BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI
   ĐINH ĐỨC THÀNH ĐÁNH GIÁ TÌNH HÌNH SỬ DỤNG
KHÁNG SINH IMIPENEM TẠI BỆNH
VIỆN ĐA KHOA TỈNH PHÚ THỌ
LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

HÀ NỘI - 2013
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

Lời cảm ơn
Tôi xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới Cô giáo
TS.Nguyễn Thị Liên Hương – Trưởng bộ môn Dược Lâm Sàng trường Đại
học Dược Hà Nội đã tận tình hướng dẫn, chỉ bảo và động viên tôi trong
suốt quá trình thực hiện và hoàn thành luận văn tốt nghiệp này.
Tôi xin trân trọng cảm ơn Đảng ủy, Ban giám đốc, các bác sĩ thuộc
Hội đồng thuốc và điều trị, tập thể các bác sĩ, dược sĩ, cán bộ khoa Dược,
khoa Vi sinh, phòng Kế hoạch tổng hợp Bệnh viện Đa khoa tỉnh Phú Thọ
đã giúp đỡ và tạo điều kiện cho tôi nghiên cứu và hoàn thành luận văn.
Tôi cũng xin chân thành cảm ơn sự giúp đỡ nhiệt tình của các thầy
cô giáo bộ môn Dược lâm sàng – trường Đại học Dược Hà Nội – là những
người đã chia sẻ, giải đáp các vướng mắc của tôi trong quá trình làm luận
văn.
Tôi xin chân thành cảm ơn những người thân trong gia đình, bạn bè
đồng nghiệp đã luôn ở bên động viên, chăm sóc và giúp tôi vượt qua những
lúc khó khăn nhất trong suốt quá trình học tập và hoàn thành luận văn
này.
Tôi xin chân thành cảm ơn!
Học viên
Đinh Đức Thành

MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG BIỂU
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
ĐẶT VẤN ĐỀ 1
CHƯƠNG I. TỔNG QUAN 3
1.1. Tổng quan về kháng sinh Imipenem 3
1.1.1. Lịch sử ra đời và cấu trúc hóa học 3
1.1.2. Đặc điểm dược động học 4

3.2.1. Xây dựng các tiêu chí chung cần đánh giá 50
3.2.2. Xây dựng nội dung chi tiết cho từng tiêu chí 51
3.2.3. Phê duyệt bộ tiêu chí 58
3.3. Đánh giá sử dụng imipenem theo bộ tiêu chí đã xây dựng 58
3.3.1. Đánh giá tính phù hợp về chỉ định 58
3.3.2. Đánh giá về chống chỉ định 60
3.3.3. Đánh giá tính phù hợp về sử dụng imipenem 61
3.3.4. Đánh giá giám sát sử dụng thuốc 64
3.3.5. Đánh giá hiệu quả điều trị 65
CHƯƠNG IV. BÀN LUẬN 66
4.1. Đặc điểm của mẫu nghiên cứu và đặc điểm sử dụng imipenem 66
4.1.1. Về đặc điểm của mẫu nghiên cứu 66
4.1.2. Về đặc điểm sử dụng thuốc 70
4.2. Xây dựng bộ tiêu chí và áp dụng đánh giá sử dụng imipenem 71
4.2.1. Xây dựng bộ tiêu chí 71
4.2.2. Đánh giá sử dụng kháng sinh imipenem 72
KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 76
KẾT LUẬN 76
1. Đặc điểm mẫu nghiên cứu và sử dụng imipenem 76
2. Xây dựng bộ tiêu chí và áp dụng đánh giá sử dụng imipenem 77
ĐỀ XUẤT 78

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC 1: Phiếu thu thập thông tin bệnh nhân
PHỤ LỤC 2: Bộ tiêu chí về chỉ định Imipenem
PHỤ LỤC 3: Hiệu chỉnh liều imipenem theo Cl
cr
và thể trọng
PHỤ LỤC 4: Bộ tiêu chí DUE đánh giá sử dụng imipenem

NK Nhiễm khuẩn
PAE Tác dụng hậu kháng sinh
PBP Protein liên kết penicillin
PĐ Phác đồ
R Kháng
S Nhạy cảm
T>MIC Thời gian trên MIC
T
1/2
Thời gian bán thải
TCLS Triệu chứng lâm sàng
TDKMM Tác dụng không mong muốn
VAP Viêm phổi liên quan đến thở máy
V
d
Thể tích phân bố của thuốc
VK Vi khuẩn
VPBV Viêm phổi bệnh viện
WHO Tổ chức y tế thế giới
XqY X mg mỗi Y giờ

DANH MỤC CÁC BẢNG BIỂU
Bảng 1.1. Các thông số dược động học của kháng sinh imipenem
Bảng 1.2. Liều imipenem tiêm tĩnh mạch ở người lớn có chức năng thận bình
thường và thể trọng ≥ 70 kg
Bảng 1.3. Hiệu chỉnh liều imipenem tiêm tĩnh mạch cho người lớn bị suy thận
và/hoặc thể trọng < 70 kg
Bảng 3.1. Đặc điểm về tuổi, giới tính và thời gian điều trị của mẫu nghiên cứu
Bảng 3.2. Chức năng thận của bệnh nhân theo giá trị creatinin huyết thanh
Bảng 3.3. Phân nhóm bệnh nhân theo hệ số thanh thải creatinin

Bảng 3.31. Đánh giá liều dùng imipenem
Bảng 3.32. Các trường hợp liều dùng không phù hợp
Bảng 3.33. Đánh giá cách dùng imipenem
Bảng 3.34. Phân nhóm các ADE xuất hiện trong nghiên cứu
Bảng 3.35. Đánh giá hiệu quả điều trị imipenem

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
Hình 3.1. Phân bố bệnh nhân theo tuổi
Hình 3.2. Chế độ liều imipenem/cilastatin
Hình 3.3. Số lượng kháng sinh imienem trong phác đồ

1 ĐẶT VẤN ĐỀ
Hiện nay, vấn đề về thực trạng kháng kháng sinh đã mang tính toàn
cầu, đặc biệt là ở các nước đang phát triển với gánh nặng của các bệnh nhiễm
khuẩn và những chi phí bắt buộc cho việc thay thế các kháng sinh cũ bằng các
kháng sinh thế hệ mới đắt tiền. Các bệnh nhiễm khuẩn đường tiêu hóa, hô
hấp, các bệnh lây truyền qua đường tình dục và nhiễm khuẩn bệnh viện là các
nguyên nhân hàng đầu có tỉ lệ mắc và tỉ lệ tử vong cao ở các nước đang phát
triển. Việc kiểm soát các loại bệnh này đã và đang chịu sự tác động bất lợi
của sự phát triển và lan truyền tình trạng kháng kháng sinh của vi khuẩn [10].
Do tỉ lệ đề kháng cao của vi khuẩn, nhiều liệu pháp kháng sinh được khuyến
cáo trong các tài liệu hướng dẫn điều trị đã không còn hiệu lực. Trước sự
phức tạp và nguy hiểm của tình trạng đề kháng kháng sinh, các cơ sở điều trị
cần có chiến lược hữu hiệu giúp cho việc sử dụng kháng sinh hợp lý hơn [27].
Carbapenem là nhóm kháng sinh có hoạt phổ rộng nhất hiện nay, tác
dụng trên nhiều chủng vi khuẩn, kể cả chủng đã đề kháng với các kháng sinh
β-lactam khác (vi khuẩn gram âm sinh ESBL). Hiện nay, kháng sinh

Kết quả của đề tài hy vọng sẽ cung cấp hình ảnh về thực trạng sử dụng
kháng sinh imipenem tại Bệnh viện Đa khoa tỉnh Phú Thọ, từ đó Hội đồng
thuốc và điều trị của bệnh viện sẽ có những hướng dẫn chuyên môn nhằm
đảm bảo việc lựa chọn và sử dụng imipenem hiệu quả, đồng thời giữ được tác
dụng điều trị lâu dài của thuốc trên các chủng vi khuẩn, góp phần nâng cao
hiệu quả và an toàn trong quá trình sử dụng thuốc.
3 CHƯƠNG I
TỔNG QUAN
1.1. Tổng quan về kháng sinh Imipenem
1.1.1. Lịch sử ra đời và cấu trúc hóa học
Lịch sử ra đời và phát triển
Năm 1976, KS đầu tiên của nhóm kháng sinh carbapenem được các nhà
khoa học thuộc tập đoàn dược phẩm Merck phát hiện, phân lập từ xạ khuẩn
Streptomyces cattleya và đặt tên là thienamycin. Tuy nhiên, thienamycin
không được sử dụng trong điều trị lâm sàng do có đặc tính không bền về mặt
hóa học cũng như chuyển hóa, khi tồn tại trong dung dịch dễ bị phân hủy do
xảy ra phản ứng amin phân [26],[43]. Sau đó, nhiều KS nhóm carbapenem
khác được nghiên cứu phát triển như: imipenem, panipenem, meropenem,
ertapenem, doripenem. Imipenem là carbapenem thế hệ 1 được cơ quan quản
lý thuốc và thực phẩm Hoa Kỳ (FDA) cấp phép lưu hành vào năm 1985 [44].
Cấu trúc hóa học
Carbapenem thuộc nhóm kháng sinh beta-lactam bán tổng hợp, cấu trúc
phân tử khác các kháng sinh penicillin là có một nguyên tử carbon thay thế
cho nguyên tử lưu huỳnh trong cấu trúc vòng thiazolidin và có liên kết đôi

phân hủy bởi enzym DHP-1 ở thận. Do đó, imipenem không bền, bị DHP-1
phá hủy và phải được sử dụng đồng thời với cilastatin natri, một chất ức chế
enzym DHP-1 [9].
Phân tử meropenem, imipenem và biapenem có nhóm trans-
hydroxyethyl ở vị trí C–6 nên bền vững với beta-lactamase. Đây là ưu thế so
với hầu hết các penicillin và cephalosporin, carbapenem khác [23], [57].
1.1.2. Đặc điểm dược động học
Các thông số dược động học cơ bản của imipenem được mô tả ở bảng
1.1 [20]. 5 Bảng
1.1. Các thông số dược động học của kháng sinh imipenem
Liều (IV)
(g)
C
max

(mg/L)
AUC
(mg.h/L)
T
1/2

(giờ)
V
d

khác nhau ở các carbapenem. Tỷ lệ liên kết với protein huyết tương của
imipenem là 20%, cao hơn meropenem (2%) và thấp hơn nhiều so với
ertapenem (92-95%) [20], [28], [60].
6  Chuyển hóa
Phần lớn, imipenem bị thủy phân bởi DHP-1 ở ống thận tạo thành chất
không hoạt tính; ngoài ra còn bị chuyển hóa theo cơ chế ngoài thận.

Imipenem bị chuyển hóa nhanh bởi tác dụng của DHP-1 do đó cần phải sử
dụng đồng thời với chất ức chế DHP-1 như cilastatin. Trung bình, khoảng 20-
30% liều imipenem bị mất hoạt tính do phản ứng thủy phân không đặc trưng
ở vòng β-lactam, phản ứng này không bị ảnh hưởng bởi cilastatin.
Do chuyển hóa chủ yếu qua thận nên trong trường hợp bệnh nhân bị
suy giảm chức năng thận cần hiệu chỉnh liều của kháng sinh imipenem khi sử
dụng [20], [28].
 Thải trừ
Imipenem và cilastatin thải trừ qua lọc ở cầu thận và bài tiết ở ống thận.
Imipenem và cilastatin có thời gian bán thải (t
1/2
) tương đương nhau khoảng
1h, kéo dài khi giảm chức năng thận: 3h đối với imipenem, 12h đối với
cilastatin ở BN vô niệu. Clearance của imipenem trên người lớn có chức năng
thận bình thường là 165-207 ml/ph/1,73 m
2
. Khi được sử dụng đồng thời với
cilastatin, khoảng 70% imipenem và 90% cilastatin được bài tiết dưới dạng
không đổi qua nước tiểu sau 10h. Khoảng 1% imipenem được bài tiết vào mật
và thải trừ qua phân [1], [20], [28].

khả năng gắn với hầu hết các loại PBPs, bao gồm PBPs 1a, 1b, 2, 4, 5, và 6 ở
Escherichia coli; PBPs 1a, 1b, 2, 4, và 5 ở Pseudomonas aeruginosa, PBPs 1,
2, 3, và 4 ở S. aureus. Imipenem có khả năng thấm qua màng tế bào và liên
kết với các PBP dễ dàng hơn so với các betalactam khác [28]. Imipenem gắn
ưu tiên hơn với PBP2, sau đó đến PBP1a; PBP1b, có ái lực yếu với PBP3.
Meropenem và ertapenem liên kết mạnh với PBP2, tiếp theo là PBP3, tuy
nhiên hai KS này cũng có ái lực mạnh với PBP1a và PBP1b. Trên VK Gram
âm, carbapenem nhanh chóng đạt được tác dụng diệt khuẩn do có ái lực cao
với PBP1a, PBP1b và PBP2 hơn là với PBP3 [20].
8 Hiệu lực của imipenem trên VK gram âm được cho là do:

Thuốc không bị betalactamase thủy phân.

Có ái lực cao với các PBP thiết yếu trên thành tế bào.

Thấm tốt qua lớp màng ngoài do kích thước nhỏ và bản chất lưỡng tính
của phân tử [25], [31].
Imipenem có cấu trúc
6
-transhydroxyethyl ở mạch nhánh, do đó có khả
năng kháng lại sự phân hủy của betalactamase kể cả AmpC cephalosporinase
được sinh ra bởi các chủng Enterobacter, Serratia, Citrobacter, Pseudomonas
và các beta-lactamase phổ rộng (ESBL) thường thấy
trên
Escherichia coli,
Klebsiella spp. Vì vậy, thuốc được lựa chọn để điều trị nhiễm trùng do các vi
khuẩn sinh beta-lactamase phổ rộng, trực khuẩn Gram âm đa kháng thuốc kể

 Trực khuẩn hiếu khí Gram dương:
 Listeria monocytogenes: thuốc có tác dụng trên hầu hết các chủng
Listeria monocytogenes, tuy nhiên không có tác dụng diệt khuẩn.
 Bacillus: B. Cereus.
 Một số chủng Nocardia asteroides.
 Erysipelothrix rhusiopathiae.
 Corynebacterium thường đề kháng với imipenem.
Vi khuẩn hiếu khí Gram âm:
 Neisseria: Neisseria meningitidis, các chủng Neisseria gonorrhoeae
sinh và không sinh penicillinase.
 Haemophilus: Haemophilus influenzae, H. parainfluenzae, (kể cả các
chủng sinh beta-lactamase, các chủng đã kháng ampicillin, chloramphenicol,
co-trimoxazol). H. ducreyi cũng bị ức chế bởi imipenem.
 Enterobacteriaceae: Imipenem có tác dụng invitro với hầu hết các
chủng Enterobacteriaceae quan trọng trong lâm sàng, bao gồm Citrobacter
10 diversus, C. freundii, Enterobacter agglomerans, E. cloacae, E. aerogenes,
Escherichia coli, Hafnia alvei, Klebsiella oxytoca, K. pneumoniae,
Morganella morganii (trước đây là Proteus morganii), Proteus mirabilis, P.
vulgaris, Providencia rettgeri (trước đây là Proteus rettgeri), P. stuartii,
Serratia liquefaciens, S. marcescens, Salmonella, Shigella, Yersinia
enterocolitica, và Y. pseudotuberculosis [28]. Carbapenem được khuyến cáo
là phác đồ hàng đầu cho nhiễm khuẩn nặng gây ra bởi Enterobacteriaceae
sinh ESBL, kể cả các chủng đã kháng piperacilin, gentamicin, cephalosporin
thế hệ 3 [24], [48].
 Pseudomonas: Pseudomonas aeruginosa (kể cả các chủng đã kháng
C3G, aminoglycosid, và các penicillin phổ rộng), Ps. acidovorans, Ps.
fluorescens, Ps. putida, và Ps. stutzeri.

những cơ chế đề kháng quan trọng của VK với kháng sinh carbapenem.
Carbapenem tương tự như các KS betalactam khác, không có tác dụng trên
MRSA hoặc Staphylococci coagulase âm tính do các chủng này sản xuất các
PBP giảm ái lực liên kết với betalactam [2]. Sự đề kháng imipenem ở các vi
khuẩn gram dương, bao gồm Staphylococcus epidermidis, Staphylococci
kháng methicillin, Enterococci, và một số chủng Listeria monocytogenes

thường là kết quả của sự thay đổi penicilin protein (PBPs) [28]. Một vài PBP
đặc biệt là PBP4 và PBP5 sản xuất bởi Enterococcus faecium đã giảm tính
thấm với hầu hết các betalactam hiện có, bao gồm cả carbapenem. Sự thay đổi
ái lực liên kết với PBP cũng liên quan tới vấn đề đề kháng ở VK gram âm,
bao gồm Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa và Acinetobacter
baumannii.


Thay đổi tính thấm
ở
màng tế bào VK
Các kháng sinh carbapenem xuyên qua màng tế bào thông qua các kênh
porin OprD trên màng tế bào của Enterobacteriaceae và VK Gram âm khác.

12 Cơ chế kháng thuốc thông qua porin:
 Giảm biểu hiện porin trên lớp áo ngoài.
 Porin bị thu hẹp (cơ chế chính đề kháng các KS carbapenem)
 Đột biến, tạo kênh có cấu trúc cồng kềnh hơn, tích điện để hạn chế
sự thấm qua của thuốc.
Sự đề kháng với kháng sinh imipenem ở Pseudomonas aeruginosa

các dạng biofilm của vi khuẩn ký sinh trên bề mặt của các dụng cụ can thiệp
này, do khả năng đề kháng kháng sinh của dạng này rất cao nên chúng gây
nhiều khó khăn trong điều trị. Việc kiểm soát nhiễm khuẩn không hiệu quả và
sử dụng kéo dài kháng sinh cũng là yếu tố quan trọng thúc đẩy sự gia tăng của
tình trạng đề kháng kháng sinh tại ICU [41].
1.1.3.4. Đề kháng kháng sinh và vai trò của carbarpenem trong điều trị
nhiễm khuẩn bệnh viện
Đề kháng KS là một trong những thách thức lớn nhất đối với cộng đồng
y khoa toàn cầu. Mức độ báo động của tình trạng đề kháng KS đã được Tổ
chức y tế thế giới đưa ra qua thông điệp phòng chống đề kháng KS “no action
today, no cure tomorrow” nhân ngày y tế thế giới 07/04/2011. Hiện nay, các
kháng sinh “thế hệ một” gần như không được lựa chọn trong nhiều trường
hợp. Các kháng sinh thế hệ mới đắt tiền, thậm chí cả một số kháng sinh thuộc
nhóm “lựa chọn cuối cùng” cũng đang mất dần hiệu lực. Bằng chứng mới đây
nhất là sự lây lan của chủng vi khuẩn kháng carbapenem (ndm-1) ở một số
quốc gia Châu Âu và Châu Á [10].
Đề kháng KS làm giảm hiệu quả điều trị của KS, tăng tỷ lệ tử vong,
tăng chi phí điều trị và kéo dài thời gian nằm viện của bệnh nhân [36]. Việt
Nam được xem là một trong các nước có tỷ lệ đề kháng KS cao trên thế giới.
Theo báo cáo của nhóm nghiên cứu quốc gia GARP (Global Antibiotic
Resitance Partnership) Việt Nam, các vi khuẩn (VK) Gram âm đa số là kháng
KS, đặc biệt là họ VK đường ruột Enterobacteriaceae
.
Năm 2000-2001, hơn
25% số chủng phân lập tại một bệnh viện thành phố Hồ Chí Minh kháng với
14 kháng sinh cephalosporin thế hệ 3. Một nghiên cứu thực hiện năm 2009 cho
thấy 42% các chủng VK Gram âm kháng với ceftazidim, 63% kháng với