B GIO DC V O TO

B Y T

I HC HU
TRNG I HC Y DC

Vế HU TH

NGHIÊN CứU RốI LOạN LIPID MáU
Và HIệU QUả ĐIềU TRị CủA ATORVASTATIN
ở BệNH NHÂN SUY THậN MạN LọC MáU CHU Kỳ

LUN AN CHUYấN KHOA CP II

HU - 2015


B GIO DC V O TO

B Y T

I HC HU
TRNG I HC Y DC

Vế HU TH

NGHIÊN CứU RốI LOạN LIPID MáU
Và HIệU QUả ĐIềU TRị CủA ATORVASTATIN
ở BệNH NHÂN SUY THậN MạN LọC MáU CHU Kỳ


bộ đáng kể trong các kỷ thuật lọc máu, nhưng trong một số nghiên cứu cho
thấy tỉ lệ mới mắc của xơ vữa mạch máu vẫn không giảm, tỉ lệ tử vong do
nguyên nhân tim mạch ở các bệnh nhân lọc máu chu kỳ tăng cao. Thống kê
năm 2011 tại Mỹ tử vong do bệnh tim mạch là nguyên nhân đứng hàng đầu ở
những bệnh nhân có bệnh thận mạn [3],[77].
Ở những bệnh nhân suy thận mạn giai đoạn cuối và đặc biệt là bệnh
nhân lọc máu, tỷ lệ lâm sàng bệnh tim động mạch vành là 40% và tỷ lệ tử


1
vong bệnh tim mạch là cao hơn 10 đến 30 lần so với dân số chung cùng giới,
tuổi và chủng tộc [89].
Nhiề u tác giả nghiên cứu tiǹ h tra ̣ng rố i loa ̣n lipid máu và mố i liên quan
với biế n chứng tim ma ̣ch ở bênh
̣ nhân suy thâ ̣n ma ̣n nhằ m góp phầ n giảm tỉ lê ̣
tử vong. Tuy nhiên tỉ lệ tử vong do biến chứng tim mạch ở bệnh nhân lọc máu
cao gấp ba lần so với không lọc máu, những biến chứng tim mạch ở bệnh
nhân suy thận mạn vẫn là nguyên nhân gây tử vong chính [24]
Rối loạn lipid máu trên bệnh nhân suy thận mạn đã được nhiều công
trình nghiên cứu y học trong nước và trên thế giới nói đến. Tuy nhiên tại Việt
Nam vấn đề điều trị dự phòng nguy cơ tim mạch do tăng lipid máu bằng
atorvastatin chưa có tác giả nào nghiên cứu. Xuất phát từ thực tế trên chúng
tôi tiến hành nghiên cứu đề tài:
“Nghiên cứu rối loạn lipid máu và hiệu quả điều trị Atorvastatin ở
bệnh nhân suy thận mạn lọc máu chu kỳ ”
Với 02 mục tiêu:
1. Khảo sát rối loạn một số thành phần lipid máu và xác định mối tương
quan giữa các thành phần lipid máu với các yếu tố: Mức lọc cầu thận,
hemoglobine máu, protid máu, protein niệu ở bệnh nhân suy thận mạn lọc
máu chu kỳ.

không có một triệu chứng gì của tăng ure máu, ngay cả khi còn 10% khả năng
bài tiết nước muối cũng không gặp khó khăn, tuy nhiên khẩu phần muối, nước
hàng ngày phải được giữ trong giới hạn.


1
Tác giả Bricker và cộng sự đã đưa ra giả thuyết “Nephron nguyên ven”
và được thừa nhận cho đến bây giờ để giải thích cơ chế thích nghi của đơn vị
thận còn lại trong việc gia tăng đào thải nước, muối và các chất azốt.
Mặc dù tổn thương khởi phát ở cầu thận, hệ mạch thận, hay ở tổ chức
ống kẽ thận thì các nephron bị thương tổn nặng cũng sẽ bị loại trừ khỏi vai trò
chức năng sinh lý. Chức năng của thận chỉ được đảm nhiệm bởi các nephron
nguyên vẹn còn lại. Khi khối lượng nephron chức năng bị tổn thương quá
nhiều, số còn lại không đủ duy trì hằng định nội môi thì sẽ bắt đầu xuất hiện
các biến loạn về nước, điện giải, tuần hoàn, hô hấp, tiêu hóa, về thần kinh tạo
nên hội chứng suy thận mạn [47],[20].
1.1.3. Chẩ n đoán xác định suy thâ ̣n ma ̣n [24],[22],[61].
1.1.3.1. Dấu chứng của suy thận đã tiến triển trên 3 tháng
- Tăng urê, creatinin máu
- MLCT giảm
1.1.3.2. Tính chất mạn của suy thận
Có 3 tiêu chuẩn:
- Tiền sử: có tiền sử bệnh thận, trước đây đã có tăng creatinin máu
- Về hình thái: kích thước thận giảm chiều cao dưới 10cm trên siêu âm (đối
với người Việt Nam dưới 9cm), dưới 3 đốt sống trên phim thận không chuẩn
bị.
- Về sinh học: có hai bất thường định hướng đến STM
+ Thiếu máu với hồng cầu bình thường không biến dạng, thiếu máu đẳng sắc.
+ Hạ canxi máu.
1.1.4. Chẩ n đoán nguyên nhân suy thâ ̣n ma ̣n [4],[23],[24].

- Huyết khối vi mạch thận.
- Tắc tĩnh mạch thận.
1.1.4.5 Bệnh thận bẩm sinh do di truyền hoặc không do di truyền
- Thận đa nang.


1

- Loạn sản thận.
- Hội chứng Alport.
- Bệnh thận chuyển hóa (Cystinose, Oxalose).
1.1.4.6 Bệnh hệ thống, chuyển hóa
- Đái tháo đường.
- Các bệnh lý tạo keo: Lupus, ban xuất huyết dạng thấp…
Hiê ̣n nay nguyên nhân chiń h gây suy thâ ̣n ma ̣n của các nước phát triể n
là các bênh
̣ chuyể n hóa và ma ̣ch máu thâ ̣n (đái tháo đường, bênh
̣ lý ma ̣ch máu
thâ ̣n). Trong khi các nước đang phát triể n nhóm nguyên nhân viêm cầu thâ ̣n,
viêm thận bể thận là thường gặp nhất.
1.1.5. Chẩn đoán giai đoạn suy thận mạn
Thời gian tiến triển từ tổn thương thận mạn tính thành STM có thể kéo
dài từ 5-10 năm hoặc lâu hơn tùy theo sự giảm sút số lượng Nephron chức
năng biểu hiện bằng giảm mức lọc cầu thận.
Trong chẩ n đoán STM đánh giá MLCT là rất quan trọng. Để thuâ ̣n tiêṇ
viêc̣ đánh giá nhanh và theo dõi MLCT, người ta thường dựa vào công thức
hê ̣ số thanh thải (HSTT) creatinin của Cockcroft và Gault đưa ra từ năm 1976.
Công thức dựa vào creatinin máu (PCr), tuổ i, giới, cân nă ̣ng của người bê ̣nh.
Công thức của Cockcroft – Gault:
[140 – tuổ i (năm)] x cân nă ̣ng (kg)

60-89

3

Suy thận mạn trung bình

30-59

4

Suy thận mạn nặng

15-29

Phì đại thất trái là ảnh hưởng thường gặp ở bệnh nhân suy thận mạn,
chiếm tỷ lệ cao 40% số bệnh nhân suy thận giai đoạn cuối và 60 – 80% số
những bệnh nhân thận nhân tạo chu kỳ [8].
- Bê ̣nh lý ma ̣ch vành:


1
Suy vành và nhồ i máu cơ tim cũng chiế m mô ̣t tỉ lê ̣ đáng kể chiế m 24% ở
bênh
̣ nhân STM. Nhiều tác giả khác cũng cho thấy tầm quan trọng của bệnh
mạch vành ở bệnh nhân suy thận mạn, nhất là ở những bệnh nhân chạy thận
nhân tạo chu kỳ. Rối loạn chuyển hóa lipid máu ở những bệnh nhân này là
một yếu tố nguy cơ của suy mạch vành [8].
Biến chứng tim mạch là thường gặp trong bệnh thận mạn, phổ biến ở
bệnh nhân suy thận mạn giai đoạn cuối với các bệnh phì đại tâm thất, xơ vữa
động mạch, bệnh van tim và bệnh mạch vành. Cao huyết áp và rối loạn lipid
máu là yếu tố nguy cơ thường liên quan đến bệnh tim mạch và tác động đến
tiến triển của suy thận [83],[85].
1.1.6.2. Biế n chứng rố i loa ̣n lipid máu:
Ngay từ giai đoạn suy thận nhẹ đã có thể thấy thành phần của
Apoprotein thay đổi. Tăng lipid máu biểu hiện rõ nhất khi mức lọc cầu thận
giảm dưới 30 ml/phút. Thường gặp tăng lipid máu type IV có kèm tăng
VLDL và IDL, có thể kèm theo giảm HDL-C. Tăng LDL và giảm HDL đôi
lúc xuất hiện trước khi tăng triglycerid. Cho dù suy thâ ̣n ma ̣n do nguyên nhân
nào thì thành phầ n ApoAI, ApoAII cũng giảm, còn ApoB tăng nhe ̣ hoă ̣c
không tăng, đă ̣c biêṭ ApoCII tăng rõ rêt.̣ Tăng cholesterol thường hiế m gă ̣p,
HDL-C giảm và tỷ lệ HDL-C/LDL-C cũng giảm. Giảm HDL-C kéo theo cùng
một lúc giảm HDL2 và HDL3. Giảm HDL2 có liên quan đến tăng tần suất của
tỷ lệ tử vong do tim mạch ở những bệnh nhân thận nhân tạo chu kỳ [8].
1.2. LIPID MÁU

tăng, acid béo đươ ̣c oxy hóa nhiề u hơn là tổ ng hơ ̣p thành triglycerid. Quá
trình este hóa glycerol để ta ̣o thành triglycerid không bao giờ bão hòa.
Tăng Triglycerid máu có thể phản ánh tình trạng quá tải VLDL, song
cũng có thể là hậu quả của một tích tụ bất thường khi đói của các
chylomicron.


1
Tăng triglycerid ở mức đô ̣ vừa phải có thể thấ y trong bênh
̣ đái đường,
cường hoă ̣c suy tuyến thươ ̣ng thâ ̣n, bênh
̣ gan, bênh
̣ thâ ̣n, hoă ̣c dùng mô ̣t số
thuố c kéo dài như thuố c tránh thai hoă ̣c corticoide [29]
Giá trị bình thường Triglyceride ≤ 2,3 mmol/l [11]
1.2.3. Các loại Lipoprotein: Lipoprotein là những phần tử hỗn hợp có chức
năng quan trọng trong việc vận chuyển cholesterol và triglycerid trong máu.
Phần tử này bao gồm lõi lipid được bao bọc bỡi các phospholipid và các
protein đặc biệt [33]
Do thuộc tính hòa tan đặc biệt, bản thân các phân tử lipid không thể lưu
hành tự do trong huyết tương, chúng được tích chứa trong các hạt ngưng kết
có tên gọi là lipoprotein, kết hợp phospholipid và cholesterol tự do với phần
bề mặt hòa tan trong nước nằm ở mặt bên ngoài, môi trường chứa dịch của
huyết tương và phần hòa tan với chất béo của chúng hướng mặt về phía bên
trong.
Cholesterol ester và triglycerid nằm bên trong lõi của hạt, được bảo vệ
với môi trường chứa dịch. Mỗi hạt lipoprotein có chứa ít nhất một apoprotein,
là thành phần polypeptid sử dụng một vài chức năng có hiệu lực của
lipoprotein.
Apolipoprotein xác định tính chuyên biệt của hạt lipoprotein, tạo thuận

- Lipoprotein tỷ tro ̣ng rấ t thấ p (VLDL – very low density lipoprotein):
VLDL được tạo thành chủ yếu từ từ tế bào gan, một phần do ruột tổng
hợp, gồm TG, CE ở giữa, xung quanh là PL, CT, Apo B100, Apo E và Apo C.
VLDL mang nhiều nhất là triglycerid nội sinh, nồng độ khi đói trong huyết
thanh thấp[29],[36].
- Lipoprotein tỷ tro ̣ng thấ p (LDL-low density lipoprotein):
Là những phân tử lipoprotein có đường kính từ 18 – 28 nm, có tỷ tro ̣ng
thấp từ 1,019 – 1,063g/ml. Cấ u trúc chính gồ m 79% là lipid và protein là
25%. LDL vận chuyển cholesterol từ gan đến các tế bào của cơ thể [32].
Cholesterol một phần sẽ tổng hợp nên màng tế bào, một phần tổng hợp nên
một số chất có nguồn gốc cholesterol như hormon thượng thận, sinh dục nhân


1
steroid, một số acid mật. LDL lưu lại trong huyết tương vài ngày. LDL cao
trong huyết tương là một biểu hiện không tốt vì nó mang cholesterol vào
trong tế bào, dễ gây xơ vữa động mạch [29],[13],[15].
Nồng độ LDL-C trong huyết thanh bình thường ≤ 3,2mmol/l [1].
- Lipoprotein tỷ trọng cao (HDL- Hight density lipoprotein):
Là phân tử có tỷ trọng lớn nhất trong các phân tử lipoprotein >
1,063g/ml; có đường kính từ 5–15nm. Cấ u trúc chiń h gồ m 63% là lipid và
protein là 33%. Chức năng chính của HDL là thu thập cholesterol từ các mô
của cơ thể và mang nó trở lại gan [71].
Có ba loại HDL đó là: HDL 1, HDL 2 chứa Apo A1, HDL 3 chứa Apo
A1, Apo A2. HDL 2 chiếm 50-60% là dạng mang cholesterol trở về gan.
Vai trò đào thải cholesterol của HDL ngày càng được quan tâm. Nồng độ
HDL-C cao trong huyết tương biểu hiện một sự đào thải tốt cholesterol và
tránh được nguy cơ lắng đọng cholesterol [29].
1.2.4. Chuyể n hóa lipoprotein
Con đường lưu hành trong máu của các lipid dẫn xuất từ gan (nội sinh)

biểu hiện không tốt vì nó mang cholesterol vào trong tế bào dễ gây xơ vữa
động mạch.
LDL được tạo thành từ phần còn lại của VLDL và IDL. Chủ yếu mang
cholesterol ester và apo B100. Khi đến tế bào gan, nó được tiếp thu và kết hợp
với LDL receptor ở màng tế bào gan đi vào gan và thoái hóa ở lysosom. Một
phần LDL đến tế bào ngoại biên, kết hợp với LDL receptor ở màng tế bào đi
vào trong tế bào và thoái hóa ở lysosom.
Chuyển hóa HDL: HDL được tạo thành từ gan, lúc đầu HDL mới sinh ra
dạng đĩa, chủ yếu mang PL, các apo E và apo A, sau đó mới tạo HDL trưởng
thành. HDL trưởng thành cũng có thể được tạo thành qua trung gian LDL.
Lúc đầu HDL gắn trên tế bào và mang cholesterol của màng tế bào ra khỏi tế
bào. Sau đó CT bị este hóa nhờ enzym Lecithin Cholesterol Acyl Transferase


1
thành CE. HDL chứa đầy cholesterol gọi là HDL trưởng thành có hình cầu
chủ yếu Apo A [29],[65].
1.2.5. Xơ vữa đô ̣ng ma ̣ch liên quan đế n lipporotein
Tăng cholesterol máu là nguy cơ chính VXĐM và là nguyên nhân bệnh
tim mạch thiếu máu. Nguy cơ phụ thuộc vào loại lipoprotein chuyên chở
cholesterol. LDL cholesterol có vai trò quan trọng đối với bệnh sinh VXĐM.
Có thể nói rằng bất kỳ sự gia tăng LDL cholesterol mức độ nào trong máu đều
có nguy cơ gây VXĐM. Lipoprotein (a) hay Lp(a) cũng là yếu tố nguy cơ cao
khi vượt quá 0,3g/l. Chylomicron hình như ít có ý nghĩa trong việc gây
VXĐM một phần vì nó hiện diện trong điều kiện sinh lý, một phần người ta
hiếm thấy sự gia tăng VXĐM song song với sự gia tăng chylomicron. HDL
cholesterol ngược lại là yếu tố chống xơ vữa cao vì chúng vận chuyển
cholesterol về gan trong điều kiện thành động mạch quá thừa cholesterol, do
đó còn gọi chúng là những cholesterol tốt [13],[15].
Tăng triglycerid gây ra thay đổi đáng kể ảnh hưởng đáng kể đến

phần vào sinh bệnh học của xơ vữa thành mạch trong suy thận mạn. Những
bất thường quan trọng nhất là: sự gia tăng TG, IDL, VLDL giàu cholesterol
và sự suy giảm HDL cholesterol, LP-Bc giàu triglyceride thoái hóa một phần
đã được thấy sự kết hợp mạnh mẽ với sự phát triển xơ vữa các mạch vành nhỏ
trong khi nồng độ các LP-B giàu cholesterol phối hợp với những tổn thương
mạch vành lớn [3].
1.3. RỐI LOẠN LIPID MÁU TRONG SUY THẬN MẠN
1.3.1. Những bấ t thường của lipoprotein trong suy thâ ̣n ma ̣n
- Rối loạn lipid máu là biến chứng thường gặp trong bệnh thận tiến
triển, đặc biệt là ở những bệnh nhân suy thận mạn giai đoạn cuối có sự thay
đổi về các thành phần lipoprotein là rất rõ ràng. Sự gia tăng triglycerid (TG),
IDL, VLDL giàu cholesterol và apolipoprotein (APO) và Lipoprotein chứa
apoB gồm những tinh thể Lipoprotein B giàu cholesterol (LP-B) và những thể
lipoprotein B giàu phức hợp triglycerid (LP-Bc) B. Sự giảm HDL cholesterol


1
(đặc biệt là HDL2), giảm tỉ lệ apo-AI/apo-CIII, apo-CII/apo CIII đặc biệt
quan trọng, vì những bệnh nhân suy thận mạn với bệnh mạch máu có sự tăng
cao đáng kể nồng độ apo CIII trong các thể lipoprotein B so với những bệnh
nhân không có tổn thương mạch máu [3],[74],[43],[66].
LP-Bc giàu triglycerid thoái hóa một phần đã được thấy kết hợp mạnh
mẽ với sự phát triển xơ vữa các mạch máu vành nhỏ trong khi nồng độ của
các LP-B giàu cholesterol phối hợp với những tổn thương mạch vành lớn.
Những rối loạn sâu sắt trong động lực chuyên chở cholesterol, gồm
giảm tỉ lệ chuyên chở cholesterol trong huyết thanh từ HDL tới VLDL và
LDL và sự ức chế ngược cholesterol từ tế bào ngoại biên vào hệ tuần hoàn.
Nhiều yếu tố liên quan trong các tác động này như sự giảm hoạt men LCAT
và sự tích lũy chất ức chế protein chuyển tải cholesterol ester hóa (CETP). Sự
giảm số lượng các thụ thể LDL trên bề mặt tế bào có lẽ góp phần vào bất

Chạy thận nhân tạo và lọc màng bụng làm giảm HDL-C. Do đó, ở
những bệnh nhân lọc máu loại màng lọc và dịch lọc dùng trong chạy thận
nhân tạo có thể ảnh hưởng đến HDL-C. Có những chứng minh rằng việc sử
dụng màng lọc lưu lượng cao (high-flux) thay vì màng lọc lưu lượng thấp
(low-flux) có liên quan với sự gia tăng ApoA-I và HDL-C. Có những chứng
minh rằng việc sử dụng màng lọc polysulfone hoặc màng cellulose triacetate
được đi kèm với giảm đáng kể triglyceride trong huyết thanh . Sự cải thiện
này có thể một phần là do sự gia tăng tỷ lệ apolipoprotein C-II/CIII làm tăng
hoạt động của lipoprotein lipase và tạo điều kiện phân giải lipid của
lipoprotein giàu TG .
Ngoài ra các loại dịch lọc cũng có thể ảnh hưởng đáng kể đến nồng độ
lipoprotein huyết thanh ở những bệnh nhân chạy thận nhân tạo và đã được
chứng minh rằng việc sử dụng dịch lọc bicarbonate có thể dẫn đến nồng độ
HDL-C cao hơn dùng dịch lọc acetate. Ở những bệnh nhân chạy thận nhân tạo
sử dụng lặp lại heparin trọng lượng phân tử thấp để chống đông có thể dẫn
đến dị hóa của lipoprotein giàu TG và có thể dẫn đến sự suy giảm LPL [89].


1
Trong số những bệnh nhân lọc máu, bất thường về lipid máu ở những
người thẩm phân phúc mạc chiếm nhiều hơn những người được điều trị bằng
thận nhân tạo. Các bệnh nhân thẩm phân phúc mạc có tình trạng gia tăng
LDL-C, Lipoprotein (a) hoặc giảm HDL. HDL-C thấp và lipoprotein chứa
apoB cao được cho là do tăng hoạt động của protein chuyển choplesterol ester
được tìm thấy ở các bệnh nhân này [75].

Hình 1.1 Mô hình biến đổi lipoprotein ở người bình thường so với bệnh nhân
thận nhân tạo [78].
1.3.3 Ả nh hưởng củ a Lipide má u đố i với thạ n
Những bằng chứng trong các nghiên cứu gần đây cho thấy vai trò của

IIA

LDL

LDL > 130 mg/dl

Thường gặp

IIB

LDL, VLDL

LDL > 130 mg/dl

Thường gặp

TG > 125 mg/dl
III

IDL

TC >200 mg/dl

Hiếm

TG > 125 mg/dl
IV

VLDL


Cách phân loại này dựa vào chỉ số CT, TG, tỉ TC/TG hoặc tỉ TG/TC và
màu sắc của huyết thanh, không đề cập đến các thành phần khác của
lipoprotein [29].
1.4.3. Phân loại quốc tế
Phân loại này gồm 5 nhóm dựa trên 2 thông số TC và TG: nhóm A,
nhóm B, nhóm C, nhóm D, nhóm E. Cách phân loại này rất cụ thể đối với TC
và TG, nhưng không đề cập tới các thành phần liprotein khác [29].
1.5 Chiến lược can thiệp lipid máu dựa vào liên quan giữa nguy cơ bệnh
tim mạch toàn bộ và nồng độ LDL-C của ESC – EAS 2011[44]
Bảng 1.3 Chiến lược can thiệp lipid máu
Nguy
bệnh

cơ Nồng độ LDL-C máu
tim

mạch toàn
bộ
(SCORE)
%




mmol/L

mmol/L
Điều chỉnh
lối


1
xem

xét xem

xét xem

xét

thuốc

nếu thuốc

nếu thuốc

nếu

không kiểm không kiểm không kiểm
soát

soát

soát

IIa/A

IIa/A

I/A


xét thuốc ngay thuốc ngay thuốc ngay

thuốc*

thuốc*

lập tức

lập tức

lập tức

IIa/A

IIa/A

IIa/A

I/A

I/A

Mức
khuyến
cáo/chứng
cứ
≥ 10 hay
nguy

cơ

IIa/A

IIa/A

I/A

I/A

I/A

Mức
khuyến
cáo/chứng
cứ

* Bệnh nhân nhồi máu cơ tim, nên xem xét sử dụng statin dù ở mức LDL-C
nào.
* Phân tầng nguy cơ:
● Nguy cơ rất cao: một trong những yếu tố


1
- Đã được chẩn đoán bệnh tim mạch bằng các xét nghiệm xâm lấn hoặc không
xâm lấn, tiền căn nhồi máu cơ tim, hội chứng vành cấp, tái tưới máu mạch
vành hoặc các động mạch khác, đột quỵ thiếu máu não và bệnh động mạch
ngoại biên.
- Đái tháo đường type 2, đái tháo đường type 1 có tổn thương cơ quan đích.
- Bệnh thận mạn trung bình đến nặng (độ lọc cầu thận < 60mL/phút/1,73m2)
- Điểm SCORE ≥ 10% cho nguy cơ tử vong 10 năm do bệnh tim mạch.
● Nguy cơ cao: một trong những yếu tố