………………………………………………..........3
1.1.2. Phân loại ung thư phổi ………………………………………………...…….3
1.1.3. Một số liệu pháp điều trị ung thư phổi ……………………………………...5
1.2. Một số thuốc điều trị ung thư phổi thường dùng …………………………….12
1.2.1. Nhóm các alkaloid và các chất có nguồn gốc tự nhiên ………………........12
1.2.2. Các phức hợp Platin hữu cơ ......................................................................15
1.2.3. Các thuốc thuộc nhóm kháng chuyển hóa .................................................16
1.2.4. Một số phác đồ đa trị liệu trong điều trị ung thư phổi ...............................18
1.3. Phản ứng có hại của thuốc (ADR) ................................................................19
1.3.1. Định nghĩa phản ứng có hại của thuốc ……………………………….........20
1.3.2. Phân loại phản ứng có hại của thuốc .........................................................20
1.3.3. Nguyên nhân gây ra ADR ………………………………………….............20
1.3.4. Phương pháp theo dõi phát hiện ADR ……………………………………..21
1.3.5. Phản ứng có hại của thuốc điều trị ung thư phổi .......................................23
1.3.6. Một số công trình nghiên cứu về phản ứng có hại của thuốc điều trị ung thư
phổi....................................................................................................................25
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU..................27
2.1. Đối tượng nghiên cứu ...................................................................................27
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn ..................................................................................27
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ ....................................................................................27
2.1.3. Địa điểm nghiên cứu .................................................................................27

3.2.1. Thông tin về thuốc nghi ngờ gây ADR........................................................38
3.2.2. Các biểu hiện ADR được ghi nhận nhiều nhất............................................40
3.2.3. Liên quan giữa các phác đồ hóa chất điều trị ung thư phổi và biến cố bất lợi
AE………………………………………………………………….........................42
3.2.4. Thời gian xuất hiện ADR trên bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu ...............44


3.2.5. Mức độ nghiêm trọng của ADR..................................................................45
3.2.6. Biện pháp xử trí phản ứng có hại của thuốc điều trị ung thư phổi...............46
3.3. Đánh giá tình hình giám sát ADR trên bệnh nhân ung thư phổi theo quy trình
của Trung tâm DI & ADR Quốc gia………..........................................................47
3.3.1. Tóm tắt một số đặc điểm về báo cáo ADR thu được...................................47
3.3.2. So sánh quy trình báo cáo ADR trước và tại thời điểm nghiên cứu.............47
3.3.3. Thời gian trì hoãn gửi báo cáo ADR...........................................................49
3.3.4. Đánh giá chất lượng báo cáo.......................................................................50

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN……………..............................................................52
4.1. Một số đặc điểm của mẫu nghiên cứu..........................................................52
4.2. Mô tả thực trạng phản ứng có hại của thuốc điều trị ung thư phổi tại Khoa
Chống đau - Bệnh viện K..............................................................................54
4.3. Đánh giá tình hình giám sát phản ứng có hại của thuốc trên bệnh nhân ung
thư phổi theo quy trình giám sát ADR của Trung tâm DI & ADR Quốc gia.....59
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ……………........................................................63
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC 1. Mẫu phiếu thu thập thông tin bệnh nhân nghiên cứu

PHỤ LỤC 2. Phân độ độc tính theo tiêu chuẩn của Viện Ung thư quốc gia
Hoa Kỳ 2000 (NCI - CTC)
PHỤ LỤC 3. Định nghĩa ký hiệu T, N, M theo AJCC và UICC 2009
PHỤ LỤC 4. Cách chấm điểm chất lượng một báo cáo ADR theo thang

35
36
37
39
40
41
42
43
44
45
47
48

ADR của Khoa Chống đau Bệnh viện K
Bảng 3.13: Thời gian trì hoãn gửi báo cáo ADR (ngày)
Bảng 3.14: Tần suất báo cáo ADR theo thời gian báo cáo

49
50

Bảng 3.15: Lí do không báo cáo

51


DANH MỤC CÁC HÌNH
Tên hình
Hình 3.1: Lí do đổi phác đồ

Trang

UTP

Ung thư phổi

UTPKPTBN

Ung thư phổi không phải tế bào nhỏ

UTPTBN

Ung thư phổi tế bào nhỏ

WHO

World Health Organization
(Tổ chức Y tế thế giới)


ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư phổi (UTP) là bệnh lí ác tính thường gặp nhất và là nguyên
nhân tử vong hàng đầu do ung thư ở nhiều nước trên thế giới. Ở Việt Nam,
ghi nhận ung thư giai đoạn 2010 tỷ lệ mắc mới ở nam giới cao nhất (20,36%),
nữ giới chiếm tỷ lệ cao thứ 3 (10,5%) trong đó giai đoạn III và IV chiếm
84,5%. UTP được chia thành 2 nhóm chính là: ung thư phổi không phải tế bào
nhỏ (UTPKPTBN) và ung thư phổi tế bào nhỏ (UTPTBN), trong đó
UTPKPTBN chiếm 80-85%. Hai nhóm này có phương pháp điều trị và tiên
lượng khác nhau.
Trong những năm 1950 và 1960, phẫu thuật và xạ trị là các phương
pháp điều trị chính cho ung thư phổi giai đoạn sớm hoặc khu trú; chỉ duy nhất
chăm sóc giảm nhẹ là lựa chọn cho trường hợp bệnh ở giai đoạn lan rộng.

Thực tế vẫn chưa có một nghiên cứu đầy đủ nào đánh giá về phản ứng có hại
của hóa chất điều trị ung thư tại bệnh viện K, từ đó giúp cải thiện hiệu quả của
các phác đồ hóa trị liệu. Xuất phát từ thực trạng trên, chúng tôi thực hiện đề
tài: “Giám sát phản ứng có hại của thuốc trên bệnh nhân ung thư phổi tại
Khoa Chống đau - Bệnh viện K” với mục tiêu:
1. Mô tả thực trạng phản ứng có hại của thuốc điều trị ung thư phổi tại
Khoa Chống đau- Bệnh viện K.
2. Đánh giá tình hình giám sát phản ứng có hại của thuốc trên bệnh
nhân ung thư phổi theo quy trình giám sát ADR của Trung tâm DI
& ADR Quốc gia.

2


CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
1.1. Ung thư phổi
Ung thư phổi là bệnh lý ác tính xuất phát tại phổi (ung thư phổi tiên
phát) bắt nguồn từ nhóm tế bào tại phổi, các tế bào này tăng trưởng ngoài tầm
kiểm soát, lấn át tế bào bình thường hoặc từ nơi khác di căn đến phổi (ung thư
phổi thứ phát) [1].
Ung thư phổi là bệnh ung thư hay gặp, tiên lượng còn nhiều hạn chế do
đa số bệnh nhân được chẩn đoán khi bệnh đã ở giai đoạn muộn.
1.1.1. Dịch tễ học
Theo số liệu về tỉ lệ ung thư ở Hà Nội và Thành phố Hồ Chí Minh giai
đoạn từ năm 1995 - 1996, và từ đó ước tính chung tỉ lệ mắc ung thư ở Việt
Nam năm 2000, nam giới có khoảng 36.021 người chiếm tỷ lệ 91,5/100.000
dân và ở nữ giới có khoảng 32.786 người, chiếm tỉ lệ 81,5/100.000 dân. Ung
thư phổi đứng hàng đầu ở nam giới. Ước tính cả nước hàng năm có khoảng
6.905 ca ung thư phổi mới mắc. Trong số các trường hợp ung thư phổi nhập
viện, 62,5% không còn khả năng phẫu thuật.

7- U carcinoid
8- Ung thư biểu mô tuyến phế quản
9- Ung thư biểu mô không xếp loại.
c. Phân loại TNM của WHO về ung thư phổi 2009
Tháng 2 năm 2009, dựa trên cơ sở dữ liệu 81.015 bệnh nhân được chẩn
đoán là ung thư phổi, Hội Nghiên cứu Ung thư phổi quốc tế (IASLC) đã đưa
ra bản phân loại lần thứ 7 với một số thay đổi trong hướng điều trị và tiên
lượng bệnh, đặc biệt ở những giai đoạn sớm, có khả năng phẫu thuật.
Hệ thống phân loại giai đoạn TNM được xây dựng trên 3 tiêu chí: T- u
tiên phát (Primary Tumor), N- hạch vùng (Regional Lymph Nodes) và M- di
căn xa (Distant Metastasis) (Phụ lục 3) [1], [4].

4


Bảng 1.1: Phân nhóm giai đoạn UTP theo ký hiệu TNM và dưới nhóm
T/M

Dưới nhóm

N0

N1

N2

N3

T 1a


Iia

IIb

IIIa

IIIb

T 3 >7

IIb

IIIa

IIIa

IIIb

T 3 xâm lấn

IIb

IIIa

IIIa

IIIb

T 3 vệ tinh


IV

IV

IV

IV

M 1a lan tràn màng phổi

IV

IV

IV

IV

M 1b

IV

IV

IV

IV

R


R

R

R

R

T4

R

R

R

R

R

M1
R

R

R

R

R

- Phẫu thuật tiết kiệm nhu mô phổi bằng cắt phân thùy, cắt góc, cắt
không điển hình, áp dụng đối với ung thư nhỏ nằm ngoại vi và chức năng hô
hấp hạn chế.
Sau 3 loại hình phẫu thuật này có thể phối hợp tia xạ hậu phẫu nhằm
vào hạch trung thất, hạch thượng đòn hai bên và vùng thành ngực bị xâm lấn
[1].
a. Xạ trị
Điều trị xạ trị là sử dụng các sóng điện từ hoặc các hạt nguyên tử để tiêu
diệt tế bào ung thư. Xạ trị nhằm hạn chế sự phát triển của khối u, ức chế sự
hoạt động của các tế bào lan tràn rải rác xung quanh khối u trước và sau phẫu
thuật.

6


Phương pháp này được áp dụng cho 35% bệnh nhân. Mục đích là phá
hủy khối u khi nó còn nhỏ (thường có đường kính 6 cm) và không có di căn.
Đối với những khối u lớn thì nó làm giảm sự phát triển của khối u. Phương
pháp điều trị này kéo dài đời sống của bệnh nhân nhưng ít khi chữa khỏi
bệnh.
Tùy theo mục đích sử dụng, có 2 phương pháp dùng tia xạ: Tia xạ triệt
căn và tia xạ tạm thời.
- Tia xạ triệt căn
Phương pháp này được áp dụng từ giai đoạn O đến giai đoạn IIIa cho
những bệnh nhân còn mổ được nhưng lại từ chối mổ hoặc không thể mổ do
tình trạng sức khỏe. Thực hiện tia xạ bằng máy telecobalt năng lượng cao,
máy betatron và những máy gia tốc với liều vào khối u, hạch trung thất và
hạch thượng đòn. Liều trung bình từ 55 - 65Gy trong 6-7 tuần.
Kết quả tổng quát của tia xạ với mục đích triệt căn thua xa phẫu thuật
cắt bỏ. Song nó thường cải thiện được chất lượng và thời gian sống cho bệnh

cơ chế tác dụng khác nhau.
- Không phối hợp nhiều thuốc có cùng độc tính trên cùng một cơ quan.
Các nhóm điều trị hóa chất
- Điều trị triệu chứng: Nhằm giảm nhẹ các triệu chứng liên quan đến
khối u, cải thiện chất lượng sống và thời gian sống cua bệnh nhân ung thư giai
đoạn muộn
- Điều trị tân bổ trợ: Nhằm mục đích làm giảm bớt khối u, giảm thực
hiện các biện pháp điều trị tại chỗ dễ dàng hơn hoặc bảo tồn được cơ quan, bộ
phận có khối u.
- Điều trị bổ trợ: Nhằm mục đích tiêu điệt các ổ vi di căn, làm giảm
nguy cơ tái phát, tăng thời gian sống cho bệnh nhân
- Điều trị tại chỗ tại vùng nhằm tăng nồng độ thuốc tại khối u trong khi
làm giảm thiểu được tác dụng độc với toàn thân của thuốc.
8


Theo dõi sau điều trị hóa chất
- Theo dõi định kỳ sau điều trị 3 tháng/ lần trong 2 năm đầu, 6 tháng/
lần sau 3 năm tiếp theo và hàng năm cho những năm sau đó. Theo định kỳ
bao gồm
+ Khám lâm sàng
+ Chụp X- quang phổi
+ Chụp cắt lớp phổi
+ Xét nghiệm các chất chỉ điểm u: SCC, CEA, CA19.9
+ Làm các xét nghiệm khác khi nghi ngở các tổn thương tái phát, di căn
+ Hỗ trợ người bệnh ngừng hút thuốc lá
- Với ung thư phổi không phải tế bào nhỏ
Trung bình hiệu quả đạt được chỉ khoảng 20 – 25%. Thời gian sống
thêm trung bình so với những bệnh nhân chỉ được điều trị bằng triệu chứng
thấp, chỉ khoảng vài tuần đến vài tháng.

có đáp ứng thì nên thay đổi công thức ngay.
c. Điều trị phối hợp
- Phẫu thuật và xạ trị
Xạ trị có thể thực hiện trước hoặc sau phẫu thuật. Tia xạ tiền phẫu được
đánh giá tốt hơn và được thử nghiệm thường xuyên hơn tia xạ hậu phẫu. Một
số trường hợp tia xạ góp phần làm cho bệnh nhân ung thư từ chỗ không phẫu
thuật được (vì bệnh ở giai đoạn muộn) trở thành phẫu thuật triệt căn được, do
vậy tăng hiệu quả điều trị lên rất nhiều.
- Phẫu thuật và hóa trị
Điều trị hóa chất sau mổ được sử dụng nhiều trong ung thư phế quản –
phổi. Hóa chất thường được sử dụng là cyclophosphamid dùng theo những
phác đồ điều trị khác nhau. Tuy nhiên phương pháp này vẫn có những lập
luận trái chiều và cần được nghiên cứu thêm.
- Xạ trị và hóa trị
Sự phối hợp tia xạ và hóa chất nhiều khi đưa lại kết quả tốt hơn là điều
trị đơn độc một phương pháp. Tia xạ trực tiếp vào khối u nguyên phát sẽ làm
giảm thể tích của khối u lớn, vì vậy tạo điều kiện thuận lợi cho hóa chất tiêu
diệt tế bào ung thư còn lại.
Ngược lại một số loại hóa chất sẽ làm tăng sức chịu đựng của tế bào
lành đôi với tia xạ như cyclophosphamid, cytosin… do vậy có thể nâng liều

10


xạ lên cao để điều trị triệt để khối ung thư. Bên cạnh đó hóa chất sẽ tiêu diệt
tất cả các tế bào ung thư đã di căn xa mà tia không tới được [1], [4], [5].
d. Một số phương pháp trị liệu khác
- Điều trị triệu chứng
Ho: cho Terpin codein 4 – 6 viên/ngày.
Ho máu: ho máu nhẹ thường không phải xử trí. Ho máu nặng

kết quả điều trị tốt nhất khi ung thư được phát hiện sớm và điều trị kịp thời.
Cần có một chế độ ăn thích hợp, nghỉ ngơi, chăm sóc về y tế và giải trí đôi khi
giúp ích cho bệnh nhân.
- Miễn dịch trị liệu
Được chỉ định khi đã loại bỏ được hầu hết các tế bào ung thư. Mục đích
là tăng cường số lượng, chất lượng của các tế bào miễn dịch chống lại tế bào
ung thư. Có thể dùng LH1, levamisol, BCG nhằm kích thích chức năng thực
bào [1].
- Điều trị hướng đích:
Là sử dụng những chất ức chế tyrosine kinase của thụ thể của yếu tố
tăng trưởng biểu bì EGFR (epidermal growth factor receptor) như chất thay
thế cho hoá trị liệu ở một số bệnh nhân chọn lọc và các kháng thể đơn dòng
như bevacizumab phối hợp với hoá trị liệu. Nên cá thể hoá việc điều trị dựa
trên các đặc điểm mô học và phân tử học của khối u. Nên đánh giá khối u về
mặt mô học để tìm sự hiện diện đột biến của EGFR khiến nó trở nên nhạy
cảm với các chất ức chế tyrosine kinase EGFR.
Erlotinib và gefitinib là những phân tử nhỏ ức chế EGFR tyrosine
kinase. Điều trị đơn độc bước đầu bằng các tác nhân này có vẻ như hiệu quả
hơn so với hoá trị liệu ở những bệnh nhân có đột biến EGFR [1].
1.2. Một số thuốc điều trị ung thư phổi thường dùng
1.2.1. Nhóm các alkaloid và các chất có nguồn gốc tự nhiên
a. Các Alkaloid

12


Gồm các hóa chất thuộc nhóm taxane: paclitaxel và docetaxel. Đây là
nhóm hoạt chất được sử dụng phổ biến nhất trong các phác đồ hóa chất điều
trị ung thư phổi hiện nay. Một số đặc điểm của nhóm hoạt chất này như sau
[4], [16], [21]:

bình thường (NTCNBT) và /hoặc SGOT và SGPT > 3,5 lần NTCNBT,
phosphatase kiềm > 6 lần NTCNBT.
- Tương tác thuốc: tương tác với thuốc bị chuyển hóa bởi cytochrom P4503A4.
b. Các chất có nguồn gốc tự nhiên
 Etoposide
- Cơ chế tác dụng: làm gãy chuỗi ADN do tương tác với ADN topoisomeraseII hoặc tạo thành các gốc tự do.
- Chỉ định: ung thư phổi tế bào nhỏ, ung thư tinh hoàn, lympho Hodgkin và
không Hodgkin, bạch cầu tủy cấp, u nguyên bào nuôi.
- Liều dùng: + Truyền tĩnh mạch 35mg/m2/ 24h, trong ngày.
P

P

+ 50 mg/m2/24h, trong 5 ngày.
P

P

+ Liều uống gấp đôi liều tiêm truyền.
- Độc tính: suy tủy, buồn nôn, nôn, rối loạn tiêu hóa, sốt, hạ huyết áp khi
truyền nhanh, rụng tóc, nổi mẩn.
- Thận trọng: người cao tuổi, trẻ em, người suy gan, ức chế tủy, thoát mạch.
- Tương tác thuốc: thuốc ức chế thần kinh trung ương, thuốc kháng histamine,
rượu, cyclosporine [4], [16], [21].
 Topotecan
- Cơ chế tác dụng: ức chế topoisomerase I làm ổn định phức hợp enzym ADN, không cho phép gắn lại các ADN đã bị tháo, ức chế tổng hợp ADN.
- Chỉ định: ung thư phổi tế bào nhỏ, ung thư buồng trứng, hội chứng loạn sản
tủy, bệnh bạch cầu đơn nhân.

14

 Cisplatin
- Cơ chế tác dụng: tạo thành liên kết chéo ở trong cùng một sợi hoặc giữa hai
sợi của phân tử ADN, làm thay đổi cấu trúc của ADN, từ đó ức chế sự tổng
hợp của ADN.

15


- Chỉ định: ung thư phổi tế bào nhỏ, ung thư buồng trứng, tinh hoàn,
carcinoma đầu cổ, u lympho không Hodgkin.
- Liều dùng: 50-100 mg/m2, truyền tĩnh mạch một lần trong 6-8h, 3-4 tuần
P

P

một lần. Truyền tĩnh mạch chậm 15-20mg/m2/lần trong 5 ngày, 3-4 tuần một
P

P

đợt.
- Độc tính: suy tủy, rối loạn tiêu hóa, độc với thần kinh, thị giác.
- Thận trọng: thuốc dễ gây thương tổn chức năng thận, thương tổn thính giác,
suy tủy xương, mất nước và dị ứng với hợp chất có platin. Cần chú ý đặc biệt
khi dùng phối hợp cisplatin với các thuốc gây độc nhiều trên thận hoặc với
các thuốc hóa trị liệu chống ung thư khác dễ bị tích lũy khi có thương tổn
thận.
- Tương tác thuốc: các thuốc độc với thận và với tai như các kháng sinh
aminoglycosid hoặc các thuốc lợi niệu tác dụng trên quai Henle làm tăng tác
dụng độc trên thận và trên tai của cisplatin. Cisplatin tương tác với phenytoin