1
ĐẶT VẤN ĐỀ

1. TÍNH CẤP THIẾT CỦA ĐỀ TÀI
Suy thận mạn là một hội chứng gặp phổ biến trong lâm sàng và ngày
càng gia tăng. Agodoa L.Y dựa theo báo cáo của Hệ thống dữ liệu Thận Hoa
Kỳ thấy bệnh nhân suy thận mạn giai đoạn cuối năm 1993 là 462.000 với
khoảng 4 triệu lượt lọc máu ngoài thận và khoảng 94 ngàn bệnh nhân đang
sống với thận ghép. Theo các tác giả J. Guiserx, Pouteil-Noble-Claire, Simon-
P ở Pháp, số bệnh nhân đang được điều trị bằng lọc máu và thận ghép ngày
càng gia tăng nhanh chóng, rất tốn kém chi phí điều trị [36],[169],[173],[175].
Ở Việt Nam số người suy thận cấp và mạn chiếm tỷ lệ 40,4% số bệnh
nhân được điều trị tại khoa nội thận - tiết niệu Bệnh viện Bạch Mai từ 1991-
1995 [4] và số bệnh nhân đang sống nhờ lọc máu chu kỳ ngày càng nhiều.
Ở bệnh nhân suy thận mạn giai đoạn cuối, tử vong do bệnh tim mạch
chiếm hàng đầu và tăng gấp 10 đến 30 lần so với quần thể chung sau khi đã
hiệu chỉnh tuổi, giới, chủng tộc và đái đường. Phì đại thất trái, suy tim và xơ
vữa động mạch là những nguyên nhân chính của tử vong tim mạch [104].
Theo Kes P những yếu tố nguy cơ tim mạch được nhận biết trong nghiên
cứu Framingham như giới nam, nguồn gốc chủng tộc, đái tháo đường, hút
thuốc lá cũng được tìm thấy ở những bệnh nhân suy thận mạn lọc máu chu kỳ,
nhưng không đủ giải nghĩa tình trạng tăng tử vong tim mạch ở bệnh nhân lọc
máu, nên những yếu tố liên quan đến suy thận mạn và các phương pháp điều
trị như rối loạn nước - điện giải, thiếu máu, tăng nồng độ lipoprotein(a), tăng
homocystein máu, nhiễm khuẩn và tăng các yếu tố tạo huyết khối là những
yếu tố liên quan đến sự gia tăng tỉ lệ tử vong ở nhóm bệnh nhân này [103].
Những nghiên cứu gần đây nhiều tác giả nhận thấy có mối tương quan
nghịch giữa nồng độ homocystein máu và chức năng thận. Ở bệnh nhân suy
thận mạn, sự gia tăng nồng độ homocystein máu dẫn đến tăng gấp 20 lần
nguy cơ bệnh lý mạch máu [166].

nhân tạo chu kỳ. 3
3.2. Ý nghĩa thực tiễn
Đề tài nghiên cứu nồng độ homocystein máu và đánh giá hiệu quả điều trị
của vitamin B6, vitamin B12, axit folic làm giảm nồng độ homocystein máu ở
bệnh nhân suy thận mạn đang lọc máu chu kỳ có ý nghĩa thực tiễn trong thực tế
lâm sàng: giúp hạn chế những biến cố tim mạch, góp phần gia tăng thời gian
sống ở nhóm bệnh nhân này, đồng thời làm tăng hiệu quả điều trị của lọc máu
bằng thận nhân tạo chu kỳ, một trong các biện pháp điều trị thay thế thận suy
được áp dụng chủ yếu trên thế giới cũng như ở Việt Nam hiện nay ở bệnh nhân
suy thận mạn giai đoạn cuối.
4. ĐÓNG GÓP MỚI CỦA LUẬN ÁN
Đóng góp mới của luận án về mặt khoa học cũng như về măt thực tiễn là
xác định được nồng độ homocystein máu gia tăng đáng kể ở bệnh nhân suy
thận mạn lọc máu chu kỳ. Sự gia tăng nồng độ của homocystein có liên quan
đến tuổi, nồng độ vitamin B6, vitamin B12, axit folic và các chỉ điểm sinh học
khác trong máu và là một trong những yếu tố nguy cơ góp phần làm nặng thêm
bệnh tim mạch và gia tăng tử vong ở bệnh nhân suy thận mạn lọc máu chu kỳ.
Mặt khác, luận án còn đóng góp vào lý luận và thực tiễn về hiệu quả của
vitamin B6, vitamin B12 và axit folic trong việc làm giảm nồng độ
homocystein, góp phần hạn chế biến chứng tim mạch, giảm nguy cơ tử vong ở
bệnh nhân lọc máu chu kỳ.

mỗi năm và đến nay bệnh nhân suy thận mạn giai đọan cuối đang lọc máu
bằng thận nhân tạo chu kỳ khoảng hơn 300.000 và khoảng 100.000 bệnh nhân
đang sống nhờ ghép thận và tỉ lệ suy thận mạn gia tăng khoảng 10% mỗi năm
[165].

5
Ở Việt Nam rất ít các công trình nghiên cứu về dịch tễ học bệnh thận,
tiết niệu và suy thận mạn . Một số tác giả nghiên cứu về tỷ lệ suy thận như
Trần Văn Chất, Nguyễn Thị Thịnh, tổng kết 2256 bệnh nhân điều trị tại khoa
thận Bệnh viện Bạch Mai Hà Nội từ năm 1991-1995 thì tỷ lệ suy thận (cấp và
mạn) chiếm 40,4% [4].
Võ Tam, Võ Phụng nghiên cứu tỉ lệ suy thận mạn trong dân ở một số vùng
thuộc tỉnh Thừa Thiên Huế, kết quả tỷ lệ mắc suy thận mạn chung là 0,92%. Suy
thận mạn giai đoạn IIIa là 0,16%, IIIb là 0,07%, IV là 0,02% [19],[30].
1.1.1. Nguyên nhân suy thận mạn
1.1.1.1. Nguyên nhân suy thận mạn ở nước ngoài
- Đái tháo đƣờng
Đái tháo đường là nguyên nhân chính gây suy thận mạn giai đọan cuối ở
Hoa kỳ. Khoảng 40% bệnh nhân đái tháo đường type 1 trên 20 năm sẽ tiến
triển đến suy thận. Măc dù tỉ lệ suy thận ở người đái tháo đường type 2 có
thấp hơn so với type 1 (7,2% so với 36,1%) nhưng vì số lượng nhiều, nên
hiện nay khoảng 80% bệnh nhân đái tháo đường type 2 bị suy thận mạn giai
đọan cuối [165].
Còn ở Pháp, Úc, Châu Âu, Ấn Độ, Pakistan, Nhật nói chung đái tháo
đường là nguyên nhân đứng hàng thứ hai gây suy thận mạn giai đọan cuối [175].
- Bệnh thận có nguồn gốc mạch máu
Tăng huyết áp là nguyên nhân thứ hai gây suy thận mạn ở Hoa kỳ. Trong
nghiên cứu theo dõi 361.659 người tăng huyết áp trong 15 năm, phát hiện 924
người bị suy thận mạn giai đọan cuối chiếm tỉ lệ 17,12/100.000 người/năm.
Ngoài ra, một số bệnh ít gây suy thận mạn hơn là thuyên tắc xơ vữa, hẹp động

khối, viêm nút quanh động mạch, viêm tắc tĩnh mạch, bệnh thận bẩm sinh và
di truyền [33].
Theo Phạm Văn Bùi, Ngô Gia Hy nghiên cứu tại Thành phố Hồ Chí
Minh đưa ra tỉ lệ nguyên nhân suy thận mạn như sau:
Tăng huyết áp 29,73%, viêm cầu thận mạn 20,08%, đái tháo đường
12,43%, hội chứng thận hư 9,18%, thận đa nang 5,4%, lupus ban đỏ 2,4%,
những nguyên nhân khác 1,35%, không rõ nguyên nhân 27,73% [2].

7
Tại Bệnh viện Trung ương Huế: qua khảo sát 40 bệnh nhân nhập viện từ
10/1988 - 7/1999 cho kết quả như sau: viêm cầu thận mạn 52,5%, viêm thận
bể thận mạn 22,5%, hội chứng thận hư 17,5%, thận đa nang 2,5%, đái tháo
đường 2,5%, tăng huyết áp biến chứng thận 2,5% [20].
1.1.2. Chẩn đoán suy thận mạn
Suy thận mạn được định nghĩa khi ĐLCT < 90 ml/phút và được xác định
chắc chắn khi ĐLCT < 60 ml/phút, sự suy giảm này xảy ra thường xuyên và
không hồi phục do giảm số lượng đơn vị thận chức năng [21],[176].
Để đánh giá độ lọc cầu thận, các nhà thận học thường dùng những chất
chỉ được lọc qua cầu thận. Truyền nhỏ giọt tĩnh mạch Inulin 50mg/kg cân
nặng để đạt nồng độ ổn định và thu nước tiểu trong thời gian từ 3-8 giờ để
tính hệ số thanh thải Inulin: tiêu chuẩn vàng để đánh giá độ lọc cầu thận. Tuy
nhiên, có những khó khăn như thu nước tiểu, định lượng nồng độ Inulin trong
nước tiểu và trong máu, nên phương pháp này ít được áp dụng rộng rãi trong
thực hành [21].
Để tiện việc đánh giá nhanh và theo dõi nhiều lần độ lọc cầu thận, từ
năm 1976 Cockcroft D.W và Gault M.H đã đưa ra công thức tính HSTT
creatinin chỉ dựa vào creatinin máu (Pcre), tuổi, giới, cân nặng của người
bệnh mà theo nhiều tác giả kết quả tương ứng với cách tính HSTT creatinin
nội sinh trong 24 giờ.
Công thức Cockcroft – Gault:

bệnh giữ được chức năng thận trong thời gian dài nhất có thể được, bao gồm:
- Điều trị đặc hiệu bệnh cơ bản, hạn chế các thuốc làm tổn thương thận.
- Điều trị không đặc hiệu, nhằm làm chậm quá trình tiến triển của bệnh:
+ Tiết thực: hạn chế protein, hạn chế muối – nước.
+ Kiểm soát tốt huyết áp.
+ Điều trị thiếu máu.
- Điều trị các biến chứng của suy thận mạn:
+ Điều chỉnh rối loạn nước điện giải và thăng bằng kiềm - toan.
+ Điều trị rối loạn calci-photpho bằng thuốc và chế độ dinh dưỡng hợp lý.
1.1.3.2. Điều trị thay thế thận
Khi suy thận tiến đến giai đọan cuối, cần thiết phải có sự kết hợp giữa
điều trị bảo tồn với các biện pháp điều trị thay thế thận như lọc màng bụng,
lọc máu bằng thận nhân tạo chu kỳ hoặc ghép thận [22],[29],[81].
Theo Hệ thống dữ liệu Thận Hoa Kỳ, từ năm 1999 đã có hơn 330.000
bệnh nhân suy thận mạn giai đọan cuối cần điều trị thay thế thận tại Hoa Kỳ;

9
trong đó khoảng 64% bệnh nhân chọn phương pháp lọc máu bằng thận nhân
tạo chu kỳ, 7% chọn lọc màng bụng chu kỳ và 29% được ghép thận [147].
Ở nước ta bệnh nhân suy thận mạn gia tăng nhanh chóng và mặc dù ghép
thận đã được triển khai nhiều năm, nhưng lọc máu bằng thận nhân tạo vẫn là
biện pháp điều trị bệnh nhân suy thận mạn giai đọan cuối được sử dụng nhiều
nhất hiện nay.
1.2. CÁC YẾU TỐ ẢNH HƢỞNG ĐẾN TIÊN LƢỢNG Ở BỆNH NHÂN
LỌC MÁU BẰNG THẬN NHÂN TẠO CHU KỲ
Từ năm 1943, máy thận nhân tạo đầu tiên được chế tạo bởi Willem Kolff
và H. Berk ở Netherlands (Hà Lan), tuy đã sử dụng trong điều trị bệnh nhân
suy thận cấp nhưng kết quả ít thành công.
Đến năm 1945, một bệnh nhân bị hôn mê do urê máu cao đã tỉnh lại sau
11 giờ lọc máu với máy thận nhân tạo của Kolff và từ đó máy được dùng rộng

điều trị [135].
Để đánh giá hiệu quả một lần lọc máu, các nhà thận học thường sử dụng
hai chỉ số: PRU = U
0
– U
1
/ U
0
và Kt/V = Ln ( U
0
/ U
1
) hoặc theo công thức
Daugirdas
spKt/V = - Ln (( U
0
/ U
1
) – 0,008 x t) + (4 – (3,5 x U
0
/ U
1
)) x (P
0
– P
1
)/P
1

Kt/V = spKt/V – (0,6 x spKt/V)/t + 0,03

năm là 78,7% và loại màng lọc có tính thấm cao giúp tăng tỉ lệ sống ở bệnh
nhân lọc máu là nhờ lọc được những chất độc có trọng lượng phân tử trung
bình trong môi trường urê máu cao [61].
1.2.2. Suy dinh dƣỡng
Trong thời gian điều trị bảo tồn, bệnh nhân suy thận mạn phải tuân thủ
nghiêm ngặt chế độ ăn hạn chế protein (< 0,6g/kg/ngày). Tuy nhiên, trong quá
trình suy thận, sự dị hóa và chán ăn sẽ dẫn đến mất khối lượng cơ của cơ thể.
Nhiều nghiên cứu cho thấy suy dinh dưỡng nhẹ và trung bình chiếm tỉ lệ
33% và suy dinh dưỡng nặng chiếm 6-8% và nồng độ thấp creatinin,
cholesterol, phospho, calci, kali trước lọc máu là những yếu tố chỉ điểm tình
trạng suy dinh dưỡng, liên quan với sự gia tăng tỉ lệ tử vong ở bệnh nhân lọc
máu bằng thận nhân tạo chu kỳ [83],[133],[135].
Giảm sút protein – năng lượng do nuôi dưỡng được đánh giá là yếu tố dự
báo quan trọng tỉ lệ tử vong ở bệnh nhân lọc máu. Chỉ số liên quan giữa trọng
lượng - chiều cao bao gồm chỉ số khối cơ thể và diện tích da, tương quan
nghịch với tỉ lệ tử vong ở cả 2 giới và liên quan trực tiếp với nồng độ albumin
huyết thanh [111]. Ngoài ra, trọng lượng cơ thể tăng dần theo thời gian giữa
hai lần lọc máu tương quan với tỉ lệ sống cao hơn và giảm tử vong do bệnh
tim mạch độc lập với các chỉ số xét nghiệm tình trạng suy dinh dưỡng [100].
Bên cạnh đó, nhiều nghiên cứu cho thấy nồng độ albumin máu < 3,5g/dL
gặp khoảng 31% ở bệnh nhân mới lọc máu bằng thận nhân tạo, là yếu tố dự
báo tỉ lệ tử vong và là nguyên nhân chính gây tử vong do bệnh tim mạch
[73],[83].

12
Ngoài ra, Prealbumin là protein do gan bài tiết, chỉ điểm tình trạng
protein nội tạng có thời gian bán hủy ngắn hơn albumin huyết thanh, được
đánh giá là yếu tố quan trọng để ước lượng tình trạng suy dinh dưỡng. Nguy
cơ tương đối tử vong RR = 2,41 khi prealbumin <15mg/dL và RR = 1,23 khi
Prealbumin 25 - 30mg/dL.

1.2.4. Hội chứng viêm – nhiễm khuẩn

Bệnh nhân lọc máu có sự gia tăng tính nhạy cảm viêm nhiễm với nhiều
loại bệnh nguyên vì suy yếu ẩm bào và hóa hướng động của bạch cầu đa
nhân, giảm hoạt tính của tế bào diệt, khiếm khuyết chức năng tế bào lympho
B và T, suy giảm chức năng đại thực bào và giảm số lượng tuyệt đối tế bào
lympho cũng như tăng nồng độ sắt huyết thanh [135].
1.2.4.1. Protein phản ứng C (CRP)
Nhiễm khuẩn được cho là nguyên nhân thứ hai gây tử vong ở bệnh nhân
suy thận mạn lọc máu bằng thận nhân tạo chu kỳ. Các tác giả Koch M, Haastert
B, Trapp R khảo sát nguyên nhân tử vong tiên phát của bệnh nhân lọc máu cho
thấy nhiễm khuẩn là nguyên nhân tiên phát của 42% trong số bệnh nhân tử
vong được chẩn đoán ngay từ đầu bởi lâm sàng và cận lâm sàng chuẩn. Tuy
nhiên, tỉ lệ chết do chính bệnh này sẽ gia tăng khi cộng vào những trường hợp
không có dấu hiệu lâm sàng nhiễm khuẩn nhưng có nồng độ điểm cắt CRP >
100mg/L thì tỉ lệ nhiễm khuẩn gây tử vong tăng đến 57% (KTC 95%; 51-
64%). Nhiễm khuẩn tương quan mật thiết với gia tăng nồng độ CRP [109].
Những yếu tố nguy cơ cổ điển không thể giải nghĩa tình trạng gia tăng tỉ
lệ mắc bệnh tim mạch ở bệnh nhân lọc máu bằng thận nhân tạo chu kỳ. Hội
chứng viêm (liên quan với đề kháng insulin, stress oxy hóa, tổn thương và rối
loạn chức năng nội mạc) được cho là yếu tố góp phần quan trọng và những
chất chỉ điểm viêm như CRP, CRP siêu nhạy (hs-CRP) là yếu tố dự báo độc
lập tỉ lệ tử vong ở bệnh nhân suy thận mạn giai đọan cuối.
CRP là protein dẫn xuất từ gan, có liên quan chặt chẽ và là chất chỉ điểm
bệnh mạch máu. Thực nghiệm invitro mới đây trên tế bào nội mạc, tế bào đơn
nhân, đại thực bào và tế bào cơ trơn đã cho rằng CRP là bệnh nguyên xơ vữa.
Ở bệnh nhân suy thận mạn giai đoạn cuối, CRP đã được chứng minh là
yếu tố dự báo cho cả bệnh tim mạch và tử vong do mọi nguyên nhân và liên

14

15
nguy cơ tử vong tương đối RR = 3,16 so với nhóm bệnh nhân có CRP < 2,2
mg/L. Điều đó cho thấy rằng IL-6 có giá trị dự báo tử vong do bệnh tim mạch và
những thông tin tiên lượng độc lập hơn CRP [163].
1.2.5. Rối loạn chuyển hóa muối khoáng xƣơng
Mặc dù kỹ thuật lọc máu ngày càng phát triển, nhưng tỉ lệ tử vong ở bệnh
nhân lọc máu bằng thận nhân tạo vẫn vượt quá 20% mỗi năm. Nhiều nghiên
cứu cho thấy ngoài những yếu tố nhân trắc như tuổi, giới nam, da trắng, những
bệnh lý phối hợp như đái tháo đường, bệnh tim mạch và những yếu tố nguy cơ
có thể điều chỉnh được như liều lượng lọc máu, suy dinh dưỡng, thiếu máu, hội
chứng viêm, thì rối loạn chuyển hóa Canxi- Photpho và hormon tuyến cận giáp
(PTH) liên quan mật thiết với tỉ lệ mắc bệnh cũng như tỉ lệ nhập viện và tỉ lệ tử
vong ở bệnh nhân lọc máu bằng thận nhân tạo chu kỳ [82].
Theo Võ Phụng, Hoàng Bùi Bảo rối loạn Canxi-photpho và PTH gặp phổ
biến ở bệnh nhân suy thận mạn các giai đọan và lọc máu bằng thận nhân tạo
chu kỳ. Ở bệnh nhân suy thận mạn giai đọan cuối, tỉ lệ hạ canxi máu là 48,8%
và tăng photpho máu là 77,4% tương quan với độ suy thận; còn ở bệnh nhân
lọc máu bằng thận nhân tạo, tỉ lệ hạ canxi máu là 35,9% và tỉ lệ tăng photpho
máu là 97,4%. Chỉ số Canxi x Photpho và nồng độ PTH cũng gia tăng theo độ
suy thận [1].
Theo tác giả Geoffrey A. Block nồng độ photpho máu tương quan nghịch
với tuổi, tương quan thuận với nồng độ urê và creatinin trước lọc máu. Nồng độ
trung bình photpho máu từ 1,29 - 1,62 mmol/L. Khi nồng độ photpho máu từ
1,62 – 1,78mmol/L thì nguy cơ tương đối bệnh tim mạch RR = 1,1 và khi nồng
độ photpho máu từ 1,78-1,94mmol/L thì RR = 1,25. Khi photpho máu >
3,55mmol/L thì RR = 2,47. Nồng độ canxi trong giới hạn từ 9,0 - 9,5mg/dL và
nguy cơ tương đối tử vong gia tăng có ý nghĩa khi nồng độ Canxi < 8,5mg/dL.
Chỉ số Canxi x Photpho trong giới hạn 40-45 mg
2
/dl

nghiên cứu cho thấy nguy cơ bệnh mạch máu tăng 3% cho mỗi mức tăng 1mol
homocystein và nồng độ homocystein cao là yếu tố nguy cơ độc lập dự báo tỉ lệ tử
vong của bệnh nhân lọc máu bằng thận nhân tạo chu kỳ với 1-3% tăng tỉ lệ tử
vong ứng với tăng 1mol/L nồng độ homocystein máu [58],[105],[168].
Tỉ lệ xơ vữa động mạch chiếm 45,9% bệnh nhân suy thận mạn và nồng
độ homocystein tăng cao ở nhóm xơ vữa động mạch hơn nhóm không xơ vữa
[121]. Bên cạnh đó, nồng độ homocystein cũng tăng cao có ý nghĩa ở nhóm
bệnh nhân có bệnh tắc nghẽn động mạch và là yếu tố nguy cơ độc lập bệnh
mạch máu ở bệnh nhân lọc máu bằng thận nhân tạo chu kỳ hay lọc màng
bụng. Tần suất bệnh động mạch ngoại biên cũng chiếm 19% ở nhóm có tăng
homocystein. Tăng homocystein gây giảm khả năng dãn mạch do giảm họat
tính sinh học của nitric oxit ở nội mạc mạch máu [47],[64],[96],[98],[169].
Ngoài ra, tăng homocystein cũng tương quan có ý nghĩa với tình trạng thuyên
tắc huyết khối đường mạch máu của thông động - tĩnh mạch với mỗi mức
tăng 1µmol/L homocystein liên quan đến tăng 4% nguy cơ huyết khối, sau khi
đã hiệu chỉnh tuổi, giới, thời gian lọc máu bằng thận nhân tạo, đái tháo đường,
hút thuốc lá, tăng huyết áp, tình trạng dinh dưỡng, hiệu suất lọc urê, rối loạn
lipid máu và sự hiện diện bệnh mạch máu [74],[120].

17
Như vậy, nồng độ cao homocystein liên quan với các biến chứng xơ vữa
động mạch, rối loạn chức năng dãn mạch, tắc nghẽn động mạch, cũng như các
biến cố tim mạch có tử vong hay không, bao gồm bệnh mạch vành, bệnh
mạch máu não và bệnh động mạch ngoại biên độc lập với các yếu tố nguy cơ
truyền thống và thời gian lọc máu. Tăng homocystein là yếu tố nguy cơ độc
lập dự báo tỉ lệ tử vong của bệnh nhân suy thận mạn lọc máu bằng thận nhân
tạo chu kỳ với tăng tỉ lệ tử vong từ 1 - 3% ứng với tăng 1mol/L nồng độ
homocystein máu.
Nồng độ homocystein trung bình trước lọc máu tăng cao có ý nghĩa so
với bình thường và sau mỗi lần lọc máu bằng thận nhân tạo giảm xuống gần

homocystein và adenosine [37],[131].
1.3.3. Chu trình chuyển hóa homocystein
Homocystein chuyển hóa bằng hai đường tùy theo nhu cầu cơ thể: tái
methyl hóa homocystein thành methionin hay chuyển gốc sulfur tạo cystein.

Hình 1.2. Sơ đồ tổng quát chuyển hóa methionin – homocystein[37]
Homocystein
(Tự do)  2%
Homocystein
(oxit hóa)
Phức hợp Homocystein-
cysteine disulfide
Protein-mang phức hợp
homocystein disulfide 70-80%
Protein thực phẩm
Chu trình Methionin
Chu trình Folat
Phản ứng chuyển
Methyl
Phản ứng thủy
phân SAH

19
1.3.3.1. Chu trình tái methyl hóa homocystein
Nhận gốc methyl từ N
5
Methyltetrahydrofolate dưới sự xúc tác của men
Methionin-synthase (N
5
Methyltetrahydrofolat-homocystein methyltransferase)

cần vitamin B6

để thủy phân cystathionin thành -ketobutyrate, ammonium
và cystein. Cystein tách gốc sulfat tạo thành Glutathione, Taurine, và các chất
chuyển hóa có chứa gốc sulfur khác bài tiết qua nuớc tiểu [37],[166].
1.3.4. Thận và chuyển hóa homocystein
Cũng như các axit amin khác, homocystein được lọc và chuyển hóa ở
thận. Trọng lượng phân tử của homocystein là 135 Dalton nằm trong phạm vi
lọc của vi cầu thận. Sự hấp thu homocystein ở ống thận được biết rõ qua
nghiên cứu động học ở vỏ thận chuột. Nhiều nghiên cứu đã chứng minh thận
người và động vật có chứa những men chuyển hóa cần thiết của homocystein.

20
Tuy rằng chuyển hóa homocystein vẫn theo hai đường là tái methyl hóa và
chuyển sulfur, nhưng qua thực nghiệm, cả in vivo lẫn in vitro đều xác định chuyển
hóa homocystein chủ yếu vẫn là chuyển hóa qua đường chuyển gốc sulfur.
Qua các dữ liệu thực nghiệm cho thấy chế độ ăn ảnh hưởng đến protein gắn
homocystein và do đó ảnh hưởng đến độ thanh lọc homocystein. Một nghiên cứu
được thực hiện trên người khỏe mạnh sau khi ăn giàu chất đạm, cho thấy có sự
gia tăng nồng độ homocystein toàn phần ngay sau khi ăn, và đạt đỉnh cao sau 8
giờ. Đặc biệt, homocystein tự do tăng nhanh chóng và phổ biến hơn
homocystein mang bởi protein và đạt đỉnh cao vào 2-4 giờ sau ăn [37].
1.3.5. Nguyên nhân gây tăng homocystein máu
1.3.5.1. Khiếm khuyết gen trong chuyển hóa homocystein
- Thiếu hụt men Cystathionine  synthase (CBS)
- Rối lọan N
5
,N
10
methylenetetrahydrofolat reductase (N

21
gây xơ vữa động mạch sớm được ghi nhận bởi các nghiên cứu dịch tễ và mổ
tử thi ở bệnh nhân thiếu hụt hormon tuyến giáp. Bệnh nhân suy giáp có sự gia
tăng huyết áp tâm trương (là kết quả của sự gia tăng kháng lực mạch), rối loạn
các thành phần Lipid (tăng T-C, LDL-C và apolipoprotein B). Mới đây
homocystein, CRP, tăng xơ cứng mạch máu, rối loạn chức năng nội mạc và
biến đổi yếu tố đông máu được cho là những yếu tố nguy cơ mới của xơ vữa
động mạch ở bệnh nhân thiếu hụt hormone tuyến giáp. Nồng độ homocystein
toàn phần, một yếu tố nguy cơ độc lập của xơ vữa động mạch gia tăng ở bệnh
nhân suy giáp và sẽ giảm khi được điều trị thay thế hormone giáp.
Nhiều thực nghiệm cho thấy suy giáp ảnh hưởng đến chuyển hóa folat
và các men tham gia vào chu trình tái methyl hóa homocystein đặc biệt là
N5,10-methylenetetrahydrofolate reductase - MTHFR. Trong suy giáp, hoạt
tính của men flavoenzyme -MTHFR ở gan bị suy giảm. Ngoài ra, có sự tổn
thương các men trong chu trình chuyển sulfur vì sự gia tăng nồng độ creatinin
huyết thanh trong suy giáp phản ảnh tình trạng giảm mức lọc cầu thận sẽ dẫn
đến tổn thương khả năng thanh thải homocystein của thận và gây tăng
homocystein máu [136],[166].
* Thiếu máu ác tính
Tăng homocystein máu còn gặp ở những bệnh nhân bị thiếu máu ác tính, và
nồng độ homocystein toàn phần giúp ích trong chẩn đoán rối loạn này [116],[166].
* Các bệnh lý ác tính.
Tăng homocystein có liên quan đến nhiều lọai ung thư ở vú, buồng trứng
và tuyến tụy [166].
1.3.5.4. Các loại thuốc và hóa chất
- Methotrexate, Phenytoin, Carpamazepine, Theophylline, Niacin, thuốc
ngừa thai uống chứa estrogen, Cholestyramine, Colestipol, Metformin,
Cyclosporin A làm tăng homocystein thoáng qua [166].
1.3.5.5. Các nguyên nhân khác gây tăng homocystein máu
- Thuốc lá.

Nồng độ homocystein toàn phần tăng lên khi chức năng thận bị suy giảm và
tiến đến suy thận mạn giai đoạn cuối. Các phương pháp đo độ lọc cầu thận có

23
độ chính xác cao (Cystatin C, iohexol, Cr-ethylenediaminetetraacetate) khẳng
định có mối tương quan nghịch giữa nồng độ homocystein toàn phần và chức
năng thận [37].
1.4.1. Cơ chế tăng homocystein ở bệnh nhân suy thận mạn
Cơ chế tăng homocystein trên bệnh nhân suy thận rất phức tạp. Cho dù
80% lượng homocystein lưu thông là dạng kết hợp, phần tự do còn lại được
lọc ở cầu thận. Nồng độ homocystein toàn phần tăng đáng kể ở bệnh nhân suy
thận vừa và tăng rõ rệt khi tiến đến suy thận mạn giai đoạn cuối. Về lý thuyết,
tăng homocystein toàn phần gây ra bởi sự tăng tỉ lệ sản xuất, giảm đào thải
bởi chu trình chuyển sulfur hay tái methyl hóa hoặc giảm bài tiết
homocystein. Tuy nhiên, nghiên cứu động học đã chứng minh rằng sự gia
tăng homocystein ở bệnh nhân suy thận là do giảm đào thải khoảng 70%
homocystein toàn phần hơn là sự gia tăng cung cấp vào huyết tương so với
nhóm chứng. Điều này có thể do sự giảm số lượng đơn vị thận hoạt động và
hoặc giảm thanh thải ngoài thận do những chất trong môi trường urê máu cao
ngăn cản sự chuyển hóa homocystein [37].
Trong suy thận mạn, nồng độ homocystein toàn phần tăng cao hơn mức
bình thường và nồng độ Adenosine Methionin, Adenosine Homocystein,
cystathionin, cystein tăng cao, chỉ ra rằng sự oxit hóa đã ngăn cản chu trình
tái methyl hóa và chu trình chuyển sulfur là nguyên nhân của tăng
homocystein trong suy thận.
Kỹ thuật đồng vị phóng xạ cho thấy chu trình chuyển methyl của
methionin và chu trình tái methyl hóa của homocystein đều bị giảm trong suy
thận, ngược lại chu trình chuyển sulfur của homocystein hầu như không bị
ảnh hưởng.
Hệ số thanh thải homocystein được xác định bởi phản ứng chuyển sulfur

đã củng cố giả thuyết protein, nhưng thất bại trong việc xác nhận loại axit
amin nào tạo ra mảng xơ vữa, bởi vì methionin (1922) và homocystein (1932)
còn chưa nhận biết.

25
Năm 1964 một trường hợp tiểu ra homocystine do thiếu hụt bẩm sinh
men Cystathionine  synthase được tìm thấy có liên quan với thuyên tắc
huyết khối và bệnh mạch máu.
Năm 1969, McCully phát hiện một trường hợp thiếu hụt men methionine
synthase liên quan với xơ vữa động mạch và tác giả cho rằng tăng nồng độ
homocystein là nguyên nhân chính của xơ vữa động mạch. Giả thuyết nầy
được củng cố bởi thực nghiệm xơ vữa động mạch do thiếu vitamin B6 ở khỉ,
thiếu hụt choline ở chuột. Hậu quả gây xơ vữa và huyết khối của homocystein
cũng được chứng minh ở thỏ, khỉ đầu chó và nhiều loài khác đã tái khẳng
định cơ chế bệnh sinh của tăng homocystein trong trường hợp tiểu ra
homocystine. Nhiều nghiên cứu lâm sàng và dịch tễ học đã chứng minh sự gia
tăng nồng độ homocystein là yếu tố nguy cơ độc lập của xơ vữa động mạch
trong quần thể chung [122].
Những nghiên cứu mà Boushey và cộng sự đã báo cáo gần đây cho thấy
mối liên hệ giữa tăng homocystein toàn phần và bệnh lý xơ vữa mạch máu
động mạch vành, động mạch cảnh và động mạch ngoại biên. Nhiều cơ chế
được các tác giả trình bày bao gồm rối loạn chức năng nội mạc, phì đại tế bào
cơ trơn mạch máu, tăng hình thành các chất oxit hóa của lipid và tăng đông
máu [122],[166].
1.4.3.1. Rối loạn chức năng nội mạc mạch máu
Xơ vữa động mạch bắt đầu với sự rối lọan chức năng nội mạc mạch máu
là một quá trình viêm chậm, thúc đẩy sự oxit hóa phân tử LDL-C, chất có khả
năng xâm nhập vào thành mạch bị nuốt bởi đại thưc bào, và hoạt hóa VCAM-
1 cũng như các phối tử (ligand), cytokin và kích họat quá trình miễn dịch dẫn
đến sự phát triển mảng xơ vữa không ổn định, tiếp theo là vỡ nứt mảng xơ