BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI
NGUYỄN THỊ DIỆU
Mã sinh viên : 1101076
KHẢO SÁT TÌNH HÌNH SỬ DỤNG
KHÁNG SINH LEVOFLOXACIN
TẠI BỆNH VIỆN E
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ
HÀ NỘI, NĂM 2016
BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI
NGUYỄN THỊ DIỆU
Mã sinh viên : 1101076
KHẢO SÁT TÌNH HÌNH SỬ DỤNG
KHÁNG SINH LEVOFLOXACIN
TẠI BỆNH VIỆN E
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ
Người hướng dẫn:
1. ThS. Lê Bá Hải
2. ThS. Nguyễn Trung Nghĩa
Nơi thực hiện:
1. Bộ môn Dược lâm sàng
2. Bệnh viện E
MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
ĐẶT VẤN ĐỀ.............................................................................................................1
Chương 1. TỔNG QUAN ...........................................................................................2
1.1. Kháng sinh levofloxacin ...................................................................................2
1.1.1. Dược động học và dược lực học của levofloxacin ....................................2
1.1.2. Chỉ định, chống chỉ định ............................................................................3
1.1.3. Liều dùng ...................................................................................................4
1.1.4. Cách dùng [2], [9] ......................................................................................5
1.1.5. Tác dụng không mong muốn .....................................................................6
1.1.6. Tương tác thuốc .........................................................................................6
1.2. Tình hình sử dụng kháng sinh quinolon và levofloxacin hiện nay ..................7
1.2.1. Tình hình đề kháng kháng sinh levofloxacin.............................................7
1.2.2. Chuyển đổi đường dùng kháng sinh levofloxacin từ đường tiêm sang
đường uống ..........................................................................................................8
1.2.3. Một vài nghiên cứu về kháng sinh quinolon và levofloxacin tại Việt Nam
...........................................................................................................................13
Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ............................15
2.1. Đối tượng nghiên cứu .....................................................................................15
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn, tiêu chuẩn loại trừ .................................................15
2.1.2. Thời gian và địa điểm nghiên cứu ...........................................................15
2.2. Phương pháp nghiên cứu ................................................................................15
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu .................................................................................15
2.2.2. Quy trình nghiên cứu ...............................................................................15
2.2.3. Các chỉ tiêu trong nghiên cứu ..................................................................16
2.2.4. Cơ sở đánh giá .........................................................................................17
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT
ADR
AUC0-24/MIC
Adverse Drug Reactions
Tỷ lệ diện tích dưới đường cong nồng độ - thời gian trong 24
giờ và MIC
C3G
Cephalosporin thế hệ 3
Clcr
Độ thanh thải creatinin
COPD
Bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính
Cpeak/MIC
Tỷ lệ giữa nồng độ đỉnh của kháng sinh và MIC
DTQG
Dược thư quốc gia Việt Nam 2015
eGFR
PO
Đường uống
PT/TT
Phẫu thuật/thủ thuật
TTSP
Tờ thông tin sản phẩm
VPBV
Viêm phổi bệnh viện
VPCĐ
Viêm phổi mắc phải tại cộng đồng
VPQMT
Viêm phế quản mạn tính
E. coli
Escherichia coli
H. influenza
Bảng 3.11. Mức liều levofloxacin trên bệnh nhân có chức năng thận suy giảm ......31
Bảng 3.12. Phân bố mức liều levofloxacin theo lý do sử dụng kháng sinh ..............31
Bảng 3.13. Phân bố mức liều levofloxacin theo chẩn đoán nhiễm khuẩn ................32
Bảng 3.14. Tỷ lệ bệnh nhân có sự thay đổi về liều dùng levofloxacin ......................33
Bảng 3.15. Đặc điểm của bệnh nhân ảnh hưởng đến khả năng chuyển đường dùng
levofloxacin IV - PO ..................................................................................................35
Bảng 3.16. Số bệnh nhân có tương tác levofloxacin .................................................36
Bảng 3.17. Đặc điểm của các cặp tương tác levofloxacin ........................................37
Bảng 3.18. Các ADR gặp phải trong quá trình sử dụng kháng sinh levofloxacin....38
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
Hình 1-1. Tiêu chí xác định người bệnh có thể chuyển kháng sinh IV - PO ...........11
Hình 1-2. Sơ đồ đề xuất khả năng chuyển đổi đường dùng kháng sinh .................12
Hình 3-1. Phân bố bệnh nhân theo các đơn vị điều trị ............................................21
Hình 3-2. Phân loại bệnh mắc kèm của bệnh nhân trong nghiên cứu.....................24
Hình 3-3. Tỷ lệ các phác đồ sử dụng levofloxacin ...................................................28
Hình 3-4. Lý do thay đổi phác đồ............................................................................30
Hình 3-5. Thời gian truyền levofloxacin ..................................................................34
1
ĐẶT VẤN ĐỀ
Levofloxacin là một fluoroquinolon, thuộc nhóm kháng sinh quinolon thế hệ 3
có phổ tác dụng rộng trên cả vi khuẩn Gram (-) và Gram (+). Từ khi ra đời
levofloxacin cũng như những kháng sinh fluoroquinolon khác được sử dụng ngày
càng nhiều trong các bệnh lý nhiễm khuẩn như: viêm phổi mắc phải tại cộng đồng,
viêm phổi bệnh viện, viêm phế quản cấp, viêm xoang hàm trên cấp tính, nhiễm
khuẩn da và mô mềm, nhiễm khuẩn đường tiết niệu… [2], [3], [33]. Những năm gần
tiết chủ yếu qua thận (> 85% liều dùng) và cần hiệu chỉnh liều trên bệnh nhân suy
thận. Thuốc không bị loại bỏ bằng thẩm phân máu hoặc thẩm phân phúc mạc [2],
[3], [35].
Dược lực học
Cơ chế tác dụng: Levofloxacin có tác dụng diệt khuẩn do ức chế enzym ADN
gyrase và topoisomerase IV dẫn đến ức chế sự sao chép và nhân lên ADN của vi
khuẩn. Kết quả là vi khuẩn không phát triển được và bị tiêu diệt [2], [3]. Nhờ
nguyên tử flourin trong cấu trúc mà thuốc tương tác mạnh hơn với ADN gyrase của
vi khuẩn Gram (-) và topoisomerase IV của vi khuẩn Gram (+). Khả năng kháng
thuốc của vi khuẩn cũng khó hơn do vi khuẩn phải đột biến 2 lần trên enzym đích
[10].
Phổ tác dụng: Levofloxacin có tính diệt khuẩn in vitro cao, phổ tác dụng bao
gồm [2], [5]:
+ Vi khuẩn Gram (+): Streptococcus pneumoniae, Bacillus anthracis,
Staphylococcus aureus nhạy cảm methicillin, Staphylococcus coagulase âm tính
nhạy cảm methicillin…
+ Vi khuẩn Gram (-): Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Haemophilus
influenza, Klebsiella pneumoniae, Legionella pneumophila, Moraxella catarrhalis,
Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, … Tuy nhiên levofloxacin lại có tác
dụng in vitro trên Pseudomonas aeruginosa yếu hơn so với ciprofloxacin.
+ Vi khuẩn không điển hình: Chlamydia pneumoniae, Mycopasma pneumoniae.
3
In vitro, có kháng chéo giữa levofloxacin và các flouroquinolon khác và
thường không có kháng chéo với các họ kháng sinh khác.
Dược động học/dược lực học (PK/PD) của quinolon và ứng dụng
Levofloxacin là một kháng sinh fluoroquinolon - nhóm kháng sinh có tác dụng
hậu kháng sinh kéo dài. Hiệu quả và tốc độ diệt khuẩn của levofloxacin càng cao
-
Viêm tuyến tiền liệt
-
Dự phòng sau phơi nhiễm và điều trị triệt để bệnh than
Chống chỉ định [2], [5], [9]
-
Người mẫn cảm với thuốc, dị ứng với bất cứ thành phần nào của thuốc
-
Phụ nữ có thai và cho con bú
-
Trẻ em < 16 tuổi
-
Động kinh, thiếu hụt G6PD
-
500
7
-
7 - 10
-
-
-
-
500 - 750
5 - 10
-
-
500 – 1000
7 - 14
500 - 1000
-
-
250 hoặc
500
7 - 10
-
-
500 - 1000
Có biến chứng
250
10
Không có biến chứng
250
3
250 - 500
NK đường mật
500
Viêm tuyến liền liệt
500
28
7 - 14
250
7 - 10
5 - 14
-
-
-
-
-
(*) mg/ngày (liều 1000 mg/ngày tức là liều 500mg/lần x 2 lần/ngày, các mức liều còn lại sử dụng 1 lần/ngày)
DTQG [2]
Không cần hiệu chỉnh
TTSP [5], [9]
125/24h
500/24h
500
250/24h
250/24h
500/12h
500
-
250/12h
750/24h
750
750/48h
-
-
250/24h
Chưa có thông tin
125/48h
500/24h
500
250/48h
125/24h
500/12h
500
-
125/24h
750/24h
750
500/48h
Levofloxacin có một số tác dụng không mong muốn như sau [2], [5], [10]:
Thường gặp: buồn nôn, nôn, tiêu chảy; mất ngủ, đau đầu; kích ứng nơi tiêm,
ngứa và ban da.
Ít gặp: trên thần kinh gây hoa mắt căng thẳng, kích động, lo lắng; trên tiêu hóa
gây đau bụng, đầy hơi, khó tiêu, nôn, táo bón; trên da gây ngứa và ban da; thuốc
cũng có thể gây nhiễm nấm Candida sinh dục và viêm âm đạo,…
Hiếm gặp:
-
Tim mạch: tăng hoặc hạ huyết áp, loạn nhịp tim
-
Tiêu hóa: viêm đại tràng màng giả, khô miệng, viêm dạ dày, phù lưỡi.
-
Xương khớp: làm tổn thương sụn nên gây kém phát triển xương khớp, nhất là
ở tuổi đang phát triển. Ngoài ra, sử dụng levofloxacin có thể gây yếu cơ, đau cơ,
viêm tủy xương, viêm gân Achille, đứt gân nhưng tác dụng này hiếm gặp.
-
Dị ứng: phù Quinck, choáng phản vệ, hội chứng Stevens - Johnson và Lyelle.
Tác dụng không mong muốn khác:
-
Gây kéo dài khoảng QT, đặc biệt ở bệnh nhân tiền sử có QT kéo dài, bệnh
việc thay thế các kháng sinh cũ bằng các kháng sinh mới, đắt tiền. Như báo cáo của
Cục Quản lý Khám chữa bệnh năm 2009, chi phí kháng sinh chiếm trên 30% chi phí
cho thuốc và hóa chất, trong đó chủ yếu là C3G, quinolon (levofloxacin) và
carbapenem (imipenem) [8]. Việc sử dụng levofloxacin không đúng cách sẽ làm gia
tăng nguy cơ kháng kháng sinh do đó cần chú trọng khi sử dụng.
Trên thế giới đã có rất nhiều nghiên cứu về sự đề kháng của vi khuẩn với
levofloxacin. Nghiên cứu tại Đài Loan (2014) cho thấy tỷ lệ vi khuẩn H. influenza
đề kháng levofloxacin tăng từ 2,0% năm 2004 lên 24,3% năm 2010 [34]. Hiện nay,
tỷ lệ S. pneumoniae đề kháng levofloxacin ở mức thấp tuy nhiên đang có xu hướng
gia tăng [29]. Một nghiên cứu khác tại Bangladesh cho thấy sự đề kháng của H.
pylori với levofloxacin là 66,1%, tỷ lệ đề kháng này chỉ là 33,3% ở nhóm bệnh nhân
≤ 20 tuổi, nhưng tăng đến 83,3% ở nhóm bệnh nhân ≥ 50 tuổi. Do đó levofloxacin
gần đây chỉ được kê đơn như là một thuốc giải nguy cho những bệnh nhân điều trị
thất bại phác đồ bậc 1 bệnh loét dạ dày tá tràng có H. pylori (+) [15].
Tại một diễn đàn báo cáo tình hình đề kháng kháng sinh ở khu vực Đông Nam
Á (2011) cũng đề cập khá nhiều đến tình trạng vi khuẩn đề kháng levofloxacin.
8
Neisseria gonorrhoeae đề kháng fluoroquinolon được tìm thấy ở một vài nước châu
Á bắt đầu từ những năm đầu thập kỉ 1990s. Tại Ấn Độ, quinolon đã không được sử
dụng để điều trị N. gonorrhoea bởi vì tỷ lệ vi khuẩn đề kháng khá cao [39]. Một
nghiên cứu khác tại Ấn Độ cũng được báo cáo tại diễn đàn về tỷ lệ cao E. coli đề
kháng fluoroquinolon trong mẫu nước tiểu của phụ nữ có thai (đối tượng không
khuyến cáo sử dụng fluoroquinolon) cho thấy việc sử dụng kháng sinh quinolon ở
một vài nhóm người trong cộng đồng có thể ảnh hưởng tới tình trạng kháng kháng
sinh toàn cầu [39]. Một nghiên cứu năm 2015 cũng cho thấy tỷ lệ đề kháng của
E.coli sản xuất extended spectrum betalactamase (ESBL) là 82% [26].
Tại Việt Nam, có nhiều báo cáo về tình trạng vi khuẩn đề kháng levofloxacin.
Một vài nghiên cứu gần đây về khả năng chuyển đường dùng IV – PO của
nhóm fluoroquinolon
Một nghiên cứu tại Pháp khảo sát việc chuyển đổi đường dùng kháng sinh
fluoroquinolon đã chỉ ra rằng có 17/51 bệnh nhân sử dụng fluoroquinolon đường
tiêm được chuyển đổi sang đường uống [24]. Kết quả của một nghiên cứu quan sát
hồi cứu bệnh án tại 3 bệnh viện ở Lebanese (2014) cho thấy fluoroquinolon và
macrolid là những kháng sinh thường được chuyển đổi đường dùng nhiều nhất.
Trong nghiên cứu này, có 356/452 bệnh nhân có khả năng chuyển đường dùng, và
chỉ có 1/3 số bệnh nhân được chuyển đổi trên thực tế [40]. Một nghiên cứu khác về
bệnh nhân điều trị viêm phổi mắc phải tại cộng đồng cho thấy khoảng 40 - 60%
bệnh nhân nhập viện chẩn đoán VPCĐ được chuyển đổi đường dùng sau 2 - 3 ngày
điều trị [18]. Ngoài ra một nghiên cứu cũng chỉ ra rằng việc chuyển đổi đường dùng
sẽ giúp giảm chi phí điều trị cho bệnh nhân: giảm từ 4,6$/liều levofloxacin 750 mg
đường tiêm xuống còn 0,48$/liều levofloxacin 750 mg đường uống [22], giảm tổng
chi phí điều trị từ 4843$ xuống còn 3493$ sau khi can thiệp chuyển đổi đường dùng
[37].
Nghiên cứu về những lo lắng của bác sĩ trong việc chuyển đổi đường đường
dùng IV – PO, một nghiên cứu ở Anh (2016) thực hiện phỏng vấn lấy ý kiến của 20
bác sĩ về chủ đề: “Điều gì cản trở sự chuyển đổi kháng sinh từ đường tiêm sang
đường uống?”. Kết quả cuộc phỏng vấn cho thấy một số yếu tố ảnh hưởng đó là:
thứ nhất, bác sĩ lo ngại người bệnh có thể kiện tụng, khiếu nại nếu họ không đạt
được kết quả mong đợi; thứ hai, hệ thống cơ sở y tế còn hạn chế; thứ ba, kháng sinh
đường tiêm có hiệu quả tốt hơn, mà họ thừa nhận rằng họ không dựa vào bằng
chứng nào trên lâm sàng [20]. Một nghiên cứu khác tiến hành ở Malaysia cũng chỉ
10
ra những lý do tại sao bác sĩ vẫn tiếp tục sử dụng thuốc đường tiêm như: sự bất ổn
500mg/24 giờ
2
750 mg/24 giờ
750 mg/24 giờ
11
Tiêu chí xác định người bệnh có thể chuyển đường dùng kháng sinh IV - PO
Tại Việt Nam, tháng 3/2016, Bộ Y tế vừa ban hành hướng dẫn thực hiện quản
lý sử dụng kháng sinh kèm theo tiêu chí chuyển đường dùng kháng sinh như hình
sau [4]:
Người bệnh đang được sử dụng KS đường tiêm trong các trường hợp:
Đường uống bị hạn chế (nôn, tiêu chảy nặng, rối loạn nuốt, mất ý thức: ngất, hôn
mê, không kiểm soát được bản thân)
HOẶC
Còn ít nhất ≥ 2 triệu chứng: > 38°C hoặc < 36°C, nhịp tim > 90 nhịp/phút, nhịp
thở > 20/phút, bạch cầu > 12,109/L hoặc < 4,109/L)
HOẶC:
Triệu chứng lâm sàng xấu đi
HOẶC
Một số bệnh: viêm màng trong tim, nhiễm khuẩn thần kinh trung ương (viêm
màng não, áp xe não), viêm mô tế bào mắt, áp xe sâu
HOẶC
Không có sẵn thuốc đường uống
Không có
ruột.
-
Hạ huyết áp, sốc
-
Tình trạng BN không cải thiện hoặc xấu đi sau 48 - 72 giờ: Thông qua các dấu
hiệu: nhiệt độ, bạch cầu, nhịp thở….
-
Tình trạng nhiễm khuẩn (Sepsis):
+ Có 2 hoặc nhiều hơn các dấu hiệu sau: nhiệt độ > 380C hoặc < 360C, nhịp tim >
90 nhịp/phút, nhịp thở > 20 nhịp/phút, WBC > 12 G/L hoặc < 4 G/L
+ Nghi ngờ có nhiễm khuẩn
-
Nhiễm trùng nặng, nhiễm trùng tổ chức sâu: Viêm nội tâm mạc, viêm màng
não, viêm tủy xương, viêm khớp nhiễm khuẩn, viêm màng trong tim, áp xe hoặc
viêm mủ màng phổi, nhiễm trùng bộ phận giả, nhiễm trùng mô tế bào nghiêm
trọng, hoại tử tổ chức, viêm trung thất,…
-
Các dạng thuốc đường uống không có sẵn.
Có
84,5% lượt sử dụng levofloxacin dùng đường tiêm và 15,5% dùng đường uống. Tác
giả cũng đã thống kê được tỉ lệ một số tác dụng không mong muốn của levofloxacin
trên thần kinh trung ương là 8,9%, và tác dụng gây nổi ban là 0,7%. Phân tích về chỉ
định của levofloxacin dựa trên kết quả vi sinh cho thấy có 37,5 % là phù hợp, còn
lại là các trường hợp không phù hợp với phổ vi khuẩn và không phù hợp với độ
nhạy của vi khuẩn gây bệnh. Về liều dùng, tác giả đã chỉ ra có 42 bệnh nhân suy
giảm chức năng thận đã không được hiệu chỉnh liều mà dùng liều cao hơn khuyến
cáo. Về khoảng cách đưa thuốc có 97,2% bệnh nhân được đưa thuốc với khoảng
cách phù hợp với khuyến cáo (1 lần/ngày), chỉ có 2,8% bệnh nhân được đưa thuốc
với khoảng cách ngắn hơn so với khuyến cáo (2 lần/ngày) [13].
Tại bệnh viện E, một vài nghiên cứu về tình hình sử dụng kháng sinh đã được
tiến hành trong những năm gần đây. Nghiên cứu của tác giả Phạm Thị Thu Huyền
(2010) phân tích một số chỉ báo sử dụng thuốc kháng sinh đã chỉ ra levofloxacin là
kháng sinh có chi phí sử dụng cao nhất trong nhóm quinolon, và chủ yếu là chế
phẩm dùng đường tiêm (91,4%). Kết quả nghiên cứu chỉ ra rằng 100% phác đồ sử
dụng kháng sinh ban đầu là theo kinh nghiệm. Tỷ lệ bệnh nhân được làm xét
14
nghiệm tìm vi khuẩn rất thấp chỉ có 1/430 bệnh nhân. Trong quá trình điều trị chỉ có
một bệnh nhân sử dụng thuốc theo kháng sinh đồ còn lại việc thay đổi phác đồ đều
dựa trên kinh nghiệm [7].
Nghiên cứu của tác giả Phan Thị Thu (2015) [11] đã xây dựng được bộ công
cụ đánh giá tình hình sử dụng kháng sinh tại bệnh viện E với 17 chỉ tiêu nghiên cứu
đồng thời tiến hành khảo sát sơ bộ tình hình sử dụng kháng sinh quinolon trên 89
bệnh nhân. Kết quả cho thấy: bệnh lý nhiễm khuẩn chủ yếu gặp phải là bệnh về hô
hấp (56,9%) và một số bệnh lý khác. Về xét nghiệm tìm vi khuẩn, chỉ có 5 bệnh
nhân được làm xét nghiệm tìm vi khuẩn và duy nhất một trường hợp có kết quả
dương tính với trực khuẩn mủ xanh. Nghiên cứu cũng đã xây dựng chỉ tiêu chuyển
Địa điểm: Kho lưu trữ hồ sơ bệnh án, phòng kế hoạch tổng hợp bệnh viện E.
2.2. Phương pháp nghiên cứu
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu
Nghiên cứu mô tả hồi cứu cắt ngang.
2.2.2. Quy trình nghiên cứu
Bước 1: Thu thập dữ liệu: Lựa chọn bệnh án.
Từ CSDL tại phòng kế hoạch tổng hợp lưu trữ hồ sơ bệnh án tiến hành lọc ra
danh sách bệnh án những bệnh nhân điều trị tại bệnh viện E trong tháng 8 năm
2015. Vì điều kiện thu thập, chúng tôi chỉ thu thập được bệnh án của 8/15 đơn vị
điều trị. Sau khi tiến hành khảo sát tiêu thụ levofloxacin, chúng tôi thấy rằng, tiêu
thụ levofloxacin tại 8 đơn vị điều trị chiếm 91,3% lượng tiêu thụ levofloxacin toàn
viện.
Lựa chọn bệnh án của những bệnh nhân sử dụng levofloxacin (Phụ lục 2) thỏa
mãn tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ.
Bước 2: Thu thập thông tin từ bệnh án và điền vào phiếu thu thập thông tin
bệnh án (Phụ lục 3).
-
Phân loại chẩn đoán bệnh khi vào viện
-
Bệnh mắc kèm
-
Xét nghiệm tìm vi khuẩn và kháng sinh đồ
2.2.3.2. Khảo sát tình hình sử dụng kháng sinh levofloxacin tại bệnh viện E
a.
Đặc điểm liên quan đến chỉ định levofloxacin
-
Lý do sử dụng kháng sinh
-
Các loại bệnh nhiễm khuẩn trong mẫu nghiên cứu
-
Phác đồ kháng sinh levofloxacin: phác đồ sử dụng levofloxacin và lý do thay
đổi phác đồ
Thời gian truyền levofloxacin
Copyright: Tài liệu đại học ©