Bộ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI
• • • •
NGUYÊN MAI HOA
ĐÁNH GIÁ TÌNH HÌNH sử DỤNG
KHÁNG SINH TRONG ĐIỀU TRỊ
VIÊM PHỔI TẠI MỘT số BỆNH VÌỆN
TUYỂN TRUNG ƯỜNG ở VIỆT NAM
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC sĩ
Người hưóng dẫn:.
1. ThS. Phan Quỳnh Lan
2, ThS. Ngô Thị ỈBích Hà
Nơi thực hiện:
1. Cục Quản lý Khám chữa bệnh - Bộ Y tế
2. Bộ môn Dược lâm sàng - Đại học Dưọ’c Hà Nội
HÀ NỘI - 2010
MỤC LỤC
Trang
ĐẶT VÁN Đ Ề 1
CHƯƠNG 1: TỎNG QUAN 3
1.1. Tổng quan về bệnh viêm phổi 3
1.1.1. Định nghĩa
1.1.2. Dịch tễ 3
1.1.3. Nguyên nhân gây bệnh và các yếu tố nguy cơ 4
1.1.4. Phân loại 5
1.1.5. Chẩn đoán 6
1.1.6. Điều trị 6
1.2. Tổng quan về các kháng sinh được sử dụng trong điều trị VPMPCĐ

10
1.2.1. Nhóm Ị3-ỉactam 11

Hà Nội, ngày 10/05/2010
Sinh viên
Nguyễn Mai Hoa
3.1.2. Phân loại bệnh nhân theo nơi mắc bệnh 19
3.1.3. Các yếu tố nguy cơ mắc viêm phổi 20
3.2. Khảo sát tình hình sử dụng kháng sinh trong điều trị viêm phổi 21
3.2.1. Danh mục kháng sinh sử dụng trong điều trị viêm phổi 21
3.2.2. Số phác đồ kháng sinh sử dụng ở bệnh nhân VPMPCĐ

23
3.2.3. Phác đồ kháng sinh khởi đầu ở bệnh nhân VPMPCĐ

24
3.2.4. Kết quả điều trị của bệnh nhân VPMPCĐ
27
3.3. Đánh giá tình hình sử dụng kháng sinh ở bệnh nhân VPMPCĐ

29
3.3.1. Đánh giá việc lựa chọn phác đồ kháng sinh ban đầu

29
3.3.2. Đánh giá liều dùng kháng sinh được lựa chọn ban đầu
30
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 35
4.1. Khảo sát tình hình sử dụng kháng sinh trong điều trị viêm phổi

35
4.1.1. Danh mục kháng sinh được sử dụng trong điều trị viêm phổi

35

Hồi sức cấp cứu
KC
Khuyến cáo
KS
Kháng sinh
MRSA
s. aureus kháng methicillin
TB
Trung bình
TTYTTG
Tổ chức Y tế Thế giới
TMP-SMX
Trimethoprim - Sulfamethoxazol
TW
Trung ưong
VPMPCĐ
Viêm phổi mắc phải ở cộng đồng
VPMPBV
Viêm phổi mắc phải ở bệnh viện
DANH MỤC VIẾT TẮT TÊN VI KIIUẨN
E. coli
Escherichia coli
K. pneumoniae
Klebsiella pneumoniae
p. aeruginosa
Pseudomonas aeruginosa
s. aureus
Staphylococcus aureus
s. pneumoniae
Streptococcus pneumoniae

Bảng 3.13. Hiệu quả điều trị ở bệnh nhân VPMPCĐ 28
Bảng 3.14. Phân loại bệnh nhân chưa qua điều trị ở các cơ sở y tế theo tiêu chuẩn nhập
viện 29
Bảng 3.15. Đánh giá việc lựa chọn phác đồ kháng sinh ban đầu theo HDĐT của
Bộ Y tế 30
DANH MỤC CÁC BẢNG VÀ HÌNH
Bảng 3.16. Đánh giá liều dùng kháng sinh không tính liều theo cân nặng ở bệnh nhân
có chức nặng thận bình thường 31
Bảng 3.17. Đánh giá liều dùng kháng sinh tính liều theo cân nặng ở bệnh nhân có chức
nặng thận bình thường 32
Bảng 3.18. Đánh giá liều dùng kháng sinh không tính liều theo cân nặng ở bệnh nhân
suy giảm chức nặng thận 33
Hình 3.1. Phân loại bệnh nhân theo giới tính
18
Hình 3.2. Tỷ lệ các nhóm kháng sinh được sử dụng trong điều trị viêm phổi

21
Hình 3.2. Số lượng các trưòfng hợp dùng kháng sinh không tính liều theo cân nặng có
liều dùng không theo khuyến cáo ờ bệnh nhân có chức nặng thận bình thường

31
Hình 3.4. Số lượng các trường họfp dùng kháng sinh aminosid có liều dùng không theo
khuyến cáo ở bệnh nhân có chức nặng thận bình thường

33
Hình 3.5. Số lượng các trường hợp dùng kháng sinh không tính liều theo cân nặng có
liều dùng không theo khuyến cáo ở bệnh nhân suy giảm chức nặng thận
34
ĐẶT VÁN ĐÈ
•

CHƯƠNG 1
TỎNG QUAN
ỉ.l. Tổng quan về bệnh viêm phổi
1.1.1. Định nghĩa
Viêm phổi là hiện tượng nhiễm trùng nhu mô phổi (bao gồm phế nang, túi
phế nang, ống phế nang, tổ chức liên kết khe kẽ và tiểu phế quản tận). Đặc trưng về
tổn thương giải phẫu bệnh là khối đông đặc của nhu mô phổi. Tác nhân gây viêm
phổi có thể là vi khuẩn, virus, nấm và ký sinh trùng [4], [9].
1.1.2. Dịch tễ
Hàng năm, có khoảng trên 4 triệu người trên thế giới mắc viêm phổi. Tỷ lệ
mắc ở dân số trưởng thành là 5 - 11/1.000 người [17],
Theo TCYTTG, năm 2004, tỷ lệ tử vong do viêm phổi chiếm 7,1% (4,18
triệu người) đứng hàng thứ 3 trong 10 nguyên nhân gây tử vong hàng đầu trên thế
giới, chỉ sau các bệnh lý về tim mạch [34].
Viêm phổi xảy ra ở cả hai giới, nhưng nam nhiều hơn nữ. Viêm phổi thường
gặp nhất ở trẻ dưới 5 tuổi và người trên 65 tuổi [32].
Viêm phổi thường gặp vào mùa đông hơn những thời gian khác trong năm.
Một trong những nguyên nhân là do sự gia tăng lây truyền bệnh từ người sang
người trong mùa đông và nguy cơ viêm phổi do bội nhiễm vi khuẩn (nhất là s.
pneumoniae) sau khi nhiễm virus [24], [32].
Điều trị viêm phổi chiếm khoảng 8% chi phí toàn cầu cho bệnh tật [21], Tại
Mỹ, tổng chi phí điều trị viêm phổi và cúm vào năm 2005 ước tính khoảng 40,2 tỷ
đô la trong đó có tới 85% chi phí dành cho các trưòng hợp nhập viện [16], tương ụr,
ở Anh, là 87% [17].
Viêm phổi là một bệnh rất thường gặp ở Việt Nam. Viêm phổi chiếm 12%
các bệnh về phổi [8].
Viêm phổi luôn là bệnh có tỷ lệ mắc cao nhất và là một trong những bệnh tử
vong nhiều nhất. Năm 2008, tỷ lệ mắc viêm phổi là 409,12/100.000 dân, và tỷ lệ tử
vong là 2,34/100.000 dân, đứng thứ 2 sau tử vong do chấn thương sọ não [15],
1.1.3. Nguyên nhân gây bệnh và các yếu tố nguy cơ

Dựa trên nơi mắc bệnh, viêm phổi có thể chia làm 2 loại: VPMPCĐ và viêm
phổi mắc phải ở bệnh viện (VPMPBV): [4], [5], [9]
VPMPCĐ là hiện tượng nhiễm khuẩn nhu mô phổi xảy ra ở ngoài bệnh viện.
Tác nhân gây bệnh VPMPCĐ có thể chia làm 2 nhóm: nhóm tác nhân điển hình
{Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae) và nhóm tác nhân không điển
hình {Legionella pneumoniae. Chlamydia pneumoniae^ Mycoplasma pneumoniae và
virus). Một so tác nhân gây VPMPCĐ nặng gồm Staphylococcus aureus, Klebsiella
pneumoniae. Pseudomonas aeruginosa và vi khuan yêm khí.
Viêm phổi mắc phải ở bệnh viện (VPMPBV) là bệnh lý viêm phổi xuất hiện
sau khi nhập viện 48 giờ, bao gồm các trường hợp viêm phổi do thầy thuốc, viêm
phổi trên bệnh nhân thở máy (các bệnh lý này không có triệu chứng khi nhập viện).
Tác nhân gây VPMPBV chủ yếu là các vi khuẩn Gram (-) {Pseudomonas
aeruginosa, E.coli, Klebsiella pneumoniae, các chủng Enterobacter, các chủng
Proteus, và các chủng Acinetobacter) và Staphylococcus aureus, đặc biệt là
s.aureus kháng methicillin (MRSA). Legionella pneumoniae và nấm (các chủng
Candida, Aspergillus fumigatus) gây VPMPBV cho những trường hợp suy giảm
miễn dịch sau ghép tạng hoặc nhiễm HIV.
Ngoài ra, còn có một số cách phân loại viêm phổi khác như: theo mức độ
bệnh (viêm phổi nhẹ, viêm phổi vừa, viêm phổi nặng) [6], theo tổn thương giải phẫu
bệnh (viêm phổi thùy, phế quản phế viêm) [1], theo biểu hiện lâm sàng (viêm phổi
điển hình, viêm phổi không điển hình) [10], theo nguyên nhân gây bệnh (viêm phổi
do phế cầu, viêm phổi do Haemophilus influenzae, viêm phổi do Klebsiella
pneumoniae, viêm phổi do virus ) [9].
1.1.5. Chẩn đoản
1.1.5. ỉ. Chẩn đoán xác định viêm phoi thùy
- Bệnh khởi phát đột ngột.
- Có cơn rét run và sốt cao 39 - 40°c.
- Hội chứng nhiễm khuẩn: môi khô, lưỡi bẩn, bạch cầu cao.
- Đau ngực có khi rất nổi bật, đau bên tổn thương.
- Ho và khạc đờm có máu màu gỉ sắt hoặc đờm màu xanh, đờm mủ.

giúp giảm tỷ lệ tử vong và rút ngắn thời gian điều trị so với việc bắt đầu dùng kháng
sinh muộn hơn [31].
Với VPMPCĐ do các tác nhân gây bệnh điển hình, thời gian dùng kháng
sinh là từ 7 đến 10 ngày, và 14 - 21 ngày nếu do các tác nhân không điển hình, tụ
cầu hoặc vi khuẩn Gram (-). Với VPMPBV, liệu trình kháng sinh kéo dài từ 10 đến
21 ngày tùy theo căn nguyên gây bệnh.
Ngoài ra, điều trị triệu chứng nếu cần thiết: giảm đau, hạ sốt bằng
paracetamol 0,5g X 4 lần/ngày nếu sốt trên 38"c, cung cấp đủ oxy, bồi phụ nước -
điện giải, vitamin B l, B6 liều cao cho người nghiện rượu.
ỉ. 1.6.2. Các phác đồ kháng sinh theo kinh nghiệm trong điều trị VPMPCĐ
Khi chưa có kết quả phân lập vi khuẩn, sử dụng kháng sinh theo các hướng
dẫn điều trị (HDĐT) uy tín là cần thiết để hạn chế tình trạng kháng kháng sinh đang
gia tăng hiện nay. Sau đây chúng tôi xin trích dẫn HDĐT của Bộ Y tế (2006) [4]:
* Điều trị tại trạm y tế xã, phòng khám đa khoa khu vực:
- Điều trị ngoại trú khi không có dấu hiệu nặng.
- Penicillin G 50.000 - 100.000 đv/kg/ngày hoặc amoxicillin 30 - 60 mg/kg/ngày.
- Có thể dùng amoxicillin/clavulanat và một số C2G hoặc C3G khác (ceíuroxim,
ceíbtaxim).
- Khi nghi ngờ nguyên nhân gây bệnh là các vi khuẩn không điển hình nên dùng
nhóm macrolid như erythromycin 2g/ngày, hoặc clarithromycin (15mg/kg/ngày);
hoặc doxycyclin (lOOmg X 21ần/ngày).
* Điều trị nội trú tại khoa Nội từ bệnh viện tuyến huyện trở lên:
- Amoxicillin 30-50mg/kg/ngày + macrolid (erythromycin 2g/ngày hoặc
clarithromycin 15mg/kg/ngày) khi nghi do vi khuẩn không điển hình.
- Có thể dùng p - lactam/ ức chế p - lactamase (amoxicillin/clavulanat) kết họp với
một thuốc macrolid.
- Có thể dùng C2G hoặc C3G (cefuroxim l,5g X 3 lần/ngày hoặc cefotaxim Ig X
3 lần/ngày) kết hợp với một thuốc macrolid.
* Điều trị tại khoa Hồi sức cấp cứu:
- Liệu pháp ưu tiên: cephalosporin phổ rộng (cefotaxim Ig X 3 lần/ngày hoặc

hoặc ceftriaxon
FQ (ciprofloxacin, levoiloxacin,
ofloxacin, moxifloxacin) hoặc
imipenem
4 Pseudomonas aeruginosa
Ceftazidim + gentamicin,
tobramycin, amikacin
Ciprofloxacin + piperacillin +
gentamicin, tobramycin, amikacin
5
Các chủng Legionella
Clarithromycin ±
rifampicin
FQ (ciprofloxacin, levofloxacin,
ofloxacin, moxifloxacin)
6
Staphylococcus aureus
- Còn nhạy cảm với
methicillin
- Kháng methicillin
Oxacillin ± rifampicin
Vancomycin
VIRUS
7
Virus cúm A
Amantadin hoặc
rimantadin
Virus simplex, virus zona,
virus thủy đậu
Acyclovir

Việt Nam năm 2005
%R
Nhóm KS
Tên KS
E. Coli
Klebsiella
spp.
P. aeru
ginosa
S. aure
us
Acineto-
bacter
Ampicillin
87,7 97,4
- - -
Amox/a.cla.
37,3 49,7
- - -
«
Piper/tazo.
10,6
35,9
35,6
-
53,0
H
>
Ticar/a.cla
18,6

53,3 60,5
66,2 55,6
75,1
AMINOSID
Amikacin
16,6 39,0
49,1 39,6
67,6
Neltimicin
12,6
-
51,8
-
37,8
Erythromycin
- - - 67,0 -
Clindamycin
-
- -
55,5
-
Cloramphenicol
60,3
-
-
46,9
-
TMP-SMX
78,8 64,5
- 32,7 -

1.2.1. Nhóm fi-lactam
P-lactam là nhóm kháng sinh được sử dụng nhiều nhất trong điều Irị
VPMPCĐ, có thể sử dụng đơn độc và két hợp với các kháng sinh khác. P-lactam
được lira chọn tùy theo mức độ nặng của bệnh bao gồm; penicillin nhóm A, P-
lactam/ ức chế P-lactamase (amoxicillin/clavulanat, ampicillin/sulbactam), hoặc một
số C2G và C3G (cefuroxim, cefotaxim, ceftriaxon ). Cơ chế tác dụng của (3-
lactam là ức chế tổng hợp vách tế bào vi khuẩn, vi khuẩn không có vách che chở sẽ
bị tiêu diệt [3].
ì.2.1. ỉ. Penicillin nhóm A
Các penicillin nhóm A bao gồm ampicillin và amoxicillin. Phổ tác dụng của
chúng bao gồm vi khuẩn Gram (-) và Gram (+). Penicillin nhóm A tác dụng trên vi
khuẩn Gram (+) tương tự penicillin G nhưng có thêm tác dụng trên một số chủng
Gram (-), trong đó có H. influenzae - 1 trong các tác nhân gây VPMPCĐ thường
gặp. Penicillin nhóm A bị mất hoạt tính bởi (5-lactamase nên việc kết hợp các chấl
ức chế p-lactamase giúp nới rộng phổ tác dụng của các kháng sinh này' Các kháng
sinh dạng phối hợp thường gặp là amoxicillin/clavulanat và ampicillin/sulbactam
[3].
Penicillin nhóm A là kháng sinh được lựa chọn hàng đầu trong điều trị
VPMPCĐ nhẹ, chưa cần nhập viện. Nếu việc điều trị ban đầu bằng kháng sinh này
không đem lại hiệu quả như mong muốn thì amoxicillin/clavulanat thường là thuốc
được lựa chọn thay thế [17], [22].
1.2.1.2. Các cephalosporin
Dựa vào phổ kháng khuẩn, cephalosporin được chia thành 4 thế hệ. Các
cephalosporin thế hệ trước tác dụng trên vi khuẩn Gram (+) mạnh hơn nhưng trên
Gram (-) yếu hơn thế hệ sau và ngược lại. CIG có phổ kháng khuẩn tương tự
penicillin nhóm A, tác dụng tốt trên cầu khuẩn, trực khuẩn Gram (+) và một sổ trực
khuẩn Gram (-). Hoạt tính kháng khuẩn của C2G trên vi khuẩn Gram (-) đã khá hơn
CIG, nhưng vẫn còn kém C3G. C3G tác dụng mạnh trên vi khuẩn Gram (-), nhất là
trực khuẩn dưòng ruột, nhưng tác dụng kém CIG trên cầu khuẩn. C4G có phổ
12

liều kháng sinh aminosid được tính theo cân nặng và cần theo dõi chặt chẽ chức
năng thận của bệnh nhân. Thận trọng trong trường hợp phối hợp aminosid với các
kháng sinh có tiềm năng độc với thận như vancomycin, C3G [3]
Aminosid chỉ được sử dụng kết hợp với idiáng sinh p-lactam để nới rộng phổ
tác dụng trên vi khuẩn Gram (-) trong các trường hợp phác đồ khởi đầu hướng đến
vi khuẩn Gram (+) không đem lại kết quả hoặc nghi nhiễm p.aeruginosa với bệnh
nhân nặng cần nhập khoa Hồi sức cấp cứu [22],
1.2.4. Nhóm fluoroquinolon
FQ có phổ kháng khuẩn rộng, tác dụng mạnh trên vi khuẩn Gram (-) ưa khí,
kể cả p.aeruginosa, một số cầu khuẩn Gram (+), và vi khuẩn nội bào. Tuy nhiên,
FQ không có tác dụng trên vi khuẩn kỵ khí. FQ là nhóm kháng sinh diệt khuẩn
thông qua ức chế tổng hợp ADN của vi khuẩn [3]. Là kháng sinh phổ rộng nên tác
dụng không mong muốn hay gặp nhất của nhóm FQ là rối loạn tiêu hóa do mất cân
bằng hệ vi khuẩn đưòng ruột [19]. Năm 2008, Cơ quan quản lý thuốc và thực phẩm
Hoa kỳ (FDA) cũng đưa ra cảnh báo với các cán bộ y tế về tình trạng viêm gân,
thậm chí đứt gân Achill ở những bệnh nhân sử dụng FQ. Nguy cơ này tăng lên ở
bệnh nhân trên 60 tuổi và ở người đang sử dụng glucocorticoid [29]. FQ còn gây
kém phát triển xương khớp, nhất là ở tuổi đang lón, vì vậy, FQ chống chỉ định cho
trẻ em dưới 16 tuổi [3].
Một số FQ thấm tốt vào mô phổi như: levofloxacin, inoxifloxacin,
gemifloxacin nên được gọi là FQ hô hấp [27]. Sử dụng đơn độc các kháng sinh FQ
là lựa chọn hàng đầu đối với bệnh nhân VPMPCĐ có mắc kèm các bệnh mạn tính
hoặc ở những nơi s.pneumoniae đã kháng macrolid ở mức độ cao. Phác đồ kết hợp
Í"Q và p-lactam chỉ được áp dụng cho bệnh nhân nhập khoa Hồi sức cấp cứu [22].
14
CHƯƠNG 2
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN cứ u
2.1. Đối tượng nghiên cứu
Phiếu tóm tắt bệnh án nội trú của bệnh nhân viêm phổi, thuộc chương trình
“Thu thập thông tin đánh giá về sử dụng thuốc và vật tư tiêu hao trong bệnh viện”

- Số phác đồ được sử dụng ở bệnh nhân VPMPCĐ.
- Phác đồ kháng sinh được lựa chọn ban đầu ở bệnh nhân VPMPCĐ.
+ Phác đồ kháng sinh đơn độc.
+ Phác đồ phối hợp 2 kháng sinh.
+ Phác đồ phối hợp 3 kháng sinh.
- Kết quả điều trị của bệnh nhân VPMPCĐ.
+ Thời gian nằm viện và thời gian dùng kháng sinh.
+ Hiệu quả điều trị.
2.2.1.3. Đánh giả tình hình sử dụng kháng sinh ở bệnh nhân VPMPCĐ
- Đánh giá việc lựa chọn phác đồ kháng sinh ban đầu.
+ Phân loại bệnh nhân theo tiêu chuẩn nhập viện.
+ Đánh giá phác đồ kháng sinh ban đầu căn cứ theo HDĐT của Bộ Y tế.
- Đánh giá liều dùng kháng sinh được lựa chọn ban đầu.
+ Nhóm bệnh nhân có chức năng thận bình thường.
• Kháng sinh không tính liều theo cân nặng.
• Kháng sinh tính liều theo cân nặng.
+ Nhóm bệnh nhân suy giảm chức năng thận.
• Kháng sinh không tính liều theo cân nặng.
• Kháng sinh tính liều theo cân nặng.
2.2.2. Tiêu chuẩn đảnh giả
2.2.2. ỉ. Đánh giá về lựa chọn phác đồ khảng sinh:
16
Chỉ tiêu này được đánh giá trên đối tượng bệnh nhân VPMPCĐ chưa điều trị
ở các cơ sở y tế trước khi nhập viện tuyến TW theo HDĐT của Bộ Y tế [4].
Phác đồ kháng sinh sử dụng được coi là theo khuyến cáo nếu phù hợp với
phác đồ được khuyển cáo cho đối tượng bệnh nhân theo tiêu chuẩn nhập viện. Phác
đồ kháng sinh là không theo khuyến cáo nếu không có trong HDĐT trên hoặc
không phù hợp cho đối tượng bệnh nhân theo tiêu chuẩn nhập viện.
2.2.2.2. Đánh giá về liều dùng
- Các chỉ tiêu về liều dùng, nhịp đưa thuốc, đường dùng, điều chỉnh liều trong

<5
>900
Trong đó, Clcr được tính bí
íng công thức Cockroft và Gault; [2]
C lc r =
(140 - Tuổi) X cân nặng
Creatinin X 72
+ Nếu là nữ giới, nhân kết quả trên với 0,85.
+ Clcr: Hệ số thanh thải creatinin (ml/ph).
17
+ Tuổi tính bằng năm; cân nặng tính bằng kg; creatinin/huyết thanh tính
bằng mg/dl.
+ Bệnh nhân suy gan không được đưa vào phần đánh giá vì công thức trên
không áp dụng được cho bệnh nhân suy gan, do sẽ có kết quả sai lệch.
+ Trong trưòmg họp, nồng độ creatinin/huyểt thanh được tính bằng i^mol/1,
thì chuyển đổi sang đơn vị mg/dl theo công thức:
Đơn vị (mg/dl) = đơn vị (|imol/l) / 88,40 [2]
• Đối với các bệnh án không ghi cân nặng, chức năng thận được đánh giá theo
nồng độ creatinin/huyết thanh. Bệnh nhân được coi là suy thận nếu
creatinin/huyết thanh lớn hơn 130 Ịxmol/1 [2].
- Trên mỗi đối tượng bệnh nhân: có chức năng thận bình thường và suy giảm chức
năng thận, liều dùng của kháng sinh được đánh giá theo 2 nhóm:
• Nhóm 1: kháng sinh không tính liều theo cân nặng.
• Nhóm 2: kháng sinh tính liều theo cân nặng.
2.3. Xử lý số liệu
Số liệu được xử lý bằng phần mềm SPSS 15.0. Sử dụng kiểm định ANOVA
một chiều (one-way ANOVA test) để so sánh các giá trị trung bình. Sự khác biệt có
ý nghĩa thống kê khi p < 0,05. Với các kiểm định có p < 0,05, từng cặp trung bình
được so sánh với nhau để xác định cặp khác nhau có ý nghĩa (p < 0,05) bằng kiểm
định Dunnett’s T3 post-hoc.