BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI
TRẦN THỊ ÁNH
ĐÁNH GIÁ VIỆC SỬ DỤNG KHÁNG SINH
TẠI BỆNH VIỆN VIỆT NAM – THỤY ĐIỂN
UÔNG BÍ
LUẬN VĂN THẠC SĨ DƢỢC HỌC HÀ NỘI 2014
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI
hoạch tổng hợp cùng toàn thể các bác sĩ, dược sĩ, cán bộ công nhân viên tại phòng Kế
hoạch tổng hợp, Bệnh viện Việt Nam – Thụy Điển Uông Bí giúp đỡ và tạo điều kiện
cho tôi nghiên cứu và hoàn thành luận văn.
Tôi cũng xin chân thành cảm ơn sự giúp đỡ, sự hỗ trợ nhiệt tình của các thầy cô
giáo Bộ môn Dược lâm sàng – Trường Đại học Dược Hà Nội – là những người đã chia
sẻ, giải đáp các vướng mắc của tôi trong quá trình làm luận văn.
Và tôi cũng xin gửi lời cảm ơn chân thành tới các anh chị, các bạn trong Nhóm tải
báo, Nhóm tải tài liệu khoa học và Nhóm KGB đã giúp đỡ tôi rất nhiều trong việc tìm
kiếm tài liệu tham khảo để hoàn thành luận văn này.
Cuối cùng, tôi cũng xin bày tỏ lòng yêu thương, biết ơn tới gia đình, bạn bè luôn
động viên, giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và hoàn thành luận văn.
Tôi xin chân thành cảm ơn!
Học viên
Trần Thị Ánh
MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG, BIỂU
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
ĐẶT VẤN ĐỀ 1
Chƣơng 1. TỔNG QUAN 3
1.1. LỊCH SỬ RA ĐỜI VÀ PHÁT TRIỂN KHÁNG SINH 3
1.1.1.Thời kỳ cổ đại 3
1.1.2.Thời kỳ trước penicillin 4
1.1.3.Thời kỳ penicillin 4
1.1.4.Thời kỳ hậu penicillin 5
1.2.THỰC TRẠNG ĐỀ KHÁNG KHÁNG SINH 7
32
2.4.1. Đánh giá chức năng thận 32
2.4.2. Cách tính toán lượng kháng sinh sử dụng 33
2.4.3. Cách đánh giá tính phù hợp việc sử dụng kháng sinh 33
2.5. MỘT SỐ THUẬT NGỮ SỬ DỤNG TRONG NGHIÊN CỨU 35
2.6. XỬ LÝ SỐ LIỆU 35
Chƣơng 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 36
3.1. ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA BỆNH NHÂN TRONG MẪU NGHIÊN CỨU 36
3.2. THỰC TRẠNG SỬ DỤNG KHÁNG SINH TẠI BỆNH VIỆN VIỆT NAM –
THỤY ĐIỂN UÔNG BÍ 38
3.2.1. Đặc điểm sử dụng kháng sinh trong quá trình điều trị 38
3.2.1.1. Đặc điểm phân bố kháng sinh trong mẫu nghiên cứu 38
3.2.1.2. Đặc điểm về sử dụng kháng sinh tại bệnh viện 40
3.2.1.3. Đặc điểm về sử dụng kháng sinh theo khoa phòng 41
3.2.2. Đặc điểm sử dụng phác đồ kháng sinh đầu tiên 42
3.2.2.1. Mục đích sử dụng phác đồ kháng sinh đầu tiên 42
3.2.2.2. Đặc điểm của các phác đồ kháng sinh đầu tiên dùng với mục đích dự
phòng ngoại khoa 43
3.2.2.3. Đặc điểm của các phác đồ kháng sinh đầu tiên dùng với mục đích điều
trị nhiễm khuẩn 47
3.2.3. Các biến cố bất lợi và kết quả điều trị 51
3.2.3.1. Các biến cố bất lợi trong quá trình điều trị 51
3.2.3.2. Kết quả điều trị 51
3.3. ĐÁNH GIÁ TÍNH PHÙ HỢP CỦA VIỆC SỬ DỤNG KHÁNG SINH 52
3.3.1. Tỷ lệ bệnh có trong các hướng dẫn điều trị 52
3.3.2. Sự phù hợp về lựa chọn phác đồ kháng sinh 52
The Anatomical Therapeutic Chemical Classification System
Hệ thống phân loại theo mã giải phẫu – điều trị - hóa học
BA
Bệnh án
BN
Bệnh nhân
C1G
Cephalosporin thế hệ 1
C2G
Cephalosporin thế hệ 2
C3G
Cephalosporin thế hệ 3
C4G
Cephalosporin thế hệ 4
Clcr
Clearance Creatinine
Độ thanh thải creatinin
DANMAP
Danish Integrated Antimicrobial Resistance Monitoring and
Research Programme
Chương trình nghiên cứu và giám sát đề kháng kháng sinh của Đan
Mạch
DAP
Drug action program
Chương trình hành động về thuốc
DDD
Defined Daily Dose
Liều xác định hàng ngày
DID
Defined daily dose per 1000 inhabitants per day
Intensive care unit
Khoa điều trị tích cực
KS
Kháng sinh
KSĐ
Kháng sinh đồ
MRSA
Methicillin-resistant Staphylococcus aureus
Tụ cầu vàng kháng methicillin
MSH
Management Sciences for Health
Tổ chức Khoa học Quản lý Sức Khỏe Hoa Kỳ
MYSTIC
Meropenem Yearly Susceptibility Test Information Collection
Tổng hợp hàng năm về độ nhạy cảm của meropenem
NAUSP
National Antmicrobial Utilisation Surveillance Program
Chương trình giám sát kháng sinh quốc gia (Australia)
NCCN
Nghiên cứu cắt ngang
NK
Nhiễm khuẩn
NNIS
National Nosocomial Infections Surveillance
Hệ thống giám sát nhiễm khuẩn bệnh viện quốc gia (Hoa Kỳ)
Streptococcus pneumonia
S.pyogenes
Streptococcus pyogenes
E.coli
Escherichia coli
K.pneumoniae
Klebsiella pneumoniae
P.aeruginosa
Pseudomonas aeruginosa
DANH MỤC CÁC BẢNG, BIỂU
Bảng 1.1: Một số kết quả trong nghiên cứu cắt ngang năm 2008 và 2009 21
Bảng 2.1: Phân loại suy thận theo tốc độ lọc cầu thận 33
Bảng 3.1: Đặc điểm của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 36
Bảng 3.2: Phân bố sử dụng các nhóm kháng sinh theo phân loại ATC 38
Bảng 3.3: Một số đặc điểm sử dụng kháng sinh tại bệnh viện 40
Bảng 3.4: Phân bố các loại phẫu thuật 44
Bảng 3.5: Phân bố các kháng sinh trong phác đồ đầu tiên cho dự phòng ngoại khoa 45
Bảng 3.6: Đặc điểm bệnh án sử dụng kháng sinh dự phòng phẫu thuật 46
Bảng 3.7: Phân bố các loại nhiễm khuẩn 47
Bảng 3.8: Các PĐKS đơn độc được sử dụng làm phác đồ đầu tiên điều trị nhiễm khuẩn
48
Bảng 3.9: Đặc điểm xét nghiệm vi sinh trong mẫu nghiên cứu 50
Bảng 3.10: Phân bố bệnh nhân theo việc ghi nhận biến cố bất lợi khi dùng KS 51
Bảng 3.11: Phân bố kết quả điều trị của bệnh nhân Error! Bookmark not defined.
Bảng 3.12: Phân bố các bệnh án lựa chọn kháng sinh cho phác đồ chính không phù
hợp theo phân loại ICD 54
Hình 2.1: Tóm tắt quy trình lấy mẫu 30
Hình 3.1: Tần suất sử dụng của các kháng sinh 39
Hình 3.2: Phân bố các bệnh án trong mẫu nghiên cứu theo khoa phòng 41
Hình 3.3: Phân bố số lượng KS sử dụng trên mỗi bệnh nhân theo khoa phòng 42
Hình 3.4: Phân bố mục đích sử dụng phác đồ kháng sinh đầu tiên 43
Hình 3.5: Các PĐKS phối hợp sử dụng cho phác đồ khởi đầu điều trị nhiễm khuẩn 49
Hình 3.6: Phân bố bệnh theo sự tồn tại hướng dẫn điều trị 52
Hình 3.7: Sự phù hợp về lựa chọn kháng sinh 53
Hình 3.8: Sự phù hợp về liều dùng kháng sinh 55
Hình 3.9: Sự phù hợp về cách dùng kháng sinh 55
Hình 3.10: Sự phù hợp về thời gian sử dụng kháng sinh 56
Hình 4.1: So sánh thời gian nằm viện và thời gian sử dụng kháng sinh tại một số bệnh
viện 62 1
ĐẶT VẤN ĐỀ
Việc tìm ra kháng sinh được coi là phát minh diệu kỳ nhất thế kỷ XX vì sự ra
đời thuốc kháng sinh đã cứu sống hàng triệu mạng sống của con người. Tuy nhiên,
hiện nay, thuốc kháng sinh là loại thuốc bị lạm dụng nhiều nhất. Không những thế,
thuốc kháng sinh còn bị sử dụng sai nguyên tắc và phần này chiếm tới 20% đến
50% tổng lượng kháng sinh được sử dụng [27]. Trung tâm kiểm soát và phòng
chống bệnh tật Hoa Kỳ đã ước tính rằng mỗi năm có khoảng 50 triệu trong số 150
triệu đơn thuốc có sử dụng kháng sinh là không cần thiết [27, 59].
Hậu quả của việc sử dụng kháng sinh không hợp lý là sự gia tăng tính kháng
kháng sinh chung tại bệnh viện. Để có cái nhìn tổng quan việc sử dụng kháng sinh
tại bệnh viện, chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài “Đánh giá việc sử dụng kháng
sinh tại bệnh viện Việt Nam – Thụy Điển Uông Bí” với hai mục tiêu sau:
1. Khảo sát thực trạng sử dụng kháng sinh tại bệnh viện Việt Nam – Thụy Điển
Uông Bí.
2. Đánh giá tính phù hợp việc sử dụng kháng sinh tại bệnh viện Việt Nam –
Thụy Điển Uông Bí.
Từ đó đưa ra một số đề xuất góp phần sử dụng kháng sinh an toàn, hiệu quả và
hợp lý trong Bệnh viện, cũng như cung cấp thông tin để cập nhật hướng dẫn điều trị
các bệnh lý của Bệnh viện Việt Nam – Thụy Điển Uông Bí trong thời gian tới. 3
Chƣơng 1. TỔNG QUAN
1.1. LỊCH SỬ RA ĐỜI VÀ PHÁT TRIỂN KHÁNG SINH
Thuốc kháng sinh ra đời đã cứu sống hàng triệu mạng sống, cứu sống con người
khỏi nhiều dịch bệnh trong lịch sử. Lịch sử ra đời và phát triển kháng sinh có thể
chia thành bốn giai đoạn chính.
1.1.1. Thời kỳ cổ đại
Những bằng chứng sớm nhất về việc con người sử dụng cây cỏ và các hợp chất
tự nhiên khác với mục đích chữa bệnh là từ người Neanderthals, những người sống
cách đây hơn 50.000 năm [47].
Có nhiều bằng chứng chứng tỏ từ xa xưa con người đã sử dụng các sản phẩm từ
thiên nhiên với mục đích kháng khuẩn như “hành” được tìm thấy trong các khoang
cơ thể của các xác ướp [39]. Có nhiều chất được sử dụng với mục đích diệt khuẩn
bởi người Ai Cập trong đó nổi bật nhất là mật ong. Người Ai Cập được cho là
những người đầu tiên kê đơn thuốc điều trị nhiễm khuẩn vào khoảng năm 1550
trước Công nguyên. Các đơn kê của người Ai Cập được viết dưới dạng “mrht”,
“byt” và “ftt” được hiểu là sự pha trộn của mỡ heo, mật ong, xơ vải buộc vết thương
Việc trị liệu với các kháng sinh tổng hợp được chú trọng nghiên cứu và phát
triển một cách bài bản bắt đầu từ Đức bởi Paul Ehrlich vào cuối những năm 1888.
Paul Ehrlich đã không ngừng tìm kiếm những chất “kì diệu có thể giết chết các vi
sinh vật một cách chọn lọc. Sau vài thất bại, năm 1910, Ehrlich tìm ra một chất đầy
hứa hẹn là salvartan (bây giờ gọi là arsphenamin), bản chất là một thuốc nhuộm,
cho thấy sự hiệu quả trong điều trị bệnh giang mai, một bệnh lây truyền qua đường
tình dục phổ biến ở thời điểm đó. Tuy nhiên, một lần nữa, độc tính đối với cơ thể
người là một rào cản lớn để phát triển và sử dụng nó một cách rộng rãi [25, 61].
1.1.3. Thời kỳ penicillin
Năm 1928, tình hình bắt đầu thay đổi khi Alexander Fleming phát hiện ra
penicillin, phát hiện này được đánh giá là diệu kỳ nhất thế kỷ XX.
Trong khi cố gắng nuôi cấy vi khuẩn Staphylococcus spp trên đĩa thạch,
Fleming đã nhận thấy rằng sự phát triển của vi khuẩn này bị ức chế bởi một một
loại nấm mốc (sau này được gọi là Penicillum notatum) vô tình làm bẩn đĩa thạch.
Ông nuôi cấy loại nấm mốc này trong môi trường đặc biệt và nước từ môi trường
này được chứng minh là không độc hại và chứng minh được khả năng chống lại vi
khuẩn. Tuy nhiên, do không phân lập được chất có khả năng diệt khuẩn được tiết ra 5
từ loại nấm mốc này nên những phát hiện của ông không được giới khoa học chú ý
[47].
Sau đó, nhờ có những nghiên cứu của Ernst Florey và Howard Chain mà người
ta mới thấy được ý nghĩa cũng như tầm quan trọng của những phát hiện của
Fleming. Sau khi penicillin được hai nhà khoa học này và cộng sự phân lập, tinh
khiết và tiến hành các thử nghiệm lâm sàng thành công, penicillin đã được sản xuất
trên quy mô công nghiệp và được sử dụng một cách rộng rãi trên lâm sàng. Và năm
1945, Fleming, Florey và Chain đã vinh dự được nhận giải Nobel cho lĩnh vực Sinh
lý học và Y học [38, 47].
thực phẩm và dược phẩm Hoa Kỳ - FDA - đã phê duyệt 16 kháng sinh mới nhưng
từ đó số kháng sinh được phê duyệt giảm đi rõ rệt. Từ năm 2008, chỉ có 2 kháng
sinh mới được phê chuẩn là telavancin được phê duyệt vào năm 2009 để điều trị
nhiễm khuẩn da, và ceftarolin năm 2010 để điều trị viêm phổi mắc phải tại cộng
đồng và nhiễm trùng da [26] (hình 1.2).
Hình 1.2: Việc phê duyệt kháng sinh mới trong ba thập kỷ gần đây [26] 7
Tốc độ phát minh kháng sinh mới ngày càng chậm lại vì hiện nay các công ty
dược phẩm gặp phải rất nhiều khó khăn để được phê duyệt một thuốc mới. Khoảng
thời gian từ khi phát minh một loại kháng sinh mới trong phòng thí nghiệm cho tới
khi được phê duyệt để sản xuất thương mại là rất lớn. Lý do này đã khiến một số
công ty dược phẩm từ bỏ thị trường cũng như bỏ cả mảng nghiên cứu này hoàn
toàn.
Vấn đề đề kháng kháng sinh của vi khuẩn ngày càng trở nên nghiêm trọng và
các công ty tham gia vào việc tìm kiếm các các kháng sinh mới đang gặp ngày càng
nhiều khó khăn để theo kịp tốc độc để kháng của vi khuẩn vì nếu không những phát
minh của họ sẽ trở thành vô nghĩa [47].
1.2. THỰC TRẠNG ĐỀ KHÁNG KHÁNG SINH
Việc sử dụng kháng sinh không hợp lý và sự báo động về tình trạng đề kháng
kháng sinh đòi hỏi sự quan tâm đúng mức trên toàn cầu cũng như những biện pháp
can thiệp kịp thời và mạnh mẽ. Việc sử dụng các thuốc kháng sinh góp phần giảm
tỷ lệ mắc và tỷ lệ tử vong do các bệnh nhiễm khuẩn, nhưng hiệu quả điều trị của các
kháng sinh đang bị suy giảm bởi sự gia tăng nhanh chóng của các chủng vi khuẩn
kháng kháng sinh.
1.2.1. Tình hình đề kháng kháng sinh
Ước tính khoảng 70% vi khuẩn gây ra các nhiễm khuẩn ở bệnh viện có khả
Ngày nay hơn 95% vi khuẩn Staphylococcus aureus phân lập được trên toàn cầu đã
đề kháng lại với kháng sinh penicillin [59].
Phản ứng đầu tiên của con người chống lại hiện tượng kháng penicillin là việc
phát triển và đưa methicillin, một dẫn xuất bán tổng hợp của penicillin, vào sử dụng
năm 1960 [47]. Tuy nhiên, chỉ một năm sau đó, mẫu phân lập đầu tiên của
Staphylococcus aureus đề kháng lại methicillin (MRSA) đã được báo cáo tại một
bệnh viện của Anh [48].
Cuối những năm 1980, tụ cầu vàng kháng lại methicillin trở nên phổ biến ở
nhiều bệnh viện và rất khó điều trị [22]. Khi đó, vancomycin (được phát minh năm
1964) là một loại thuốc đáng tin cậy, được coi là cứu cánh cuối cùng được sử dụng
rộng rãi vào những năm 1980 để điều trị nhiễm khuẩn gây ra bởi tụ cầu đa kháng
thuốc. Không lâu sau đó, vào giữa những năm 1980, tình trạng vancomycin kháng
lại Staphylococci và các vi khuẩn Gram dương đã ở trong tình trạng báo động [54]. 9
Một nghiên cứu của Gaynes cho thấy tình trạng Enterococci kháng lại vancomycin
đã tăng lên 20 lần từ năm 1989 tới 1995 [59] (hình 1.3).
Hình 1.3: Tốc độ phát triển của đề kháng kháng sinh methicillin và vancomycin
[49]
Một vi khuẩn khác cũng có nhiều thay đổi khả năng đề kháng kháng sinh là lậu
cầu Neisseria gonorrhoeae. Từ năm 1935, có nhiều loại kháng sinh đã được dùng để
điều trị nhiễm khuẩn gây ra bởi lậu cầu [37]. Ở Caribbean và Nam Mỹ, lậu cầu
kháng lại azithromycin đã tìm thấy trong 16 đến 72% mẫu phân lập ở các địa điểm
khác nhau, và người ta đã khuyến cao thay thế azithromycin bằng ceftriaxon hoặc
spectinomycin hoặc các quinolon [56] (hình 1.4).
Hình 1.4: Các loại kháng sinh được sử dụng để điều trị lậu cầu – thời điểm ra
và làm tăng số người bị lây bệnh trong cộng đồng [59].
Một nghiên cứu chỉ ra rằng khi bệnh nhân được điều trị bằng kháng sinh theo
kinh nghiệm mà gặp phải hiện tượng kháng thuốc thì thời gian nằm viện có thể kéo
dài thêm hai tuần [33].
Ở Nam Phi, chi phí điều trị cho một bệnh nhân mắc lao đa kháng thuốc là
12.000 đô la trong khi đó với một bệnh nhân vi khuẩn lao nhạy cảm chi phí chỉ là
500 đô la. Sự lan truyền vi khuẩn lao Mycobacterium tuberculosis kháng thuốc ở
Nga đã làm tỷ lệ tử vong của bệnh nhân được điều trị tăng từ 9% lên 30% [44].
Bệnh nhân mắc những chủng vi khuẩn kháng nhiều hơn hai thuốc thì càng khó
điều trị. Farmer và cộng sự đã chỉ ra rằng, ở Peru, để điều trị cho một bệnh nhân
mắc chủng vi khuẩn kháng lại năm thuốc kháng sinh sẽ tiêu tốn 8.000 đô la trong
khi đó với bệnh nhân mắc chủng vi khuẩn kháng lại hai thuốc kháng sinh chi phí là
277 đô la [52].
Dựa trên các nghiên cứu về chi phí điều trị các nhiễm khuẩn gây ra mới các vi
khuẩn kháng thuốc so với các vi khuẩn nhạy cảm, người ta thấy rằng chi phí hàng
năm mà hệ thống chăm sóc sức khỏe ở Hoa Kỳ phải tiêu tốn cho các nhiễm khuẩn
kháng kháng sinh từ 21 đến 24 tỷ đô la và số ngày nằm viện tăng lên 8 triệu ngày
[45]. WHO ước tính chi phí cho kháng kháng sinh ở Châu Âu là 9 tỷ euro mỗi năm
[72]. 12
1.2.3. Các nghiên cứu về tình trạng đề kháng kháng sinh trên toàn cầu
Tình trạng báo động về kháng kháng sinh đã thu hút sự quan tâm của nhiều
quốc gia, nhiều trung tâm nghiên cứu. Bằng chứng là có nhiều nghiên cứu lớn ở quy
mô quốc gia và quy mô toàn cầu theo dõi tỷ lệ của các bệnh nhiễm khuẩn cũng như
thực trạng đề kháng kháng sinh. Trong số đó, phải kể đến một số nghiên cứu tiêu
biểu:
- Hệ thống giám sát nhiễm khuẩn bệnh viện Hoa Kỳ (National Nosocomial
của các kháng sinh với các tác nhân gây bệnh nhiễm khuẩn tiết niệu mắc phải tại
cộng đồng ở phụ nữ)…[53].
1.3. NGHIÊN CỨU VỀ ĐÁNH GIÁ SỬ DỤNG KHÁNG SINH
1.3.1. Bộ công cụ và các chỉ số trong đánh giá sử dụng kháng sinh
Trước thực trạng sử dụng thuốc không hợp lý trên toàn cầu, WHO khẳng định
rằng cần thiết phải có những dữ liệu đáng tin cậy về sử dụng thuốc để có thể đánh
giá được chất lượng, chi phí, hiệu quả của việc chăm sóc sức khoẻ và từ đó xác định
các khu vực cần phải có những biện pháp can thiệp để nâng cao năng lực của hệ
thống chăm sóc sức khoẻ. Hội nghị năm 1985 của Tổ chức y tế thế giới về việc sử
dụng thuốc hợp lý đã đánh dấu những nỗ lực đầu tiên về việc sử dụng thuốc, đặc
biệt là ở các nước đang phát triển.
Để có thể có được những dữ liệu về phân tích việc sử dụng thuốc, cần thiết phải
có bộ công cụ với các chỉ số đánh giá phù hợp và thống nhất trên toàn cầu. Năm
1993, chương trình hành động của WHO về thuốc thiết yếu (WHO/DAP – WHO
Action Progamme on Essential Drugs) đã ban hành hướng dẫn “Cách đánh giá sử
dụng thuốc tại các cơ sở y tế” (How to Investigate Drug Use in Health
Facilities)nhằm nâng cao hiểu biết về các yếu tố cản trở việc sử dụng thuốc hợp lý.
Hướng dẫn này bao gồm 12 chỉ số để đánh giá sử dụng thuốc ở khu vực điều trị
ngoại trú và cũng là phương tiện để tiêu chuẩn hoá các nghiên cứu sử dụng thuốc.
Hội nghị quốc tế về cải thiện sử dụng thuốc đã họp ba lần vào các năm 1997
(Thái Lan), 2004 (Thái Lan) và 2011 (Thổ Nhĩ Kỳ) đã thống nhất rằng cần phải có
bộ chỉ số về nghiên cứu sử dụng kháng sinh trong bệnh viện. Chương trình quản lý
sử dụng thuốc hợp lý (Rational Pharmaceutical Management Plus – RPM Plus) của
Tổ chức Khoa học Quản lý Sức Khỏe (Management Sciences for Health – MSH) đã
xây dựng và phát triển bộ chỉ số đánh giá sử dụng kháng sinh trong bệnh viện“Cách
đánh giá sử dụng kháng sinh tại bệnh viện: Các chỉ số được chọn lựa” (How to
Investigate Antimicrobial Use in Hospitals: Selected Indicators), sau đó được chỉnh
Copyright: Tài liệu đại học ©