BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI
LÊ THỊ HƯƠNG
ĐÁNH GIÁ TÌNH HÌNH SỬ DỤNG
KHÁNG SINH TRONG ĐIỀU TRỊ
TẠI KHOA NỘI BỆNH VIỆN ĐA KHOA
TUYÊN QUANG

LUẬN VĂN THẠC SỸ DƯỢC HỌC
HÀ NỘI 2010

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI
LÊ THỊ HƯƠNG
ĐÁNH GIÁ TÌNH HÌNH SỬ DỤNG
KHÁNG SINH TRONG ĐIỀU TRỊ
TẠI KHOA NỘI BỆNH VIỆN ĐA KHOA
TUYÊN QUANG
LUẬN VĂN THẠC SỸ DƯỢC HỌC
CHUYÊN NGÀNH : DƯỢC LÝ - DƯỢC LÂM SÀNG
MÃ SỐ : 60. 73. 05
Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS. Hoàng Thị Kim HuyềnHÀ NỘI 2010

LỜI CẢM ƠN
Trước tiên, tôi xin bày tỏ sự kính trọng và lòng biết ơn sâu sắc tới cô giáo hướng
dẫn:PGS.TS Hoàng Thị Kim Huyền – người thầy dù bộn bề công việc vẫn luôn sẵn
sàng giúp đỡ và nhiệt tình chỉ bảo để tôi có thể hoàn thành cuốn luận văn này.
Tôi cũng xin chân thành cảm ơn BS.CKII Phạm Quang Thanh cùng toàn thể

FQL: Fluoroquinolon (các thế hệ)
MIC: (Minimal Inhibitory Concent ration): Nồng độ ức chế tối thiểu
H. influenzae: Hemophilus influenzae
K.pneumoniae: Klebsiella pneumoniae
M.catarrhalis Moracella catarrhalis
P. aeruginosa: P seudomonas aeruginosa
S. aureus: Staphylococcus aureus
S.pneumoniae Streptococcus pneumoniae
KSĐ Kháng sinh đồ
NKHH Nhiễm khuẩn hô hấp
VK Gr (+): Vi khuẩn Gram dương
VK Gr (-): Vi khuẩn Gram âm
VK (+): Vi khuẩn dương tính
VK (-): Vi khuẩn âm tính

DANH MỤC CÁC BẢNG
ĐẶT VẤN ĐỀ
Kháng sinh là một trong những loại thuốc hay dùng và bị lạm dụng nhiều
nhất. Hậu quả của việc không thể tránh khỏi của việc lạm dụng này là sự lan
tràn các vi khuẩn kháng thuốc, vì vậy càng ngày con người lại càng phải có
nhiều loại kháng sinh mới hơn, thế nhưng việc tìm ra các loại thuốc kháng
sinh mới lại không dễ dàng và chi phí rất tốn kém. Chính vì thế, dùng kháng
sinh một cách hợp lý được xem như là một trong những giải pháp tốt nhât để
kiểm soát đề kháng thuốc và kéo dài tuổi thọ của thuốc. Mặc dù tình trạng
lạm dụng kháng sinh đã được cảnh báo, nhưng việc kê đơn quá mức cần thiết
vẫn không hề giảm. Với sự phát triển đề kháng của vi khuẩn như hiện nay,
việc sử dụng kháng sinh trong lâm sàng phải hợp lý hơn và cần phải giám sát
chặt chẽ hơn.
Tại bệnh viện đa khoa Tuyên Quang, khoa nội là khoa có tỷ lệ bệnh nhân
mắc các bệnh nhiễm khuẩn rất cao. Tuy nhiên cho tới nay chưa có một nghiên

rifampicin (ức chế RNA polymerase), quinolon (ức chế topoisomerase).
- Kháng sinh có tính kháng chuyển hóa như trimethoprim và sulfonamid
ức chế các enzym chuyển hóa folat.
Phân loại như trên là một trong những cách phổ biến và được sử dụng
nhiều nhất hiện nay [34],[46].
1.1.2. Chỉ định kháng sinh
Chỉ định kháng sinh thường phải căn cứ vào tình huống lâm sàng cụ thể,
cũng như phải có hiểu biết sâu sắc về dược lý học cũng như về vi sinh học.

1
Trong điều trị, có các kiểu sử dụng kháng sinh như sau:
- Điều trị theo kinh nghiệm.
- Điều trị đặc hiệu.
- Điều trị phòng ngừa.
Với điều trị theo kinh nghiệm, việc dùng kháng sinh có thể là đơn độc
hay kết hợp, và phổ phải đủ rộng để bao phủ hết các vi khuẩn thường gặp.
Tuy nhiên, một khi tác nhân gây bệnh đã được xác định, việc điều trị nên
được tiếp tục với một kháng sinh phổ hẹp. Việc không nắm được các tác nhân
hay gây bệnh và dùng các kháng sinh phổ rộng (mặc dù đã định danh được
tác nhân gây bệnh) là hai sai lầm thường gặp nhất trong sử dụng kháng sinh
hiện nay [46].
Vấn đề đầu tiên cần quan tâm khi dùng kháng sinh là khi nào thuốc nên
được chỉ định. Nếu như định danh được vi khuẩn gây bệnh và làm được
kháng sinh đồ thì lý tưởng nhất.
Tuy nhiên đây không phải là lựa chọn hàng đầu vì không cho kết quả ngay,
mặt khác không phải lúc nào cũng cấy vi khuẩn thành công, do đó thăm khám
lâm sàng và một số xét nghiệm cận lâm sàng sẽ giúp lựa chọn kháng sinh.
Vấn đề cần quan tâm thứ hai là các yếu tố thuộc về dược động học: việc
xác định độ nhạy cảm in vitro mặc dù rất quan trọng nhưng chỉ là định hướng
mà thôi, trên thực tế, để thuốc có tác dụng, ngoài việc vi khuẩn không những

thuốc giữa các kháng sinh. Sự tương tác giữa các kháng sinh có thể ảnh
hưởng đến tác nhân gây bệnh, người bệnh hoặc có khi cả hai. Các kháng sinh

3
có cơ chế tác động khác nhau có thể tăng cường hay hạn chế tác động của
nhau. Có khi sự kết hợp thuốc lại làm tăng độc tính [46], [68].
Các trường hợp phối hợp được khuyến khích trên lâm sàng:
- Phối hợp vì lý do mầm bệnh: nhiễm lao, bệnh do Brucella, nhiễm tụ cầu
khuẩn, nhiễm trực khuẩn Gram âm.
- Phối hợp kháng sinh vì lý do vị trí nhiễm khuẩn: viêm nội tâm mạc,
nhiễm khuẩn thần kinh màng não, nhiễm khuẩn trong ổ bụng, ổ nhiễm khuẩn
tiết niệu – sinh dục, nhiễm khuẩn xương khớp, viêm phổi, nhiễm khuẩn huyết.
- Phối hợp kháng sinh vì lý do cơ địa của bệnh nhân.
- Phối hợp kháng sinh vì lý do bản chất thuốc được dùng.
Tuy có nhiều điểm lợi ích nhưng nếu lạm dụng kết hợp kháng sinh sẽ
gây tăng độc tính của thuốc, gây bội nhiễm, tăng chi phí điều trị hoặc gặp phải
phối hợp đối kháng nếu phối hợp kháng sinh không đúng.
1.1.4. Các cách dùng kháng sinh bất hợp lý hay gặp
Trong lâm sàng hay gặp một số trường hợp dùng kháng sinh chưa hợp lý,
thường rơi vào các trường hợp dưới đây [46]:
- Dùng kháng sinh để điều trị những bệnh không phải do vi khuẩn gây ra,
ví dụ: có đến 80 % nhiễm khuẩn đường hô hấp trên là do virus gây ra, vì vậy
các bệnh này không đáp ứng với các kháng sinh thông thường.
- Sốt không rõ nguyên nhân: các trường hợp sốt kéo dài trên hai tuần mà
không định danh được tác nhân gây bệnh được xem như là sốt không rõ
nguyên nhân. Chỉ một phần tư trong các trường hợp này là do vi khuẩn hoặc
vi nấm.
- Dùng liều không hợp lý: số lần dùng thuốc trong ngày không hợp lý
hoặc liều quá cao, quá thấp hay gặp trong điều trị. Chúng thường là các


của thuốc trong nước tiểu sẽ cao hơn rất nhiều so với huyết tương, vì thế, vi
khuẩn được xem là đề kháng với kháng sinh nhưng có thể điều trị thành công
với những kháng sinh này trong trường hợp nhiễm khuẩn đường tiểu.
Sự đề kháng kháng sinh của vi khuẩn cả trong cộng đồng lẫn trong bệnh
viện rất nhanh chóng và nghiêm trọng đe dọa đến chấm dứt sự tồn tại của kỷ
nguyên kháng sinh.
Tình trạng kháng kháng sinh nhanh chóng của vi khuẩn yêu cầu chúng ta
phải có phương thức dùng kháng sinh một cách hợp lý hơn, cơ quan kiểm soát
và phòng chống bệnh tật Hoa kỳ đã phác thảo một số bước cần thiết nhằm
ngăn chặn và giảm bớt tình trạng này. Một số nét chính trong phác thảo này là
việc dùng vaccin một cách hợp lý, việc đặt và rút các ống dẫn lưu đúng đắn,
nâng cao vai trò của các chuyên gia bệnh truyền nhiễm, dùng kháng sinh theo
kháng sinh đồ, kỹ thuật tiệt trùng hiệu quả, xây dựng và giám sát việc thực
hiện quy trình rửa tay phẫu thuật viên, dùng kháng sinh dự phòng trong phẫu
thuật thích hợp, thực hiện chương trình giám sát kháng kháng sinh tốt.
Để kháng sinh có hiệu lực kháng khuẩn, chúng phải đến được đích tác
động ở dạng còn hoạt tính, thực hiện các chức năng kháng sinh. Vì vậy vi
khuẩn kháng kháng sinh theo các cách sau:
- Thuốc không đến được đích tác động của chúng [43], [53].
- Thuốc bị bất hoạt [42].
- Đích tác động của thuốc bị thay đổi [71].
Đề kháng có thể do đột biến và chọn lọc hay do thu nhận được, sự lan
truyền đề kháng do đột biến xảy ra theo chiều hướng từ cha mẹ truyền cho

6
con cái theo kiểu truyền dọc. Vi khuẩn thu nhận đề kháng thường từ một loài
vi khuẩn khác theo kiểu truyền ngang thông qua tải nạp, biến nạp hay tiếp
hợp. Đề kháng theo kiểu truyền ngang thường lan rất nhanh và rộng rãi. Ví dụ
như plasmid mã hóa beta – lactamase của tụ cầu dễ dàng tìm thấy ở
Enterococci [60]. Đối với vi khuẩn, đề kháng theo kiểu truyền ngang rất có lợi

Insertion sequence là một DNA ngắn mã hóa các enzyme như
transposase và resolvase, cần thiết cho quá trình lan truyền gen đề kháng. Các
DNA này có khả năng tự nhân đôi, gắn vào plasmid hay nhiễm sắc thể [55].
Transposon là một loại Insertion sequence hay gặp trong kháng kháng
sinh. Do có thể di chuyển, gắn vào plasmid hay gặp nhiễm sắc thể nên sự di
chuyển của transposon sẽ mang theo cả các gen đề kháng dẫn tới sự lan
truyền kháng thuốc.
Integron không thể tự di chuyển, không tự nhân đôi được nhưng chúng
chứa các enzyme integrase rất cần thiết cho di chuyên các gen đề kháng [44].
Gene cassette mã hóa các yếu tố quyết định sự kháng thuốc, nhưng chúng
thường không có gen khơi mào cho việc nhân lên. Vì vậy, chúng cần có các
integron để thực hiện điều này [52].
Dựa trên nền tảng các gen quy định và hỗ trợ sự lan truyền kháng thuốc,
hiện tượng kháng kháng sinh xảy ra theo một trong số các cách sau:
Tải nạp: tải nạp là hiện tượng thu nhận gen từ bacteriophage, nếu các
DNA do các phage chuyển đến có gen kháng thuốc thì vi khuẩn nhận sẽ trở
nên kháng với kháng sinh. Cách này là con đường chủ yếu lan truyền gen đề
kháng giữa các dòng Staphylococcus aureus [46].

8
Biến nạp: là quá trình thu nhận các DNA tự do từ môi trường bên ngoài
vào trong tế bào vi khuẩn mà không thông qua các phage. Biến nạp xảy ra chủ
yếu trong đề kháng penicillin của các Pneumococci và Neisseria [71].
Sự tiếp hợp: tiếp hợp là hiện tượng cho và nhận gen trực tiếp giữa hai tế
bào vi khuẩn thông qua hoạt động giới tính. Đây là hiện tượng lan truyền
kháng thuốc hay gặp phải ở các vi khuẩn Gram âm. Sự tiếp nạp giúp cho sự
trao đổi gen đề kháng giữa vi khuẩn gây bệnh và vi khuẩn không gây bệnh,
nhất là giữa những vi khuẩn gây bệnh đường tiêu hóa. Bình thường nguy cơ
lan truyền đề kháng này tương đối thấp, tuy nhiên dưới áp lực chọn lọc của
kháng sinh, sự trao đổi gen đề kháng kháng sinh có thể xảy ra nhanh hơn.

Mạng lưới giám sát tính kháng thuốc của các tác nhân gây bệnh tại châu
Á (ANSORP) trong những năm 2000 - 2001 cho biết tỉ lệ phế cầu đề kháng
penicillin (MIC≥2mg/l) >50% ở Hàn quốc và Việt nam, trên 70% số chủng
S.pneumoniae xâm lấn kháng các kháng sinh macrolides tại các quốc gia
Trung quốc, Đài loan, Hồng Kông, Hàn quốc, Việt nam năm 2000 – 2001.
Năm 2006, tại Việt Nam S.pneumoniae đề kháng các loại kháng sinh như
erythromycin, clarithromycin, azithromycin, sulfamethoxazol + trimethoprim
trên 70%, đặc biệt clarithromycin bị đề kháng 86% [31].
1.2.3.2 Tình hình kháng thuốc của Staphylococcus aureus
Hầu hết các chủng S.aureus đều tiết ra men penicilinase kháng lại
penicillin và sự kháng methicilin cũng này một tăng. Năm 1946, ở London,
M.Barber và L.P.Garrod phân lập được 14% các S.aureus đề kháng với
penicillin do tiết penicilllinase. Tỷ lệ này tăng lên nhanh chóng từ 38% vào
năm 1947 đến 59% vào năm 1948 [11]. Đến nay, đã có khoảng 95% các

10
chủng sản sinh ra penicilinase, nghĩa là chỉ còn khoảng 5% các chủng nhạy
cảm với penicillin [59].
Các chủng vi khuẩn kháng methicilin được xem là kháng tất cả kháng
sinh nhóm β – lactam. Các chủng này chiếm tỉ lệ 30 – 40% số chủng tụ cầu
phân lập tại bệnh viện [28].
Vancomycin là kháng sinh lựa chọn hàng đầu điều trị tụ cầu vàng kháng
methicilin nhưng việc sử dụng rộng rãi vancomycin có thể làm xuất hiện vi
khuẩn kháng vancomycin do sự gia tăng áp lực chọn lọc rộng rãi. Năm 2004,
tại Mỹ có 3 trường hợp S.aureus kháng vancomycin, và có 24 trường hợp rải
rác trên thế giới giảm nhạy cảm với vancomycin. Tại Việt Nam mặc dù có
nhiều nghiên cứu báo động tụ cầu vàng kháng methicilin cao nhưng theo
nghiên cứu của TS.Phạm Hùng Vân năm 2004 chưa có ghi nhận chính thức
nào S.aureus kháng vancomycin, tuy nhiên đã xuất hiện chủng có kiểu hình
giảm nhạy cảm vancomycin [26]. Cho tới nay, đã xuất hiện tụ cầu vàng kháng

khác gây nên hình ảnh vi khuẩn đa kháng [50]. Thêm vào đó, chúng ta đang
phải đối phó với Pseudomonas và Acinetobacter kháng đa kháng sinh. Do đó,
việc điều trị nhiễm trực khuẩn Gram âm đang thực sự là một gánh nặng.

12
CHƯƠNG 2
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU
- Mục tiêu 1:
Các bệnh nhân mắc bệnh nhiễm khuẩn có chỉ định kháng sinh trong điều
trị tại khoa Nội bệnh viện đa khoa Tuyên quang từ tháng 10/2009 đến tháng
10/2010.
- Mục tiêu 2:
Các bệnh nhân nhiễm khuẩn hô hấp dưới, có chỉ định xét nghiệm tìm vi
khuẩn trong điều trị tại khoa Nội từ tháng 10/2009 đến tháng 10/2010. Dựa
vào kết quả xét nghiệm tìm vi khuẩn phân chia bệnh nhân thành hai nhóm:
+ Nhóm I: Xác định được vi khuẩn gây bệnh và làm kháng sinh đồ (có
thể không). Ký hiệu VK (+)
+ Nhóm II: Không xác định vi khuẩn gây bệnh, điều trị hoàn toàn theo
kinh nghiệm. Ký hiệu VK (-)
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn
• Mục tiêu 1:
- Bệnh nhân mắc các bệnh nhiễm khuẩn.
- Có chỉ định kháng sinh khi điều trị.
- Có đầy đủ các xét nghiệm cận lâm sàng thường quy.
- Bệnh nhân ≥ 16 tuổi.
- Thời gian điều trị ≥ 7 ngày.
• Mục tiêu 2:
- Bệnh nhân mắc các bệnh nhiễm khuẩn hô hấp dưới.
- Có chỉ định xét nghiệm vi khuẩn.

14
- Độ đục chuẩn Mc - Farland 0,5 được làm bằng cách lấy 0,5ml BaCl
2
0,048 M trộn với 99,5 ml H
2
SO
4
0,18M và phân chia vào các ống giống nhau
hàn kín. Độ đục này tương đương 108 vi khuẩn/ml.
- Các khoanh giấy được bảo quản ở 20
0
C.
* Môi trường nuôi cấy và xác định vi khuẩn:
- Môi trường thạch máu 5% có 5µg/ml gentamicin để phân lập phế cầu.
Thạch máu cơ sở được hấp ướt 121
0
C trong 30 phút. Để nhiệt độ hạ xuống
50
0
C cho máu cừu vào trộn nhẹ nhàng, sau đó cho gentamicin để đạt nồng độ
5µg/ml. Đổ thạch ra đĩa petri đường kính 9 cm, mỗi đĩa khoảng 20ml. Gói
bằng giấy và bảo quản ở nhiệt độ 4
0
C.
- Môi trường thạch socolate có 300 µg/ml bacitracin để phân lập
H.influenzae.
- Môi trường thạch Mc Conkey cho các vi khuẩn khác (hoà tan thạch bột
trong nước cất, hấp ướt 121
0
C trong 15 phút. Khi nhiệt độ hạ xuống 50

16
Bệnh phẩm
Bệnh phẩm
đường hô
hấp
Máu
Nhuộm
Gram
- MT thạch máu
- MT thạch
socolate
- MT thạch Mac
conkey
Nuôi cấy
37
0
C
Nuôi cấy
37
0
C+ CO
2
Canh thang
BHI
+ Để đĩa thạch láng vi khuẩn vào tủ ấm 37
0
C trong 15 phút.
+ Lấy ra đặt khoanh giấy kháng sinh, các khoanh giấy kháng sinh được
đặt một cách chắc chắn và đều xung quanh đĩa, cách nhau 20mm từ cạnh của
khoanh giấy này đến cạnh của khoanh giấy kia. Như vậy có thể đặt được 6

Giám đốc bệnh viện ban hành, nếu không có thì phải được giám đốc duyệt
mua hoặc thông qua hội chẩn viện. Các thuốc dùng trong bệnh viện phải có
hoạt chất chủ yếu nằm trong danh mục thuốc thiết yếu do bộ Y tế ban hành.
- Liều dùng, nhịp đưa thuốc được xem là chưa hợp lý nếu không phù hợp
với các khuyến cáo của dược thư quốc gia, martindale.
* Mục tiêu 2: Tiêu chuẩn đánh giá tính hợp lý trong lựa chọn và sử dụng
kháng sinh.
- Theo độ nhạy cảm của kháng sinh ở mẫu cấy vi khuẩn dương tính.
- Theo tiến triển qua thăm khám lâm sàng.
+ Khỏi: Hết mọi triệu chứng trên lâm sàng và được ra viện.
+ Đỡ: các triệu chứng bệnh giảm nhiều, bệnh có thể về nhà điều trị theo đơn.
+ Không khỏi: Tình trạng bệnh nhân không được cải thiện mà có chiều
hướng xấu đi.
- Theo xét nghiệm cận lâm sàng: công thức máu, phim chụp X - Quang.
2.2.6. Thu thập số liệu
- Lập hồ sơ theo dõi bệnh nhân theo một mẫu thống nhất (phụ lục 1)
- Các chỉ tiêu theo dõi lâm sàng và cận lâm sàng
+ Chẩn đoán
+ Triệu chứng lâm sàng: các biểu hiện của bệnh như: sốt, ho, khó thở,
đau ngực … lúc nhập viện.
+ Các xét nghiệm cận lâm sàng thường quy: công thức máu, tốc độ
máu lắng; sinh hóa máu như: creatinin, ure, ALT, AST, ĐGĐ, X quang

18