BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ QUỐC PHÒNG

VIỆN NGHIÊN CỨU KHOA HỌC Y – DƯỢC LÂM SÀNG 108
***********************************

VŨ ĐÌNH THẮNG

NGHIÊN CỨU HIỆU QUẢ CỦA LỌC MÁU HẤP PHỤ
BẰNG CỘT THAN HOẠT KẾT HỢP VỚI
THẨM TÁCH MÁU NGẮT QUÃNG TRONG
ĐIỀU TRỊ NGỘ ĐỘC CẤP PARAQUAT

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

HÀ NỘI - 2015


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
BỘ QUỐC PHÒNG
VIỆN NGHIÊN CỨU KHOA HỌC Y – DƯỢC LÂM SÀNG 108

VŨ ĐÌNH THẮNG

NGHIÊN CỨU HIỆU QUẢ CỦA LỌC MÁU HẤP PHỤ
BẰNG CỘT THAN HOẠT KẾT HỢP VỚI
THẨM TÁCH MÁU NGẮT QUÃNG TRONG
ĐIỀU TRỊ NGỘ ĐỘC CẤP PARAQUAT

Chuyên ngành: GÂY MÊ HỒI SỨC

thành luận án của mình nếu thiếu sự động viên về tinh thần cũng như vật chất
mà Cha Mẹ hai bên, các anh chị em trong gia đình, người thân, đồng nghiệp
và bạn bè đã mang đến cho tôi.
Từ trái tim, tôi xin gửi đến tất cả những lời biết ơn vô bờ bến của mình.
Vũ Đình Thắng


LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan đây là nghiên cứu của riêng tôi, tất cả những số liệu
được thu thập là tôi làm, kết quả trong luận án là hoàn toàn trung thực và chưa
có ai công bố trong bất kỳ một công trình nghiên cứu nào khác.
Tôi xin bảo đảm tính khách quan, trung thực của các số liệu và kết quả
xử lý số liệu trong nghiên cứu này.
Thành phố Hồ Chí Minh, tháng 12 năm 2015
Tác giả

VŨ ĐÌNH THẮNG


NHỮNG ĐÓNG GÓP MỚI CỦA LUẬN ÁN
1. Xác định được một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của ngộ độc
cấp paraquat, đặc biệt là xác định được một số yếu tố liên quan đến tử
vong và ngưỡng dự báo nguy cơ tử vong của một số biến số.

2. Kết quả nghiên cứu đã khẳng định được hiệu quả của lọc máu hấp phụ
bằng cột than hoạt kết hợp với thẩm tách máu ngắt quãng trong điều trị
ngộ độc cấp paraquat làm giảm tỉ lệ tử vong đáng kể và có tính an toàn
cao, đặc biệt khi được tiến hành sớm. Đây là cơ sở khoa học để áp dụng
phương pháp lọc máu này trong điều trị ngộ độc cấp nói chung và ngộ
độc paraquat nói riêng. Những kinh nghiệm rút ra có thể áp dụng được


BVND 115

Bệnh viện Nhân dân 115

Cs

Cộng sự

CVP

Central vennous pressure – áp lực tĩnh mạch trung tâm

Dal

Dalton – là khối lượng của một nguyên tử

DNA

Deoxyribonucleic acid – A xít nhân

FiO2

Fraction of inspired oxygen – Nồng độ oxy khí thở vào

HA

Huyết áp

HATB


Mạch

NADP

Nicotinamid Adenine Dinucleotide Phosphate

NC

Nghiên cứu


NĐC

Ngộ độc cấp

NF-kB

Nuclear factor of kappa B – Yếu tố nhân kappa B

PaO2

Arterial oxygen pressur – áp lực oxy trong máu động mạch

PaCO2

Partial pressure of carbon dioxide in arterial blood – áp lực riêng
phần của khí cacbonic trong máu động mạch

PEEP


Thông khí cơ học

TP

Toàn phần

Tp HCM

Thành phố Hồ Chí Minh

TV

Tử vong

TTMNQ

Thẩm tách máu ngắt quãng

SaO2

Arterial oxygen saturation – bão hòa oxy máu động mạch

SAPS

Simplified Acute Physiology Score – Điểm số sinh lý
cấp tính đơn giản

SIPP


1.1.4 Độc lực học của paraquat ................................................................ 7
1.1.5 Các triệu chứng lâm sàng điển hình .............................................. 12
1.1.6 Cận lâm sàng ................................................................................ 15
1.1.7 Một số nghiên cứu về các yếu tố liên quan đến nguy cơ tử vong ... 18
1.1.8 Chẩn đoán ..................................................................................... 22
1.1.9 Nguyên tắc điều trị ngộ độc cấp paraquat...................................... 22
1.2 Điều trị thải độc bằng lọc máu ngoài cơ thể ........................................ 25
1.2.1 Khái quát về lọc máu ngoài cơ thể trong điều trị ngộ độc cấp ....... 25
1.2.2 Lọc máu hấp phụ bằng cột than hoạt tính ...................................... 29
1.2.3 Vai trò của lọc máu trong điều trị ngộ độc cấp paraquat................ 33
CHƯƠNG II: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU............. 39
2.1 Đối tượng nghiên cứu.......................................................................... 39


2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn BN vào nhóm nghiên cứu ............................. 39
2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ khỏi nhóm nghiên cứu .................................... 39
2.2 Phương pháp nghiên cứu ..................................................................... 40
2.2.1 Thiết kế nghiên cứu ...................................................................... 40
2.2.2 Cỡ mẫu và cách chọn mẫu ............................................................ 40
2.2.3 Các tiêu chí nghiên cứu ................................................................. 41
2.2.4 Các bảng điểm và tiêu chuẩn áp dụng trong nghiên cứu ................ 51
2.2.5 Phương tiện nghiên cứu ................................................................ 53
2.2.6 Qui trình nghiên cứu ..................................................................... 55
2.3 Xử lý số liệu........................................................................................ 63
2.4 Đạo đức nghiên cứu ............................................................................ 64
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ..................................................... 65
3.1 Đặc điểm chung nhóm nghiên cứu ...................................................... 65
3.1.1 Giới............................................................................................... 65
3.1.2 Tuổi .............................................................................................. 65
3.1.3 Nghề nghiệp.................................................................................. 66

4.1.2 Nghề nghiệp................................................................................ 104
4.1.3 Địa chỉ ........................................................................................ 104
4.1.4 Hoàn cảnh ngộ độc...................................................................... 104
4.1.5 Số lượng độc chất đã uống .......................................................... 105
4.1.6 Thời gian từ khi uống đến khi được lọc máu hấp phụ.................. 106
4.2 Một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng ....................................... 108
4.2.1 Đặc điểm tổn thương tại chỗ đường tiêu hóa ............................... 108
4.2.2 Đặc điểm về tim mạch ................................................................ 109
4.2.3 Đặc điểm về hô hấp..................................................................... 110
4.2.4 Đặc điểm tổn thương thận ........................................................... 112


4.2.5 Đặc điểm tổn thương gan ............................................................ 114
4.2.6 Đặc điểm về huyết học ................................................................ 115
4.2.7 Rối loạn thăng bằng toan kiềm .................................................... 116
4.2.8 Rối loạn điện giải ........................................................................ 117
4.2.9 Xét nghiệm paraquat máu và nước tiểu ....................................... 118
4.2.10 Đặc điểm mức độ nặng ............................................................. 120
4.3 Hiệu quả của lọc máu hấp phụ kết hợp với thẩm tách máu ................ 123
4.3.1 Sự thay đổi của một số chỉ số sau lọc máu hấp phụ ..................... 123
4.3.2 Mức độ và tốc độ giảm nồng độ paraquat.................................... 125
4.3.3 Tỷ lệ sống cao hơn khi bắt đầu lọc máu hấp phụ sớm hơn .......... 126
4.3.4 Xem xét hiệu quả dựa trên kết quả cuối cùng .............................. 128
4.4 Tác dụng không mong muốn của lọc máu hấp phụ............................ 131
4.4.1 Giảm tiểu cầu .............................................................................. 131
4.4.2 Rối loạn đông máu trên xét nghiệm............................................. 132
4.4.3 Tình trạng xuất huyết .................................................................. 133
4.5 Một số yếu tố dự báo nguy cơ tử vong .............................................. 134
KẾT LUẬN................................................................................................ 138
KIẾN NGHỊ ............................................................................................... 140


Bảng 3.7

Dấu hiệu sinh tồn lúc nhập viện ................................................. 70

Bảng 3.8

Các biểu hiện lâm sàng .............................................................. 70

Bảng 3.9

Huyết học................................................................................... 71

Bảng 3.10

Xét nghiệm đông cầm máu ..................................................... 71

Bảng 3.11

Điện giải ................................................................................. 73

Bảng 3.12

Chức năng gan thận ................................................................ 73

Bảng 3.13

Khí máu động mạch ................................................................ 74

Bảng 3.14


Bảng 3.23

Điện giải ................................................................................. 77

Bảng 3.24

Chức năng gan thận ................................................................ 77

Bảng 3.25

Khí máu động mạch ................................................................ 78

Bảng 3.26

Tổn thương hệ tim mạch ......................................................... 78


Bảng 3.27

Tổn thương cơ quan hô hấp..................................................... 80

Bảng 3.28

Tổn thương thận...................................................................... 81

Bảng 3.29

Tổn thương gan ....................................................................... 82


Nồng độ paraquat nước tiểu .................................................... 89

Bảng 3.38

Mức độ và tốc độ loại bỏ paraquat sau lọc máu hấp phụ ......... 90

Bảng 3.39

Lọc máu hấp phụ trước và sau 12 giờ...................................... 91

Bảng 3.40

So sánh hai nhóm lọc máu hấp phụ trước và sau 12 giờ .......... 92

Bảng 3.41

Phân tích đa biến Cox ............................................................. 92

Bảng 3.42

So sánh hai nhóm tử vong trong vòng 7 ngày và sau 7 ngày ... 94

Bảng 3.43

Giảm tiểu cầu sau lọc máu hấp phụ ......................................... 95

Bảng 3.44

Số lượng tiểu cầu trước và sau lọc máu hấp phụ ..................... 95


Ngưỡng dự báo nguy cơ tử vong của 1 số biến số ................. 101

Bảng 4.1

Tỷ lệ tử vong trong các nghiên cứu ....................................... 128


DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1 Phân bố BN theo nhóm tuổi

66

Biểu đồ 3.2 Phân bố BN theo nghề nghiệp

66

Biểu đồ 3.3 Phân bố BN theo địa chỉ

67

Biểu đồ 3.4 Hoàn cảnh ngộ độc

67

Biểu đồ 3.5 Kết quả theo phân loại mức độ uống

68

Biểu đồ 3.6 Thời gian từ khi uống đến khi phải thông khí cơ học


89

Biểu đồ 3.13

Diễn tiến của paraquat nước tiểu sau lọc máu

90

Biểu đồ 3.14

Kết quả theo thời gian bắt đầu được lọc máu hâp phụ

91

Biểu đồ 3.15

Ước tính Kaplan-Meier nhóm lọc máu trước và sau 12 giờ 93

Biểu đồ 3.16

Thời gian từ khi uống đến khi tử vong

94

Biểu đồ 3.17

Mức độ giảm tiểu cầu trong quá trình điều trị

96


Hình 1.5

Tổn thương phổi do paraquat ..................................................... 17

Hình 1.6

Khả năng sống theo nồng độ paraquat biến đổi theo thời gian.... 18

Hình 1.7

Nồng độ paraquat máu liên quan đến thời gian uống.................. 20

Hình 1.8

Nồng độ paraquat máu theo thời gian xét nghiệm ...................... 21

Hình 1.9

Sơ đồ lọc máu ngoài cơ thể ........................................................ 25

Hình 1.10

Nguyên lý của thẩm tách máu ................................................. 26

Hình 1.11

Loc máu hấp phụ .................................................................... 29

Hình 1.12


thực vật [25], [32].
Năm 1999, cơ quan khuyến nông của Hàn Quốc thông báo có khoảng
800 ca TV hàng năm do Pq [11], tại Sri Lanka có khoảng 400 – 500 trường
hợp TV mỗi năm [24], và tại Nhật Bản có hơn 1000 người chết hàng năm do
uống Pq, điều này đã dẫn đến việc chính phủ nước này vào năm 1986 đã cấm
sử dụng Pq ở nồng độ 24% [82].
Ở Việt Nam, theo nghiên cứu (NC) của Đặng Thị Xuân và Nguyễn Thị
Dụ tại Trung tâm Chống độc Bệnh viện Bạch Mai trong 3 năm từ tháng
1/2004 đến tháng 1/2007 cho thấy tỷ lệ tử vong do NĐC Pq là 72,5% [7].
Theo NC của Lê Hồng Hà tại Bệnh viện Chợ Rẫy trong 3 năm (1995 – 1997)
cho thấy NĐC Pq ngày càng gia tăng và tỷ lệ tử vong lên tới 85% [2].
Ngộ độc cấp Pq nặng đặc trưng bởi suy đa phủ tạng, đặc biệt là phổi và
thận. Phổi là cơ quan đích trong ngộ độc Pq, suy hô hấp cấp thường là nguyên
nhân chính gây TV. Thận là cơ quan tập trung thải trừ độc chất Pq nên tổn
thương hoại tử ống thận xuất hiện sớm ngay trong 24 giờ đầu, dẫn đến giảm
sự đào thải Pq nên càng làm tăng độc tính của Pq trong cơ thể. Chính vì vậy,
chẩn đoán và áp dụng những biện pháp điều trị thích hợp sớm nhằm hạn chế
tối đa hấp phụ chất độc vào máu (rửa dạ dày, uống than hoạt hoặc đất sét), gia


2

tăng bài tiết Pq ra khỏi cơ thể (bài niệu cưỡng bức, lọc máu), giảm thiểu tác
động gây tổn thương các cơ quan (dùng ức chế miễn dịch và các chất chống
oxy hóa) là vô cùng quan trọng và cấp thiết để cứu sống bệnh nhân (BN) [35].
Theo nhiều NC, biện pháp lọc máu hấp phụ (LMHP) bằng than hoạt và
thẩm tách máu ngắt quãng (TTMNQ) đều có tác dụng tăng đào thải Pq, tuy
nhiên, tổng lượng Pq bị loại bỏ trong LMHP lớn hơn TTMNQ [49], [85]...
Hơn nữa, TTMNQ ngoài tác dụng tăng đào thải Pq còn có tác dụng rất tốt
trong điều trị suy thận cấp [10], vì vậy, nếu kết hợp cả hai phương pháp này

1.1.1 Đại cương
Paraquat (1,1-dimethyl-4,4'-bipyridylium dichloride) là hóa chất quan
trọng nhất trong những chất diệt cỏ bipyridyl (paraquat, diquat, chlormequat,
difenzoquat, morfamquat), thuộc nhóm hóa chất bảo vệ thực vật [4].
Paraquat lần đầu tiên được tổng hợp vào năm 1882, nhưng mãi đến
năm 1955, người ta mới phát hiện ra đặc tính diệt cỏ, do có khả năng làm gián
đoạn chu trình quang hợp tạo diệp lục tố. Năm 1962, Pq lần đầu tiên được sản
xuất và đưa ra thị trường bởi Imperial Chemical Industries, một công ty hoá
chất của Anh. Sau đó, Pq trở thành một hoá chất diệt cỏ được sử dụng phổ
biến nhất và tiêu thụ mạnh nhất ở hơn 100 quốc gia trên thế giới trong những
thập niên 70 và 80.
Paraquat khi vào cơ thể hoặc cây cối sẽ trải qua chu trình oxy hóa khử
và tạo ra nhiều chất hoạt động chứa oxy và nitơ, giảm NADP gây ra phá hủy
màng tế bào và giết chết mô của cây xanh cũng như động vật. Tuy nhiên, nếu
tồn tại bên ngoài môi trường thiên nhiên, đặc biệt khi tiếp xúc với vùng đất có
nhiều chất khoáng thì Pq sẽ bị biến đổi thành chất hóa học khác, trơ ở nhiệt độ
cao. Vì vậy, việc sử dụng Pq trong nông nghiệp không gây tác động nguy hại


4

cho đời sống động vật hoang dại và môi trường cũng như ít gây hại cho sức
khỏe của người đi phun thuốc [123].
Trường hợp đầu tiên TV do NĐC Pq được báo cáo năm 1966 trên tạp
chí British Medical Journaldo là do uống nhầm [17], sau đó, số ca TV tăng
nhiều qua các báo cáo, các ca sau này chủ yếu do cố ý uống hoặc bị đầu độc.
Ngộ độc cấp Pq là một vấn đề y tế lớn ở một số nước trong khu vực
Châu Á – Thái Bình Dương, và nó gây ra hơn 50% trường hợp TV do NĐC
hóa chất bảo vệ thực vật trong khu vực này cũng như ở Châu Âu, Trinidad,
Sri Lanka và Samoa [32]. Nó đã bị cấm ở Sri Lanka và một số nước châu Âu

Hấp phụ Pq qua bề mặt da và đường hô hấp là ít, thường không dẫn đến
nhiễm độc toàn thân. Trên thực tế, người ta không thấy có phản ứng toàn thân
ở những người trực tiếp đi phun thuốc Pq mặc dù Pq bám dính vào quần áo và
da nhiều [106]. Hấp thu qua da có thể sẽ tăng lên nếu có tổn thương da.
1.1.2.2 Qua đường tiêu hóa
Ăn thức ăn có nhiễm Pq hoặc uống trực tiếp dung dịch Pq có thể gây
tổn thương đường tiêu hóa do tác dụng ăn mòn trực tiếp và gây nhiễm độc
toàn thân do Pq có khả năng hấp thụ nhanh và dễ dàng dẫn đến nguy cơ tử
vong rất cao (tỷ lệ tử vong > 50%) [25].
1.1.3 Độc động học (toxicokinetic) của paraquat
1.1.3.1 Hấp thu
Sau khi uống, Pq được hấp thu vào máu nhanh chóng (đặc biệt uống
lúc đói), nhưng hấp thu không hoàn toàn (< 30% liều uống). Hấp thu xảy ra
chủ yếu từ ruột non, và được thúc đẩy bởi vận chuyển chủ động của các tế
bào niêm mạc ruột [48].
1.1.3.2 Phân phối
Nồng độ đỉnh trong huyết tương của Pq thường đạt được trong vòng 2
giờ sau khi uống [60], sau đó, nồng độ trong máu giảm nhanh chóng, thời kỳ
này được gọi là pha phân phối vào mô và có thời gian bán thải (half – life)


6

khoảng 5 giờ [60]. Thể tích phân phối của Pq rất lớn, từ 1,2 – 1,6 L/kg [52].
Nó phân phối nhanh chóng đến hầu hết các mô (phổi, thận, gan và cơ vân...)
với nồng độ cao nhất trong thận và phổi [60].
Nồng độ Pq ở thận cao phản ánh vai trò của thận trong đào thải Pq
[110]. Nồng độ Pq cao ở phổi là kết quả của quá trình vận chuyển tích cực
vào tế bào phế nang típ I và II [40], nồng độ trong phổi có thể cao hơn so với
nồng độ huyết tương gấp 5 lần. Sau uống 5 – 7 giờ, nồng độ Pq trong tổ chức

các mô sâu hơn chỉ có thể bị loại bỏ rất chậm qua thận trong nhiều ngày đến
vài tuần. Thời gian bán thải Pq sẽ kéo dài, từ khoảng 6 – 12 giờ đến hơn 24
giờ (có thể dài đến 4 ngày) [52], vì vậy, lọc máu ngoài cơ thể trong thời gian
này sẽ giúp tăng đào thải Pq.
1.1.4 Độc lực học (toxicodynamic) của paraquat
1.1.4.1 Cơ chế gây độc của Pq


8

Sinh ra các gốc tự do và gây stress oxy hóa
Cơ chế gây độc chủ yếu của Pq là sau khi vào cơ thể nó trải qua chu
trình oxy hóa khử, và sau đó, tạo ra các “gốc tự do” hay nói chính xác hơn là
các chất hoạt động chứa oxy và nitơ (Reactive Oxygen Species – ROS và
Reactive Nitrogen Species – RNS) [21]. Các ROS và RNS phản ứng rất
nhanh với các phân tử quanh nó, do đó, gây tổn thương và làm thay đổi giá trị
sinh học của các đại phân tử sinh học như DNA, protein, lipid, hay nói cách
khác là gây stress oxy hóa [9], [38], [86].
Việc tạo ra các "gốc tự do" chứa oxy (ROS) hoặc nitơ (RNS) gây độc
cho hầu hết các cơ quan, nhưng độc tính đặc biệt nghiêm trọng là ở phổi khi
Pq được đưa vào phổi ngược với sự chênh lệch nồng độ [90] (hình 1.2).
Hình 1.2 Độc tính Pq ở phổi và vị trí tác động tiềm năng của các chất
kháng độc [41]
SOD: superoxid dismutase. CAT: catalase. Gred: glutathion reductase. Gpx: glutathion
peroxidase. FR: Fenton reaction. HWR: Haber-Weiss reaction. 1-8: các vị trí tác động
tiềm năng của các điều trị hiện tại. 1: than hoạt tính và đất sét (Fuller’s earth). 2: lọc máu,
3, 4, 6 và 8: salicylat, 5 và 8: N-acetylcystein. 7: dexamethason. 4: Ức chế miễn dịch.
Chú ý: SOD, CAT, Gred, GPx là những chất chống oxy hóa (COH) nội sinh.

Ảnh hưởng thứ phát của stress oxy hóa

nó [67]. Trong tế bào bình thường, NF-kB gắn với một protein ức chế (IkBa).
IkBa nhanh chóng bị phosphoryl hóa và tạo ra bởi các kích thích của NF-kB
[117]. Sau khi kích hoạt, NF-kB vào nhân, liên kết với vùng hoạt hóa và tác
động vào các gen đích liên quan đến quá trình viêm. Kết quả là, NF-kB gây ra