BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ HÀ DƢƠNG

ĐÁNH GIÁ TÌNH HÌNH SỬ DỤNG
KHÁNG SINH IMIPENEM/CILASTATIN
TẠI BỆNH VIỆN VIỆT NAM – THỤY ĐIỂN,
UÔNG BÍ
LUẬN VĂN THẠC SĨ DƢỢC HỌC

HÀ NỘI 2015


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ HÀ DƢƠNG

ĐÁNH GIÁ TÌNH HÌNH SỬ DỤNG
KHÁNG SINH IMIPENEM/CILASTATIN
TẠI BỆNH VIỆN VIỆT NAM – THỤY ĐIỂN,
UÔNG BÍ
LUẬN VĂN THẠC SĨ DƢỢC HỌC
CHUYÊN NGÀNH : DƢỢC LÝ- DƢỢC LÂM SÀNG



MỤC LỤC
DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC BẢNG
DANH MỤC HÌNH
ĐẶT VẤN ĐỀ ................................................................................................... 1
Chƣơng 1. TỔNG QUAN ................................................................................. 3
1.1. TỔNG QUAN VỀ KHÁNG SINH IMIPENEM ................................... 3
1.1.1. Lịch sử ra đời và cấu trúc hóa học .................................................. 3
1.1.2. Cơ chế tác dụng ............................................................................... 5
1.1.3. Phổ tác dụng .................................................................................... 5
1.1.4. Dƣợc động học ................................................................................ 6
1.1.5. Dƣợc lực học ................................................................................... 8
1.1.6. Tác dụng không mong muốn ........................................................ 10
1.1.7. Tƣơng tác thuốc ............................................................................ 10
1.1.8. Liều dùng và cách dùng ................................................................ 11
1.1.9. Cơ chế kháng thuốc và tình hình đề kháng imipenem hiện nay ... 13
1.2. TỔNG QUAN VỀ ĐÁNH GIÁ SỬ DỤNG THUỐC ......................... 16
1.2.1. Đánh giá sử dụng thuốc (DUE)..................................................... 16
1.2.2. Quy trình thực hiện DUE .............................................................. 17
1.2.3. Tình hình nghiên cứu, thực hiện DUE trên thế giới và trong nƣớc
................................................................................................................. 21
1.3. GIỚI THIỆU CHUNG VỀ BỆNH VIỆN VIỆT NAM – THỤY ĐIỂN
UÔNG BÍ .................................................................................................... 23
1.3.1. Quy mô bệnh viện và công tác sử dụng thuốc tại bệnh viện ........ 23
1.3.2. Các nghiên cứu về kháng sinh tại bệnh viện................................. 24
Chƣơng 2. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .................. 26



SINH

IMIPENEM/CILASTATIN TẠI BỆNH VIỆN VIỆT NAM – THỤY
ĐIỂN, UÔNG BÍ ......................................................................................... 39
3.1.1. Đặc điểm chung mẫu nghiên cứu.................................................. 39
3.1.2. Khảo sát tình hình sử dụng kháng sinh imipenem/cilastatin ........ 43
3.2. ĐÁNH GIÁ TÍNH PHÙ HỢP CỦA SỬ DỤNG KHÁNG SINH
IMIPENEM/CILASTATIN DỰA TRÊN BỘ TIÊU CHÍ CHUẨN XÂY
DỰNG THEO QUY TRÌNH DUE ............................................................. 50
3.2.1. Đánh giá về sự phù hợp chỉ định .................................................. 50
3.2.2. Đánh giá về chống chỉ định........................................................... 51
3.2.3. Đánh giá về chế độ liều ................................................................. 51
3.2.4. Đánh giá về cách dùng .................................................................. 52
3.2.5. Giám sát sử dụng kháng sinh imipenem ....................................... 53
3.2.6. Đánh giá hiệu quả điều trị ............................................................. 53


Chƣơng 4. BÀN LUẬN .................................................................................. 54
4.1. TÌNH HÌNH SỬ DỤNG KHÁNG SINH IMIPENEM/CILASTATIN
TẠI BỆNH VIỆN VIỆT NAM – THỤY ĐIỂN, UÔNG BÍ ....................... 54
4.1.1. Về đặc điểm của mẫu nghiên cứu ................................................. 54
4.1.2. Về đặc điểm sử dụng thuốc ........................................................... 58
4.2.

TÍNH

PHÙ

HỢP


PHỤ LỤC 6. DANH SÁCH BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU


DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
ADE

:

Adverse Drug Event / Biến cố có hại

ADR

:

Adverse Drug Reaction / Phản ứng bất lợi của thuốc

AUC

:

Area Under the Curve / Diện tích dƣới đƣờng cong

BN

:

Bệnh nhân

BNF


Hội đồng thuốc và điều trị

DUE

:

Drug Use Evaluation / Đánh giá sử dụng thuốc

FDA

:

Food and Drug Administration /
Cục quản lý Thực phẩm và Dƣợc phẩm Hoa Kỳ

HDSD

:

Hƣớng Dẫn Sử Dụng

ICU

:

Intensive Care Unit / Khoa Điều trị tích cực

I.V.

:

:

Medication Use Evaluation / Đánh giá liệu pháp điều trị

NCVK

:

Nuôi cấy vi khuẩn

NK

:

Nhiễm khuẩn

NMD-1

:

New Delhi Metallo-beta-lactamase-1


OMP

:

Outer Membrane Protein / Protein ngoài màng

PAE

VPMP

:

Viêm phổi mắc phải

WHO

:

World Health Organization / Tổ chức Y tế thế giới


DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1. Các thông số dƣợc động học của imipenem ..................................... 7
Bảng 1.2. Tác dụng invitro trên vi khuẩn của một số carbapenem................... 9
Bảng 1.3. Liều imipenem I.V. cho ngƣời lớn có chức năng thận bình thƣờng
và trọng lƣợng cơ thể > 70 kg ......................................................................... 12
Bảng 2.1. Các tiêu chí chung ......................................................................... 29
Bảng 2.2. Bộ khung các tiêu chí sử dụng imipenem ...................................... 29
Bảng 2.3. Cơ sở xây dựng bộ tiêu chí ............................................................. 30
Bảng 2.4. Các thông tin từ các tài liệu về chỉ định của imipenem ................. 32
Bảng 2.5. Liều imipenem I.V. cho ngƣời lớn có chức năng thận bình thƣờng
và trọng lƣợng cơ thể > 70 kg ......................................................................... 33
Bảng 2.6. Bảng tiêu chí về cách dùng imipenem ............................................ 34
Bảng 2.7. Các tác dụng không mong muốn của imipenem ............................ 34
Bảng 2.8. Các tƣơng tác thuốc với imipenem ................................................. 35
Bảng 3.1. Đặc điểm về giới, tuổi, thời gian điều trị ........................................ 39
Bảng 3.2. Phân nhóm bệnh nhân theo các mức ClCr ....................................... 40
Bảng 3.3. Số bệnh nhân làm xét nghiệm nuôi cấy vi khuẩn ........................... 41

các kháng sinh với hoạt lực ngày càng cao là sự phát triển của các chủng vi
khuẩn kháng kháng sinh, một quá trình tiến hóa tự nhiên của vi sinh vật, và
đƣợc tăng tốc bởi sự lạm dụng các loại kháng sinh. Từ cuối những năm 1980
đến năm 2011, không có một nhóm kháng sinh mới nào đƣợc phát minh và
tình trạng đa kháng thuốc đã xuất hiện trên nhiều chủng vi khuẩn [43]. Điều
này có nghĩa là tốc độ phát minh kháng sinh mới đang chậm hơn so với sự
phát triển đề kháng của vi sinh vật và nguy cơ không còn kháng sinh để điều
trị nhiễm khuẩn trong tƣơng lai.
Các carbapenem là kháng sinh có hoạt phổ rộng nhất hiện nay, tác dụng
trên cả các chủng vi khuẩn kháng các β-lactam khác. Tại các cơ sở y tế,
carbapenem đang là lựa chọn cuối cùng trong điều trị nhiễm khuẩn, là kháng
sinh dự trữ và là lựa chọn ƣu tiên hàng đầu trong điều trị theo kinh nghiệm tại
khoa điều trị tích cực để chống lại các chủng vi khuẩn đa kháng. Tuy nhiên
cánh cửa này có nguy cơ bị khép lại vì đã xuất hiện các chủng vi khuẩn
K.pneumoniae tiết bla-KPC và E.coli tiết NDM-1 phá huỷ cấu trúc
carbapenem và di truyền gen đề kháng cho các thế hệ vi khuẩn sau [43].
Nguyên do dẫn đến tình trạng này là việc sử dụng không hợp lý kháng sinh
carbapenem làm kéo dài thời gian điều trị bệnh, giảm hiệu quả sử dụng thuốc,
đồng thời gia tăng khả năng kháng kháng sinh của các chủng vi khuẩn, thậm
chí tăng độc lực của vi khuẩn và còn tăng gánh nặng kinh tế cho bệnh nhân.
Bệnh viện Việt Nam – Thuỵ Điển Uông Bí là bệnh viện đa khoa khu vực
hạng 1 trực thuộc Bộ Y tế. Với quy mô là một bệnh viện tuyến cuối của khu
vực, đặc điểm bệnh lý của các bệnh nhân đƣợc điều trị rất phức tạp, đặc biệt
là các trƣờng hợp nhiễm khuẩn, bội nhiễm, do đó, bệnh viện có nhu cầu sử
dụng kháng sinh lớn. Kháng sinh imipenem đã đƣợc đƣa vào sử dụng tại bệnh


viện từ năm 2012. Đây đƣợc coi là kháng sinh hoàn toàn mới và là kháng sinh
dự trữ tại bệnh viện vì chƣa có nghiên cứu cụ thể nào để đánh giá, hƣớng dẫn
sử dụng kháng sinh này phù hợp với thực trạng các bệnh nhiễm khuẩn tại

nghiên cứu. Ngay sau đó, hai chất ức chế β-lactamase đã đƣợc phát hiện: (i)
acid clavulanic từ S.clavuligerus, là chất ức chế β -lactamase đầu tiên trên
lâm sàng, và (ii) thienamycin từ Streptomyces cattleya (Hình 1) [32].

Hình 1.1. Cấu trúc hóa học của acid olivanic, acid clavulanic, và
thienamycin
Thienamycin là "carbapenem" đầu tiên và đóng vai trò là hợp chất gốc
cho tất cả các carbapenem. Một loạt các carbapenem khác cũng đã đƣợc
3


nghiên cứu và phát triển [32]. Năm 1985, imipenem (Primaxin™) là
carbapenem đầu tiên đƣợc chấp thuận cho sử dụng lâm sàng tại Hoa Kỳ [23].
Vì imipenem bị chuyển hóa nhanh chóng trong cơ thể bởi các enzym
dehydropeptidase nằm ở ống lƣợn gần nên phải đƣợc sử dụng cùng với
cilastatin, một phân tử ức chế hoạt động của dehydropeptidase [8, 28].
Cấu trúc hóa học
Các carbapenem là kháng sinh β-lactam khác với penicillin trong việc có
một nguyên tử cacbon thay thế lƣu huỳnh ở vị trí 1 và một liên kết đôi giữa
C2 và C3 trong cấu trúc vòng thiazolidin. Hoạt phổ rộng của các carbapenem
đến từ kháng nội tại gần nhƣ tất cả β-lactamase. Tác dụng ổn định βlactamase do các nhóm thế trans-α-1-hydroxyethyl ở vị trí 6 của khung
carbapenem; trong khi các chuỗi bên của penicillin và cephalosporin có cấu
hình cis [28].
Imipenem (monohydrat N-formimidoylthienamycin) là một dẫn xuất của
thienamycin, sản xuất bởi Streptomyces cattleya. Tên hóa học của imipenem
là (5R, 6S)-3-[[2 (formimidoylamino) ethyl] Thio]-6-[(R)-1-hydroxyethyl]-7oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylic monohydrat. Tinh thể
imipenem có màu trắng nhạt, trọng lƣợng phân tử 317,37; ít tan trong nƣớc và
methanol. Công thức hóa học là C12H17N3O4S • H2O [16].

Hình 1.2. Cấu trúc hóa học của imipenem và cilastatin [32]

penicillinase và các cephalosporinase tạo ra bởi vi khuẩn Gram âm và Gram
5


dƣơng. Imipenem ức chế mạnh các β-lactamase của một số vi khuẩn Gram
âm nhất định vốn đã kháng với hầu hết kháng sinh nhóm β-lactam, ví dụ,
Pseudomonas aeruginosa, Serratia spp., và Enterobacter spp.. Imipenem có
tác dụng in vitro chống lại một loạt các vi khuẩn Gram dƣơng và Gram âm
[23], bao gồm:
 Vi khuẩn Gram dƣơng hiếu khí:
- Enterococcus faecalis (S. faecalis) (Imipenem không có tác dụng in
vitro đối với Enterococcus faecium [S. faecium] [16, 28]).
- Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis (bao gồm các
chủng sản xuất penicillinase).
- Streptococcus pneumonia, Streptococcus agalactiae (Streptococci
nhóm B), Streptococcus pyogenes.
 Vi khuẩn Gram âm hiếu khí: Acinetobacter spp., Citrobacter spp.,
Enterobacter

spp.,

Escherichia

coli,

Gardnerella

vaginalis,

Haemophilus influenza, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella spp.,

Fusobacterium spp..
1.1.4. Dƣợc động học
1.1.4.1. Hấp thu
Tất cả các carbapenem đều đƣợc bào chế dƣới dạng tiêm vì không hấp thu
đƣợc qua đƣờng tiêu hóa.
6


Với đƣờng truyền tĩnh mạch thông thƣờng, nồng độ đỉnh trong huyết
tƣơng (Cmax) của imipenem/cilastatin với liều 500mg hoặc 1000mg tƣơng ứng
là 30-35 mg/l và 60-70 mg/l. Nồng độ giảm xuống còn 0,5 mg/l (liều 500mg)
và 2 mg/l (liều 1000mg) từ 4 đến 6 giờ sau khi kết thúc thời gian truyền. Tỷ lệ
liên kết protein huyết tƣơng của imipenem là khoảng 20%, và cilastatin là
40% [16, 23, 28].
Bảng 1.1. Các thông số dƣợc động học của imipenem [28]
Liều
(g)

Cmax
(mg/l)

0.5

30-35

AUC
t1/2
(mg.h/l) (h)
42.2
1

q6h
q8h

1.1.4.2. Phân bố
Các carbapenem xâm nhập tốt vào hầu hết các mô và dịch trong cơ thể.
Các nghiên cứu đã chứng minh rằng imipenem thâm nhập tốt vào nhiều mô
của cơ thể. Từ 1-2 giờ sau truyền tĩnh mạch imipenem, nồng độ imipenem tại
mô sau một liều 500mg: 1,6 mg/l trong đờm; 2,2 mg/kg trong mô hạch; 5,3
mg/kg trong mô tuyến tiền liệt; 2,2-3,8 mg/kg trong cơ quan sinh dục nữ; 1679 mg/kg trong vỏ thận và 14-102 mg/kg trong tủy thận. Nồng độ mô vƣợt
quá MIC đối với hầu hết các vi khuẩn hiếu khí. Nồng độ dịch não tủy của
imipenem 1-8 giờ sau một liều 1000mg là 0,6-0,9 mg/L ở ngƣời tình nguyện
khỏe mạnh và 1,1-2,3 mg/l ở bệnh nhân bị viêm màng não. Imipenem thâm
nhập vào mô phổi (mô phổi bất kỳ) 1 giờ sau khi truyền tĩnh mạch 1000mg là
5-9 mg/l [28].

7


1.1.4.3. Chuyển hóa và thải trừ
Imipenem bị chuyển hóa nhanh chóng bởi DHP-1 nên phải đƣợc sử dụng
cùng với cilastatin để đạt đƣợc thời gian bán thải thích hợp và ngăn chặn khả
năng độc tính trên thận. Cả imipenem và cilastatin có cùng thời gian bán thải
khoảng 1 giờ [28]. Trong sự hiện diện của cilastatin, 60-70% imipenem đƣợc
bài tiết dƣới dạng còn hoạt tính qua nƣớc tiểu trong 10h. Không có sự tích lũy
của imipenem/cilastatin trong huyết tƣơng hoặc nƣớc tiểu đƣợc quan sát với
phác đồ dùng thƣờng xuyên, nhƣ khoảng thời gian đƣa liều là mỗi 6 giờ ở
bệnh nhân có chức năng thận bình thƣờng [16].
Do thải trừ qua thận là chính nên cần thay đổi liều và khoảng thời gian
đƣa liều của imipenem đối với các mức độ khác nhau của suy thận. Ở những
bệnh nhân suy thận giai đoạn cuối (Cl Cr ≤10 ml/phút), thời gian bán thải của

MIC90

MIC50

MIC90

MIC50

MIC90

S.aureus (MS)

≤0.5

≤0.5

0.12

0.12

0.12

0.25

S.aureus (MR)

32

32



0.06

0.03

0.06

S.pneumoniae (PR)

0.5

1

0.5

1

1

2

Enterococcus faecalis

1

4

8

16


>8

Enterobacter aerogenes

1

1

≤0.015

0.03

≤0.015 ≤0.015

E.cloacae

0.5

2

0.03

0.06

≤0.015

0.06

E.coli (ESBL)


1

0.03

0.03

≤0.06

≤0.06

Proteus mirabilis

1

2

0.06

0.06

≤0.06

≤0.06

P.vulgaris

2

4


0.03

≤0.06

≤0.06

Serratia marcescens

1

2

0.06

0.06

0.03

0.12

Shigella spp.

≤0.5

≤0.5

0.03

0.03


4

C.perfringens

0.016

0.12

≤0.06

≤0.06

0.06

0.06

Lactobacillus spp.

0.12

8

0.25

>16

2

>16

tăng AUC và tăng thời gian bán thải từ 0,8-1,7 giờ. Triệu chứng co giật đã

10


đƣợc báo cáo ở bệnh nhân điều trị bằng imipenem/cilastatin và ganciclovir
cũng nhƣ vaganciclovir [28].
Các

báo cáo cho thấy dùng đồng thời các carbapenem, bao gồm

imipenem, với acid valproic hoặc muối divalproex có thể làm giảm nồng độ
acid valproic huyết tƣơng dƣới mức điều trị, dẫn đến tăng nguy cơ co giật.
Mặc dù chƣa biết cơ chế của tƣơng tác này, dữ liệu từ các nghiên cứu trong
ống nghiệm và trên động vật cho rằng các carbapenem có thể ức chế quá trình
thủy phân chất chuyển hóa glucuronid của acid valproic (VPA-g) trở thành
acid valproic, do đó làm giảm nồng độ acid valproic trong huyết thanh [16].
Tác dụng hạ huyết áp thoáng qua đã đƣợc ghi nhận khi sử dụng đồng thời
imipenem với haloperidol. Một số bệnh nhân suy chức năng thận đã gặp tác
dụng phụ thần kinh trung ƣơng (bao gồm co giật và run) trong khi dùng
imipenem/cilastatin cùng ciclosporin. Imipenem/cilastatin có thể ảnh hƣởng
đến nồng độ của ciclosporin. Sử dụng imipenem cùng aminophyllin hoặc
theophyllin cũng có thể gây cơn co giật nhƣng chƣa rõ nguyên nhân [31].
1.1.8. Liều dùng và cách dùng
Mỗi liều 125 mg, 250 mg, hoặc 500 mg nên đƣợc truyền tĩnh mạch trong
20-30 phút. Mỗi liều 750 mg hoặc 1000 mg nên đƣợc truyền trên 40-60 phút.
Ở những bệnh nhân bị buồn nôn trong quá trình truyền, tốc độ truyền có thể
bị chậm lại [16, 30].
 Ngƣời lớn
Tổng liều hàng ngày cho imipenem phải dựa vào loại và mức độ nghiêm

Trung bình

500mg q8h /
500mg q6h

500mg q6h/1g q8h

Nặng, đe dọa tính mạng

500mg q6h

1g q8h / 1g q6h

NT niệu chƣa biến
chứng

250mg q6h

250mg q6h

NT niệu biến chứng

500mg q6h

500mg q6h

Bệnh nhân có ClCr ≤ 70 mL/ph/1,73 m2 và cân nặng thấp hơn 70 kg cần
liều lƣợng imipenem nhƣ đƣợc chỉ ra trong Phụ lục 4 [16, 33].
ClCr có thể đƣợc tính toán từ nồng độ creatinin huyết thanh theo công thức
Crokroft & Gault:

rối loạn CNS vì nguy cơ co giật. Imipenem không đƣợc khuyến cáo ở những
bệnh nhi < 30 kg có chức năng thận suy giảm vì không có sẵn số liệu [16].
1.1.9. Cơ chế kháng thuốc và tình hình đề kháng imipenem hiện nay
Cơ chế đề kháng với carbapenem bao gồm sản xuất các β-lactamase, thay
đổi tính thấm kháng sinh, các đột biến làm thay đổi biểu hiện và chức năng
của porin và PBPs. Sự kết hợp của các cơ chế này có thể gây ra kháng
carbapenem mức độ cao ở một số loài vi khuẩn nhất định, nhƣ K.pneumoniae,
P.aeruginosa và A. baumannii. Cơ chế đề kháng carbapenem trong cầu khuẩn
Gram dƣơng và trực khuẩn Gram âm có sự khác biệt. Đối với cầu khuẩn
Gram dƣơng, đề kháng carbapenem thƣờng là kết quả của sự thay thế trong
13


chuỗi acid amin của PBP làm thay đổi đích tác dụng của carbapenem. Trong
khi đó tất cả các cơ chế trên đều có thể xuất hiện trong các trực khuẩn Gram
âm đề kháng carbapenem [32].
Carbapenemase là β-lactamase cụ thể với khả năng thủy phân
carbapenem. Sản xuất β -lactamase dƣờng nhƣ là nguyên nhân phổ biến nhất
của đề kháng carbapenem. Một số lƣợng ngày càng tăng của carbapenemase
loại A (ví dụ, enzym KPC và GES), metallo-β-lactamase lớp B (ví dụ, VIM,
IMP, và NDM β-lactamase), và carbapenemase lớp D (ví dụ, OXA-23, 24/40,
48, 51, 55, 58, và 143) gần đây đã xuất hiện. Ngoài ra, sản xuất quá mức β lactamase lớp C, chẳng hạn nhƣ CMY-10 và PDC β–lactamase, có thể dẫn
đến đề kháng carbapenem, đặc biệt là khi kết hợp với cơ chế đề kháng khác
(ví dụ, mất porin).
Protein ngoài màng (OMP - Outer Membrane Proteins) đƣợc nhóm lại
thành bốn họ lớn: porin không đặc hiệu, porin chất nền chuyên biệt, kênh
porin, và bơm porin. Thay thế, hoặc giảm biểu hiện, hoặc mất bơm porin đều
dẫn đến giảm sự thâm nhập của carbapenem vào periplasm, đặc điểm này tồn
tại ở P.aeruginosa, K.pneumoniae, E.aerogenes, E.coli, Serratia marcescens,
Proteus mirabilis, C.freundii, A.baumannii, E.cloacae, Proteus rettgeri,