BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

ĐOÀN THỊ PHƯƠNG
MÃ SINH VIÊN: 1101395

KHẢO SÁT SỬ DỤNG KHÁNG SINH
LINEZOLID TẠI BỆNH VIỆN BẠCH MAI
NĂM 2015
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

HÀ NỘI – 2016


BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

ĐOÀN THỊ PHƯƠNG
MÃ SINH VIÊN: 1101395

KHẢO SÁT SỬ DỤNG KHÁNG SINH
LINEZOLID TẠI BỆNH VIỆN BẠCH MAI
NĂM 2015
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ
Người hướng dẫn:
1. TS. Vũ Đình Hòa
2. TS. Lê Vân Anh
Nơi thực hiện:
1. Bộ môn Dược lâm sàng
2. Bệnh viện Bạch Mai



MỤC LỤC
LỜI CẢM ƠN
DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................................1
Chương 1. TỔNG QUAN .........................................................................................3
1.1. Vi khuẩn Gram dương trong nhiễm khuẩn bệnh viện .....................................3
1.2. Tổng quan về linezolid ....................................................................................5
1.2.1. Cấu trúc hóa học và cơ chế tác dụng của linezolid ..................................6
1.2.2. Đề kháng linezolid ....................................................................................7
1.2.3. Đặc điểm dược động học và dược lực học của linezolid .......................10
1.2.4. Chỉ định, liều dùng và thời gian sử dụng ...............................................13
1.2.5. Tác dụng không mong muốn của linezolid ............................................15
1.2.6. Tương tác thuốc ......................................................................................16
1.3. Vai trò của linezolid trong điều trị nhiễm khuẩn bệnh viện gây ra do vi
khuẩn Gram (+) .....................................................................................................17
1.4. Sử dụng linezolid trên lâm sàng ....................................................................19
Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .......................22
2.1. Đối tượng và phương pháp nghiên cứu để giải quyết mục tiêu 1 ..................22
2.1.1. Đối tượng nghiên cứu .............................................................................22
2.1.2. Phương pháp nghiên cứu ........................................................................22
2.2. Đối tượng và phương pháp nghiên cứu để giải quyết mục tiêu 2 ..................23
2.2.1. Đối tượng nghiên cứu .............................................................................23
2.2.2. Phương pháp nghiên cứu ........................................................................24
Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ..................................................................28
3.1. Tình hình tiêu thụ linezolid tại Bệnh viện Bạch Mai năm 2015....................28
3.1.1. Mức độ tiêu thụ linezolid tại Bệnh viện Bạch Mai năm 2015 ...............28
3.1.2. Xu hướng tiêu thụ linezolid tại bệnh viện Bạch Mai năm 2015 ............29


Area under the curve – Diện tích dưới đường cong

BCTT

Bạch cầu trung tính

C1,2,3G

Cephalosporin thế hệ 1,2,3

Cfr

Chloramphenicol–florfenicol resistance

CLSI

Clinical and Laboratory Standards Institute - Viện chuẩn thức lâm
sàng và xét nghiệm Hoa Kì

CoNS

Coagulase – negative staphylococci – Tụ cầu không sinh coagulase

CYP 450

Cytochrom 450

DDD


Infectious Diseases Society of America - Hiệp hội nhiễm trùng Hoa
Kỳ

LEADER

Chương trình giám sát sự xuất hiện đề kháng linezolid tại Hoa Kỳ

MAO

Monoamin oxidase

MDRD

Modification of Diet in Renal Disease – Thay đổi chế độ ăn uống
trong bệnh thận

MIC

Minimal inhibitory concentration - Nồng độ ức chế tối thiểu

MRSA

Methicilin - resistant Staphylococcus aureus - Tụ cầu vàng đề kháng
với methicilin

MSSA

Methicilin - sensitive Staphylococcus aureus - Tụ cầu vàng nhạy cảm




VRSA

Vancomycin-resistant Staphylococcus aureus - Tụ cầu vàng kháng
vancomycin

WHO

World Health Organization- Tổ chức Y tế Thế giới

ZAAPS

Zyvox® Annual Appraisal of potency and Spectrum- chương trình
giám sát đề kháng với linezolid ở Châu Âu.


DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1.1. Điểm gãy nhạy cảm theo giá trị MIC của linezolid với một số vi khuẩn 12
Bảng 1.2. Liều và thời gian dùng linezolid ở người lớn và trẻ em .......................... 15
Bảng 3.1. Mức độ tiêu thụ linezolid trong năm 2015 tại Bệnh viện Bạch Mai ....... 28
Bảng 3.2. Đặc điểm bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu ............................................ 33
Bảng 3.3. Đặc điểm vi sinh trong mẫu nghiên cứu .................................................. 34
Bảng 3.4. Đặc điểm sử dụng linezolid trong mẫu nghiên cứu ................................. 37
Bảng 3.5. Đặc điểm phác đồ sử dụng linezolid trong nghiên cứu ........................... 39
Bảng 3.6. Đặc điểm thiếu máu trên bệnh nhân sử dụng linezolid ........................... 40
Bảng 3.7. Đặc điểm giảm bạch cầu trung tính trên bệnh nhân sử dụng linezolid ... 42
Bảng 3.8. Đặc điểm giảm tiểu cầu trên bệnh nhân sử dụng linezolid...................... 43
Bảng 3.9. Tương tác thuốc với linezolid .................................................................. 45
Bảng 4.1. Chỉ định chưa được phê duyệt trong một số nghiên cứu ......................... 51


thuốc lựa được lựa chọn hàng đầu cho các bệnh nhiễm khuẩn do Staphylococcus
aureus kháng methicilin (MRSA) và Enterococcus kháng ampicilin. Tuy nhiên,
việc sử dụng rộng rãi vancomycin trong điều trị nhiễm khuẩn bệnh viện do vi khuẩn
Gram (+) đang làm gia tăng tỷ lệ Enterococcus cũng như MRSA đề kháng với
kháng sinh này [17], [48], [71].
Ngoài vancomycin, một nhóm kháng sinh mới có tác dụng trên các chủng
Gram (+) đa kháng thuốc được sử dụng trên lâm sàng trong những năm gần đây là
oxazolidinon với đại diện đầu tiên là linezolid. Linezolid là một chất ức chế tổng
hợp protein vi khuẩn, có hoạt tính tốt trên các vi khuẩn Gram (+) bao gồm cả các
chủng kháng thuốc [23]. Những ưu điểm về hoạt phổ kháng khuẩn cũng như những
đặc tính dược lý quan trọng khiến cho việc sử dụng linezolid trên lâm sàng đang có
xu hướng gia tăng [43], [67]. Đáng chú ý là tỷ lệ sử dụng với những chỉ định chưa
được phê duyệt trong thực hành lâm sàng tương đối cao vào khoảng 30-50% tùy
theo một số nghiên cứu [15], [32], [44]. Các nghiên cứu trên thế giới gợi ý rằng sự
gia tăng mức tiêu thụ linezolid có liên quan đến việc sử dụng không hợp lý và đồng
thời làm gia tăng tỷ lệ đề kháng với linezolid [83]. Nghiên cứu của Walker (2006)


2

cho thấy tỷ lệ sử dụng linezolid chưa hợp lý lên đến 46% [93]. Tương tự như vậy,
Ramíez (2013) cũng ghi nhận tỷ lệ kê đơn linezolid không hợp lý là 48,2% đồng
thời nhấn mạnh việc giảm mức độ tiêu thụ sẽ góp phần cải thiện tỷ lệ sử dụng
linezolid hợp lý [83].
Mặc dù đã được sử dụng ở nhiều nước trên thế giới trong hơn một thập kỷ
qua nhưng linezolid mới chỉ được đưa vào sử dụng tại Bệnh viện Bạch Mai từ năm
2015. Với mục đích cung cấp một bức tranh ban đầu về tình hình sử dụng linezolid,
tạo điều kiện cho những nghiên cứu đánh giá sử dụng thuốc sau này và góp phần
nâng cao chất lượng sử dụng kháng sinh và hạn chế xuất hiện đề kháng với
linezolid, chúng tôi tiến hành nghiên cứu “Khảo sát sử dụng kháng sinh linezolid

aureus kháng methicilin (MRSA) và Enterococcus kháng vancomycin là những tác
nhân chủ yếu gây ra nhiễm khuẩn bệnh viện nặng, khó điều trị với tỷ lệ biến chứng
và tử vong cao [42], [54].
Trong nhiễm khuẩn bệnh viện do vi khuẩn Gram (+), S. aureus là nguyên
nhân hàng đầu gây nhiễm khuẩn đường hô hấp dưới và nhiễm khuẩn tại vị trí phẫu
thuật. Đồng thời, đây cũng là nguyên nhân hàng thứ hai gây nhiễm khuẩn huyết,
viêm phổi và nhiễm khuẩn tim mạch ở bệnh viện [21]. Tỷ lệ đề kháng của S. aureus


4

có xu hướng ngày càng gia tăng và đặc biệt ở các khoa hồi sức tích cực (HSTC) với
tỷ lệ phân lập MRSA chiếm tới hơn 60% [48]. Các ca nhiễm khuẩn bệnh viện do
MRSA thường là các trường hợp nhiễm khuẩn nặng, có nguy cơ biến chứng và tử
vong cao [42]. Theo hướng dẫn điều trị nhiễm khuẩn do MRSA của Hiệp hội nhiễm
trùng Hoa Kỳ (IDSA), vancomycin là lựa chọn ban đầu trong phác đồ kinh nghiệm
với đa số trường hợp nhiễm MRSA (gồm viêm phổi, nhiễm khuẩn huyết và viêm
nội tâm mạc nhiễm khuẩn, nhiễm khuẩn da và mô mềm có biến chứng, nhiễm
khuẩn xương khớp, áp xe não) [59]. Tuy nhiên, các chủng S. aureus đề kháng với
vancomycin cũng bắt đầu được ghi nhận trên thế giới từ những thập kỷ trước. Năm
1996, chủng S. aureus kháng vancomycin (VRSA) đầu tiên được phân lập từ các
bệnh phẩm ở Nhật Bản [47]. Trong khi đó ở Mỹ, các chủng VRSA đầu tiên cũng
bắt đầu được ghi nhận từ năm 2002. Tính đến năm 2010, trên thế giới đã phân lập
được 11 chủng VRSA gồm 9 chủng được phân lập từ Mỹ, 2 chủng còn lại từ Ấn Độ
và Iran [71]. Tại Việt Nam, theo kết quả khảo sát MIC của S. aureus với
vancomycin tại bệnh viện Bạch Mai năm 2013, chưa ghi nhận được chủng S. aureus
nào kháng vancomycin hoặc nhạy cảm trung gian với vancomycin [1].
Enterococcus là vi khuẩn Gram (+) phổ biến thứ hai gây nhiễm khuẩn bệnh
viện trên toàn thế giới và là nguyên nhân dẫn đầu tại Mỹ chiếm tỷ lệ 20-30% các
trường hợp nhiễm khuẩn. Các nhiễm khuẩn bệnh viện thường gặp do Enterococcus

khả quan với đặc tính dược động học tốt và sinh khả dụng đường uống cao nhưng
chương trình nghiên cứu của DuPont vẫn phải dừng lại do phát hiện các độc tính
trên động vật đối với các hợp chất này [56]. Đến đến đầu những năm 1990, nhóm
kháng sinh này tiếp tục được nghiên cứu và đưa ra được hai hoạt chất có hoạt tính
kháng sinh tốt và độc tính thấp là linezolid và eperezolid. Mặc dù cả 2 chất đều có
tác dụng in vitro rất tốt trên vi khuẩn Gram (+), nhưng chỉ có linezolid được lựa
chọn để tiếp tục nghiên cứu phát triển xa hơn trong pha I do sinh khả dụng vượt
trội, cải thiện nồng độ thuốc trong huyết tương và chỉ yêu cầu chế độ liều 2 lần/ngày
[60], [89].
Tháng 4 năm 2000, linezolid với các chế phẩm đường tiêm truyền, viên nén
và hỗn dịch uống được FDA phê duyệt cho chỉ định điều trị các nhiễm khuẩn gây ra
bởi các vi khuẩn Gram (+) ở người lớn và trẻ em (2005) [25], [89]. Như vậy,


6

linezolid là thuốc đầu tiên trong nhóm kháng sinh oxazolidinon mới được chỉ định
cho nhiễm khuẩn bệnh viện và nhiễm khuẩn da, mô mềm có hoặc không có biến
chứng gây ra bởi các vi khuẩn Gram (+) kể cả các chủng kháng penicilin,
cephalosporin, vancomycin và các chủng đa kháng thuốc khác [24], [25], [39].
1.2.1. Cấu trúc hóa học và cơ chế tác dụng của linezolid
Trước khi oxazolidinon ra đời, phần lớn các kháng sinh có nguồn gốc tự
nhiên hoặc là các dẫn xuất biến đổi hóa học. Các hợp chất này thường có cấu trúc
phức tạp nên rất khó khăn trong việc nghiên cứu tổng hợp hoặc cải thiện các đặc
tính cơ bản. Tuy nhiên, linezolid có nguồn gốc tổng hợp hoàn toàn, cấu trúc đơn
giản hơn và trọng lượng phân tử tương đối thấp với một trung tâm lập thể (Hình
1.1) [56].
Cơ chế tác dụng được biết đến của linezolid là ức chế tổng hợp protein của vi
khuẩn bằng cách bằng cách gắn vào vùng V trên gen rARN thuộc tiểu phần 23S của
tiểu đơn vị 50S trên ribosom vi khuẩn [25], [61]. Cấu trúc không gian của linezolid

được xác định rõ ràng nhưng với cơ chế tác động đã biết hiện nay của linezolid là
cơ chế duy nhất và khác với cơ chế của các kháng sinh trước đó nên tránh được
nguy cơ kháng chéo. Thứ ba, vị trí tác động của linezolid là vùng V trên 23S rARN


8

của tiểu đơn vị 50S được mã hóa bởi nhiều gen biểu hiện trong nhiều bản sao với
các chủng trên lâm sàng nên việc xảy ra chọn lọc đột biến kháng thuốc khó khăn
hơn [63], [89]. Tuy nhiên, gần đây đã bắt đầu ghi nhận một số chủng vi khuẩn Gram
(+) đề kháng với linezolid [57], [65].
Cơ chế đề kháng kháng sinh linezolid
Vi khuẩn có thể sử dụng nhiều phương thức khác nhau để kháng lại sự tác
động của các kháng sinh. Bên cạnh cơ chế bơm tống thuốc nội sinh của các vi
khuẩn Gram (-) đề kháng tự nhiên với linezolid [89], cơ chế kháng thuốc mắc phải
duy nhất với linezolid được ghi nhận cho đến nay của các vi khuẩn Gram (+) là đột
biến tại đích tác dụng trên rARN của tiểu đơn vị lớn của ribosom (Hình 1.3) [89].
Cơ chế này thường là sự đột biến tự phát sinh [89].
Với các vi khuẩn Gram (+), cơ chế đề kháng phổ biến nhất là đột biến
G2576T (vị trí G2576 trên RNA thuộc ribosom của 23S bị thay thế bởi thymin) [64]
và từ đó làm giảm khả năng gắn của linezolid vào tiểu đơn vị 23S [75]. Ngoài đột
biến ở ARN của tiểu đơn vị 23S, các cơ chế đề kháng khác cũng được xác định
gồm: xóa 6 cặp nucleotid trên protein L4, đột biến ở protein L3 của ribosom, đột
biến ARN methyltransferase (mã hóa bởi gen cfr - chloramphenicol–florfenicol
resistance) là chất methyl hóa G2445 trên rRNA của 23S, và các đột biến làm tăng
biểu hiện của các gen vận chuyển ABC (pat A và pat B) [57]. Các Enterococcus
spp. (E. faecium và E. faecalis) kháng linezolid cũng được ghi nhận với cơ chế
chính cũng là đột biến G2576T ở vùng V của tiểu đơn vị 23S [83], [87].



không làm ảnh hưởng đến khả năng hấp thu của thuốc, sinh khả dụng dạng hỗn dịch
uống tương tự như viên nén bao phim [62], [86], [101].
Tỷ lệ liên kết với protein huyết tương của linezolid khoảng 31% và thể tích
phân bố khoảng 40-50 lít ở người lớn khỏe mạnh, xấp xỉ với tổng lượng nước trong
cơ thể, cho thấy linezolid có khả năng thấm vào phần lớn các mô và các loại tế
bào[86], [101]. Linezolid thấm tốt vào dịch dịch ngoại bào ở tổ chức da, cơ, xương,
mô mỡ, phế nang, dịch màng phổi [62]. Tỷ lệ nồng độ linezolid trong dịch lót biểu
mô phế nang so với trong huyết tương tương ứng là 4,5: 1,0 (đo tại thời điểm Cmax
trong huyết tương ở trạng thái ổn định sau liều linezolid lặp lại) [101]. Tỷ lệ thấm
linezolid vào tổ chức da và mô mềm khoảng 104% so với trong huyết tương, cao
hơn so với các kháng sinh khác thường sử dụng trong nhiễm khuẩn da và mô mềm
do tính thân nước và tỷ lệ liên kết với protein huyết tương thấp [18].
Linezolid bị chuyển hóa chủ yếu bằng con đường oxy hóa vòng morphin tạo
hai dẫn chất acid carboxylic mở vòng chính không có hoạt tính là acid
aminoethoxyacetic (PNU-142300) và hydroxyethyl glycin (PNU-142586) [101]. Hệ
enzyme cytochrom 450 (CYP 450) không tham gia vào phản ứng này [86], đồng
thời linezolid cũng không có tác dụng ức chế hay cảm ứng hệ CYP 450 ở người
[62]. Cả hai chất chuyển hóa đều thải trừ qua thận cùng với thuốc mẹ [86], [101].


11

Thời gian bán thải trung bình của linezolid khoảng 5-7 giờ nên linezolid thường
được chỉ định dùng chế độ liều 2 lần hằng ngày [86], [101].
Kết quả từ các thử nghiệm lâm sàng cho thấy sau khi dùng liều đơn 600mg,
nồng độ trong huyết tương của 2 chất chuyển hóa chính của linezolid tăng gấp 7-8
lần trên bệnh nhân suy thận nặng (độ thanh thải creatinin < 30ml/ phút). Tuy nhiên,
diện tích dưới đường cong (AUC) của thuốc không tăng [86], [101]. Trong một
nghiên cứu trên 24 bệnh nhân suy thận nặng, 21 trong số đó được thẩm phân phúc
mạc thường xuyên cho thấy nồng độ đỉnh của linezolid trong huyết tương không bị

FDA (2015)

I

R

S

≤4

>4

≤4

≤4

≥8

≤2

I

4

Streptococcus spp.

R

S


đáng kể [3]. Trên lâm sàng, thông số đặc trưng cho hiệu quả của linezolid là tỷ lệ
diện tích dưới đường cong 24h chia cho MIC (AUC 24h/ MIC) và thời gian có nồng
độ thuốc trong máu ở trên giá trị MIC (T> MIC) [31], [86]. Nghiên cứu trong các
mô hình trên động vật cho thấy, T>MIC trên 40% được dự đoán là có tác dụng trên
cả tụ cầu và phế cầu [62]. Các nghiên cứu trên người chỉ ra rằng tỷ lệ điều trị thành


13

công với linezolid cao hơn khi giá trị AUC0-24/MIC trong khoảng 80-120 (trung
bình là 100) và giá trị T>MIC trên 85% [62].

Hình 1.4. Tỷ lệ diệt Streptococcus pneumoniae của linezolid ở các nồng độ khác
nhau theo thời gian [9]
Tác dụng hậu kháng sinh (PAE) in vitro của linezolid với các chủng
Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Enterococcus faecalis,
Enterococcus faecium và Streptococcus pneumoniae tương ứng là 2,2 giờ, 1,8 giờ,
2,8 giờ, 2,0 giờ và 3,0 giờ [70]. Trên mô hình động vật, PAE in vivo tương ứng với
Staphylococcus aureus và Streptococcus pneumoniae là 3,6 giờ và 3,9 giờ [62],
[101]. Kết quả nghiên cứu về PAE ủng hộ chế độ liều linezolid dùng 2 lần hàng
ngày [70].
1.2.4. Chỉ định, liều dùng và thời gian sử dụng
Với phổ tác dụng trên các vi khuẩn Gram (+), kể cả các chủng đa kháng
thuốc, linezolid được chỉ định trong các trường hợp sau [5], [6], [36]:
-

Viêm phổi bệnh viện do Staphylococcus aureus (nhạy cảm và kháng

methicilin) hoặc Streptococcus pneumoniae, viêm phổi mắc phải tại cộng đồng do
Streptococcus pneumoniae gồm các trường hợp có nhiễm khuẩn huyết đồng thời


Bảng 1.2. Liều và thời gian dùng linezolid ở người lớn và trẻ em
Liều dùng

Chỉ định

NL

TE

Thời gian

Cách dùng

điều trị
NL

TE

NL

TE

VPBV

Tiêm

truyền

VPCĐ


mg/kg

dịch truyền tĩnh

uống)

mỗi 8

Truyền

giờ

Tiêm

mạch (30tĩnh

mạch (30-120

120 phút/
lần)

14-28 ngày phút/ lần)

vancomycin
[36]
Chú thích: *: chuyển dùng đường uống sau khi dùng đường tĩnh mạch khi đã cải
thiện tình trạng nhiễm trùng;
NL: người lớn và trẻ em ≥ 12 tuổi, TE: trẻ em < 12 tuổi; VPBV: Viêm phổi bệnh
viện; VPCĐ: Viêm phổi mắc phải tại cộng đồng; NT: Nhiễm trùng

cảm (ức chế tái thu hồi serotonin – SSRI). Cơ chế gây ra tác dụng không mong
muốn này là do tương tác thuốc giữa linezolid - chất ức chế không chọn lọc, có hồi
phục monoamin oxidase (MAO) với các thuốc ức chế MAO hay thức ăn giàu
tyramin [66].
1.2.6. Tương tác thuốc
Tương tác thuốc đáng chú ý của linezolid là tương tác gây hội chứng
serotonin và tương tác làm tăng nguy cơ độc tính trên huyết học. Ở Mỹ, FDA chống
chỉ định dùng đồng thời linezolid với các thuốc ức chế MAO do có thể gây hội
chứng serotonin [36], trong khi ở Châu Âu chỉ khuyến cáo tránh phối hợp [101].
Năm 2011, FDA yêu cầu nhà sản xuất cập nhật thông tin an toàn trên nhãn sản
phẩm. Theo đó, linezolid không nên sử dụng trên những bệnh nhân đang dùng các
thuốc ức chế MAO A, MAO B (như phenelzin, isocarboxazid, vv) hoặc đã sử dụng