BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI

ĐỖ THỊ THU HIỀN

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƢỢC HỌC

HÀ NỘI - 2015

BỘ Y TẾ


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI

ĐỖ THỊ THU HIỀN

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƢỢC HỌC

CHUYÊN NGÀNH : Dược lý - Dược lâm sàng
MÃ SỐ : 60720405

Người hướng dẫn khoa học : GS. TS. Hoàng Thị Kim Huyền

HÀ NỘI - 2015


LỜI CẢM ƠN


Chƣơng 1. TỔNG QUAN
1.1.

..........................................................................................................
3

SUY THẬN MẠN ............................................................................................................................
3

1.1.1. Định nghĩa

..............................................................................................................................................
3

1.1.2. Nguyên nhân

.........................................................................................................................................
3

1.1.3. Cơ chế bệnh sinh

................................................................................................................................
5

1.1.4. Biểu hiện lâm sàng, cận lâm sàng của STM
1.1.5. Chẩn đoán STM

..................................................................................................................................
7

.......................................................................................................................
12

1.3.2. Cơ quan tổng hợp EPO

...................................................................................................................
14

1.3.3. Vai trò của EPO trong sự tạo thành tế bào hồng cầu
1.3.4. Dược động học

....................................................
14

....................................................................................................................................
16

1.3.5. Áp dụng EPO trong điều trị thiếu máu cho bệnh nhân STM

...................................
17


Chƣơng 2. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ..................................
21
2.1.

ĐỐI TƢỢNG NGHIÊN CỨU

2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn

NỘI DUNG NGHIÊN CỨU .....................................................................................................
22

2.3.1. Khảo sát đặc điểm của nhóm bệnh nhân nghiên cứu
2.3.2.

....................................................
22

Phân tích tính hợp lý trong sử dụng EPO trên bệnh nhân STM lọc
máu chu kỳ .............................................................................................................................................
22

2.3.3. Đánh giá hiệu quả và tính an toàn trong điều trị thiếu máu
2.4.

MỘT SỐ QUI ƢỚC TRONG NGHIÊN CỨU

......................................
24

...........................................................
24

2.4.1. Phân loại mức độ suy thận ............................................................................................................
24
2.4.2. Phân loại mức độ thiếu máu

........................................................................................................
25

29

3.1.3. Kết quả nghiên cứu về thời gian suy thận

...........................................................................
30

3.1.4. Tỷ lệ bệnh nhân có thẻ BHYT

...................................................................................................
30


3.2.

PHÂN TÍCH TÍNH HỢP LÝ TRONG SỬ DỤNG EPO ĐIỀU TRỊ
THIẾU MÁU CHO BỆNH NHÂN STM LỌC MÁU CHU KỲ ...............................
31

3.2.1. Lựa chọn thuốc
3.2.2. Liều dùng

....................................................................................................................................
31

................................................................................................................................................
31

3.2.3. Đường dùng ...........................................................................................................................................
35

4.1.

BÀN LUẬN VỀ ĐẶC ĐIỂM CỦA BỆNH NHÂN TRONG
MẪU NGHIÊN CỨU ....................................................................................................................
44

4.2.

BÀN LUẬN VỀ TÍNH HỢP LÝ TRONG SỬ DỤNG EPO

4.3.

BÀN LUẬN VỀ HIỆU QUẢ VIỆC SỬ DỤNG EPO TRONG
ĐIỀU TRỊ THIẾU MÁU VÀ TÁC DỤNG KHÔNG MONG
MUỐN .....................................................................................................................................................
49

.............................
46

4.3.1. Hiệu quả dựa vào các chỉ số huyết học ................................................................................
49
4.3.2. Hiệu quả điều trị bằng EPO trên số trường hợp cần truyền máu
4.3.3.

...........................
50

Hiệu quả điều trị thiếu máu dựa trên kết quả nghiên cứu về sắt và
ferritin huyết thanh ............................................................................................................................

Suy thận mạn

HA

:

Huyết áp

THA

:

Tăng huyết áp

MLCT

:

Mức lọc cầu thận

EPO

:

Erythropoietin

TNT

:



:

Hemoglobin
Huyết sắc tố

UI

:

United Internationale
Đơn vị quốc tế


DANH MỤC CÁC BẢNG

STT

Tên bảng

Trang

1.1

Phân loại mức độ suy thận theo Nguyễn Văn Xang

8

1.2


Phân độ huyết áp

26

3.1

Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi và giới

27

3.2

Số lượng bệnh nhân theo mức độ thiếu máu

29

3.3

Kết quả nghiên cứu về thời gian suy thận

30

3.4

Tỷ lệ bệnh nhân tham gia BHYT

30

3.5


Tỷ lệ bệnh nhân ở mỗi đường dùng thuốc và thời điểm tiêm

35

3.11

Số lượt điều chỉnh liều trong quá trình điều trị

35

3.12

Số lượng bệnh nhân được hiệu chỉnh liều EPO liên quan đến
mức Hb

36

3.13

Tỷ lệ bệnh nhân ở mỗi mức Hb theo thời gian điều trị

37


STT

Tên bảng

Trang


3.19

Sự thay đổi số lượng bệnh nhân ở các mức huyết áp theo thời
gian điều trị

42

3.20

Kết quả nghiên cứu về điện giải đồ

42

3.21

Kết quả nghiên cứu ADE về mặt lâm sàng

43


DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ

STT

Tên hình

Trang

1.1


ĐẶT VẤN ĐỀ

Suy thận mạn (STM) là tình trạng suy giảm chức năng thận xảy ra một
cách thường xuyên, liên tục, kéo dài nhiều năm và không hồi phục do nhiều
nguyên nhân khác nhau, hậu quả là làm xơ hóa các nephron và làm giảm dần
mức lọc cầu thận (MLCT). Khi MLCT giảm dưới 60ml/phút kéo dài liên tục ít
nhất 3 tháng được coi là STM [16]. Trong cơ thể, thận có nhiều chức năng khác
nhau, trong đó chức năng nội tiết rất quan trọng là sản sinh erythropoietin
(EPO) - một nội tiết tố có tác dụng biệt hóa hồng cầu, vì vậy khi suy thận thì
thiếu máu là một biểu hiện không thể tránh khỏi. Mức độ thiếu máu phụ thuộc
vào mức độ suy thận, suy thận càng nặng thì mức độ thiếu máu càng tăng.
Thiếu máu ở bệnh nhân STM ở giai đoạn cuối lọc máu chu kỳ ngoài nguyên
nhân do thiếu hụt EPO còn do các nguyên nhân khác như thiếu sắt, đời sống
hồng cầu giảm do nhiễm độc các chất ứ đọng trong máu, mất máu trong các
buổi lọc, suy dinh dưỡng... Thiếu máu gây thiếu oxy cho các cơ quan quan
trọng như tim, não, phổi, gan, thận và tất cả các cơ quan khác trong cơ thể làm
giảm sút chất lượng cuộc sống. Chính vì thế, với bệnh nhân STM giai đoạn
cuối thì việc điều trị thiếu máu là một trong những mục tiêu cơ bản và quan
trọng nhất.
Trước đây, điều trị thiếu máu chỉ duy nhất là bằng truyền máu thường
kỳ. Nhưng việc truyền máu có thể đem lại nhiều nguy cơ cao cho bệnh nhân
như lây nhiễm HIV, viêm gan B, phụ thuộc vào truyền máu, quá tải sắt, sản
sinh kháng thể độc với tế bào [12]. Năm 1983, các nhà nghiên cứu chế tạo
thành công EPO nhờ công nghệ gen gọi tắt là erythropoietin người tái tổ hợp
(rHu-EPO). Năm 1989, rHu-EPO được FDA phê duyệt chỉ định điều trị thiếu
máu cho bệnh nhân STM [21]. EPO chính thức được nhập vào Việt Nam từ
năm 1997. Sau đó, ngày càng được sử dụng rộng rãi hơn để điều trị thiếu máu

1


Đặc trưng của STM là:
- Có tiền sử bệnh thận tiết niệu kéo dài
- MLCT giảm dần
- Nitơ phi protein máu tăng dần
- Kết thúc trong hội chứng urê máu cao
1.1.2. Nguyên nhân
Suy thận mạn thường do các nhóm nguyên nhân chính sau đây:
1.1.2.1. STM do bệnh cầu thận mạn
STM do bệnh cầu thận mạn chiếm khoảng 40% số bệnh nhân STM [7].
Tỉ lệ này thay đổi theo từng nước, từng vùng, giảm ở các nước có nền công
nghiệp phát triển. Bệnh cầu thận có thể do nguyên phát có kèm hội chứng thận
hư hoặc không; hoặc thứ phát như: lupus, đái tháo đường, Schonlein Henoch có
tổn thương thận… [2], [1]

3


1.1.2.2. STM do bệnh ống kẽ thận mạn tính
STM do bệnh ống kẽ thận mạn tính có thể là viêm bể thận mạn do nhiễm
khuẩn bệnh này chiếm tỷ lệ khoảng 30% bệnh nhân STM [1] hoặc bệnh kẽ thận
mạn không do nhiễm khuẩn như viêm thận kẽ do thuốc, viêm thận kẽ do lắng
đọng các tinh thể caxi, urat...
1.1.2.3. STM do bệnh mạch máu thận
Bệnh lý mạch máu thận có thể gặp phải do nhiều nguyên nhân [7]
- Huyết khối vi mạch thận
- Tắc tĩnh mạch thận
- Hẹp động mạch thận
- Viêm nút quanh động mạch
- Viêm mạch dị ứng
- Bệnh u hạt Wegenner

lại không đủ để duy trì sự hằng định của nội môi thì sẽ bắt đầu xuất hiện các
biến loạn về nước, điện giải, về tuần hoàn, về hô hấp, về tiêu hóa, về thần kinh
tạo nên hội chứng STM. Các rối loạn chính:
- Mức lọc cầu thận giảm.
- Tái hấp thu và bài tiết ở ống thận bị rối loạn sẽ dẫn đến rối loạn cân
bằng nước và điện giải.
- Sản xuất 1,25 dihydroxycholecalciferol của ống thận giảm.
- Giảm sản xuất Erythropoietin dẫn đến thiếu máu.
- Tăng huyết áp do tăng Renin.
1.1.4. Biểu hiện lâm sàng, cận lâm sàng của STM [1], [12], [22]
1.1.4.1. Biểu hiện lâm sàng
Da của bệnh nhân STM thường có màu xám nhợt do thiếu máu ứ đọng
các sản phẩm chuyển hóa, có thể ngứa do lắng đọng canxi gợi ý có cường chức
năng tuyến cận giáp thứ phát.

5


Phù: STM do viêm cầu thận mạn thường có phù, ngược lại STM do viêm
thận, bể thận mạn thường không có phù, ở giai đoạn cuối có thể có phù do có
kèm cao huyết áp và suy dinh dưỡng, suy tim.
Thiếu máu: là triệu chứng hằng định của STM, mức độ thiếu máu tương
ứng với mức độ nặng của STM. ST càng nặng mức độ thiếu máu càng nhiều.
Xuất huyết: có thể gặp chảy máu mũi, chảy máu chân răng, chảy máu
tiêu hóa. Nếu có chảy máu đường tiêu hóa thì làm suy giảm chức năng thận
nhanh.
Tiêu hóa: giai đoạn đầu bệnh nhân thường chán ăn, buồn nôn và nôn;
giai đoạn cuối có thể tiêu chảy, loét niêm mạc và đường tiêu hóa.
Tăng huyết áp: khoảng 80% bệnh nhân STM bị THA. Tình trạng THA
còn phụ thuộc vào nguyên nhân gây STM: với bệnh nhân STM do bệnh lý

của STM.
Ca++ máu giảm; Phospho máu tăng.
Nước tiểu xuất hiện protein niệu, hồng cầu niệu và bạch cầu niệu.
1.1.5. Chẩn đoán STM [1], [12], [16]
1.1.5.1. Chẩn đoán xác định
* Chẩn đoán bệnh nhân có suy thận dựa vào:
- Nồng độ urê, creatinin trong máu tăng.
- MLCT giảm dưới 60 ml/phút.
* Chẩn đoán tính chất mạn tính của suy thận dựa vào:
- Thời gian tăng urê kéo dài trên 3 tháng.
- Thời gian giảm MLCT giảm dưới 60 ml/phút kéo dài trên 3 tháng.
- Kích thước thận: giảm đều hoặc không đều cả hai bên, nhu mô thận
tăng âm làm khó phân biệt danh giới giữa nhu mô thận và đài bể thận.
- Trụ nước tiểu to.

7


1.1.5.2. Chẩn đoán nguyên nhân
Tìm các nguyên nhân gây STM như bệnh cầu thận mạn, bệnh viêm đài
bể thận mạn, bệnh mạch máu thận, bệnh bẩm sinh và di truyền.
1.1.5.3. Chẩn đoán phân biệt
Trong trường hợp không đủ điều kiện để chẩn đoán tính chất mạn tính
của ST, cần chẩn đoán phân biệt với ST cấp hoặc đợt cấp của STM.
1.1.5.4. Chẩn đoán giai đoạn
Tiến triển của STM có thể từ 5 - 10 năm hoặc lâu hơn tùy theo sự giảm
sút từ từ số lượng nephron chức năng và MLCT.
Theo Nguyễn Văn Xang, mức độ ST được chia thành 4 giai đoạn dựa
vào hệ số thanh thải creatinin và creatinin máu [19].
Bảng 1.1: Phân loại mức độ suy thận theo Nguyễn Văn Xang

Bảo tồn

Độ II

40 - 21

1,5 - 3,4

130 - 299

Bảo tồn

Độ IIIa

20 - 11

3,5 - 5,9

300 - 499

Bảo tồn

Độ IIIb

10 - 5

6,0 - 10

500 - 900


hoặc sợi tổng hợp. Dịch lọc có thành phần gần giống với thành phần của dịch
ngoài tế bào cơ thể.
* Chỉ định lọc máu bằng thận nhân tạo
- STM giai đoạn cuối.
- Có tăng K+ máu > 6,5mEq mà điều trị nội khoa không hiệu quả.
- Suy thận do các nguyên nhân không đáp ứng với điều trị nội khoa có
chỉ định chạy thận.
- Ngộ độc chỉ áp dụng hiệu quả với các chất được lọc qua màng bán
thấm như gardenal, phenobarbital.
* Chống chỉ định: trụy tim mạch, rối loạn nhịp tim, suy tim toàn bộ, rối
loạn đông máu nặng, suy kiệt do ung thư.
* Biến chứng khi chạy thận nhân tạo
- Biến chứng cấp trong mỗi lần lọc máu: tụt huyết áp gặp 20 - 30% do
thiếu hụt khối lượng tuần hoàn vì tăng siêu lọc, nôn, buồn nôn, đau đầu, đau
ngực, tan máu, tắc mạch hơi, chảy máu, tụ máu nơi lọc, nhiễm trùng, rách màng
lọc…
- Biến chứng mạn: liên quan đến lọc máu kéo dài

9


+ Tim mạch: nhồi máu cơ tim, xơ vữa mạch máu, suy tim, THA, tràn
dịch, tràn máu màng tim. Bệnh nhân đa số tử vong vì biến chứng tim mạch, tai
biến mạch máu não.
+ Thần kinh, tâm thần: bệnh não do urê máu cao, viêm đa dây thần kinh,
bệnh não do nhiễm độc nhôm.
+ Huyết học: Thiếu máu do tan máu, thiếu sắt, thiếu acid folic, thiếu
B12, thiếu EPO, dinh dưỡng không đủ hoặc dễ gây chảy máu do chức năng
biến loạn.
+ Xương khớp: loãng xương, nhuyễn xương, thống phong thứ phát,

Nhiều nghiên cứu đã chứng minh có mối liên quan giữa tăng urê huyết
và ức chế sự phát triển của hồng cầu ở giai đoạn đầu và quá trình tổng hợp
hematocrit. [22]
1.2.2. Hậu quả của thiếu máu trong STM
Thiếu máu là tình trạng giảm số lượng hồng cầu và giảm nồng độ
Hemoglobin, gây thiếu hụt đáp ứng oxy theo nhu cầu của các mô trong cơ thể.
Điều này gây ra nhiều triệu chứng và dấu hiệu khác nhau ở bệnh nhân STM:
đau thắt ngực, suy tim, giảm nhận thức và độ tập trung, giảm sức đề kháng của
cơ thể. [3], [22]
1.2.3. Cơ chế thiếu máu trong STM
Ở cùng mức độ thiếu máu, bệnh nhân STM có nồng độ EPO thấp hơn
nhiều so với bệnh nhân thiếu máu không có tình trạng suy thận. Điều đó chứng tỏ
thiếu máu của STM là do EPO không được sản xuất đầy đủ. [3], [16], [22]
EPO được các tế bào nội mạch máu bao quanh ống thận tiết ra. Khi áp
suất riêng phần của oxy ở tổ chức trong nhu mô thận giảm, thận sẽ tăng sản
xuất EPO. EPO tác dụng lên tế bào tiền sinh dòng hồng cầu ở tủy xương để
hồng cầu trưởng thành đảm nhiệm chức năng vận chuyển oxy, CO2 và H+.
STM làm giảm sản xuất EPO dẫn đến giảm quá trình điều hòa tạo hồng
cầu ở tủy xương. Đây là nguyên nhân chính gây thiếu máu trong suy thận.

11


1.2.4. Điều trị thiếu máu ở bệnh nhân STM
Đa số bệnh nhân STM đều có thiếu máu đẳng sắc với hồng cầu bình
thường mà nguyên nhân chủ yếu là sự thiếu hụt sản sinh EPO.
Có 3 biện pháp để điều trị thiếu máu cho bệnh nhân STM:
- Truyền máu: biện pháp điều trị này có nguy cơ nhiễm trùng, lây nhiễm
HIV, viêm gan và các tai biến do truyền máu. [3], [8]
- Sử dụng androgen: Androgen có tác dụng kích mô thận còn lại hoặc

như: eprex, epokin, hemax, Ior EpoCIM, epotiv, epocassa... Dạng beta bắt đầu
được sử dụng từ năm 1990 với biệt dược là neorecormon.

Hình 1.1. Cấu tạo phân tử của EPO
Darbopoetin là ESA thế hệ thứ hai, được FDA phê duyệt năm 2001.
Darbopoetin có thời gian bán thải dài hơn các EPO thế hệ 1 nên được dùng 1
lần một tuần hoặc 2 tuần một lần [21].
Thế hệ EPO thứ 3 là các thuốc tác dụng trên thụ thể EPO, có thời gian bán
thải dài hơn thế hệ 2 nên có thể dùng hai tuần một lần hoặc một tháng một lần [21].

13


1.3.2. Cơ quan tổng hợp EPO
Ở người lớn, thận là cơ quan chủ yếu tổng hợp EPO (90%). Ở bào thai,
EPO được sản xuất tại gan. Ngày nay, nhờ kỹ thuật hybridation invitro, người
ta đã chứng minh được các tế bào nội mạc quanh ống thận sản xuất ra EPO
(khoảng 90%) [12]. Ở bệnh nhân ST các tế bào này bị hủy hoại và xơ hóa dẫn
đến giảm khả năng tổng hợp EPO [3], [28]. Ngoài ra, EPO được sản xuất tại
các cơ quan khác như: gan, lách và các tuyến dưới hàm (khoảng 10-14%) [5].
EPO được sử dụng trên lâm sàng là EPO người tái tổ hợp - được sản xuất bằng
công nghệ tái tổ hợp DNA.
1.3.3. Vai trò của EPO trong sự tạo thành tế bào hồng cầu
Thận là cơ quan chủ yếu điều hòa sự sản xuất EPO theo cơ chế đáp ứng
ngược (feed-back) với lượng oxy cung cấp cho tổ chức. Khi áp suất riêng phần
oxy ở tổ chức trong nhu mô thận giảm, thận sẽ tăng sản xuất EPO. EPO tác
động lên tế bào tiền sinh dòng hồng cầu ở tủy xương, biệt hóa hồng cầu từ tế
bào tiền sinh hồng cầu (BFU-E) và mạnh nhất là từ tế bào tiền hồng cầu non
(CFU-E) để tạo ra nguyên bào hồng cầu (normoblast) [20]. Từ nguyên bào
hồng cầu tạo thành hồng cầu lưới, rồi thành hồng cầu trưởng thành đi vào máu