B GIO DC V O TO

B Y T

TRNG I HC Y H NI


PHM TH HOI THU

NGHIÊN CứU CáC BIếN CHứNG NHIễM TRùNG TRONG
GIAI ĐOạN HóA TRị LIệU TấN CÔNG ở BệNH NHI
LƠXÊMI CấP DòNG LYMPHO

LUN VN THC S Y HC

H NI -2011


B GIO DC V O TO

B Y T

TRNG I HC Y H NI


PHM TH HOI THU

NGHIÊN CứU CáC BIếN CHứNG NHIễM TRùNG TRONG
GIAI ĐOạN HóA TRị LIệU TấN CÔNG ở BệNH NHI
LƠXÊMI CấP DòNG LYMPHO
CHUYấN NGNH: NHI KHOA

lợi cho tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu.
Ban giám đốc, Phòng Kế hoạch tổng hợp, khoa ung bướu và các khoa
phòng Bệnh viện Nhi Trung ương.
Tôi xin chân thành cảm ơn bạn bè, đồng nghiệp cùng tập thể lớp Cao học
Nhi khóa 18 đã luôn luôn sát cánh bên tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên
cứu.
Tôi vô cùng biết ơn chồng, con cùng những người thân yêu trong gia đình
đã giúp đỡ động viên tôi trong những ngày học tập và hoàn thành luận văn.
Trân trọng cảm ơn!
Hà Nội, ngày 11 tháng 11 năm 2011.
Phạm Thị Hoài Thu


Lêi cam ®oan
Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi, tất cả số liệu
trong luận văn này là trung thực và chưa từng được công bố trong bất cứ công
trình nghiên cứu nào khác.
Hà Nội, ngày 11 tháng 11 năm 2011.
Phạm Thị Hoài Thu


DANH SÁCH BỆNH NHÂN
STT
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.

38.
39.
40.

Họ và tên
Vũ Việt T
Nguyễn Văn Nam Kh
Lê Thị Vân A
Trương Văn G
Lê Thu H
Nguyễn Quốc T
Đoàn Khánh L
Lù Bình H
Vy Thu H
Nguyễn Hữu H
Ngo M
Bùi Văn C
Bùi Thu H
Nguyễn Việt T
Vũ Đức H
Lê Tiến A
Nguyễn Văn H
Nguyễn Phương L
Nguyễn Đình Tùng L
Phạm Huy A
Lã Bảo Ch
Nguyễn Thị Quỳnh Ch
Bùi Ngọc A
Lê Minh S
Nguyễn Minh T

12/10/2010
12/10/2010
15/10/2010
17/10/2010
20/10/2010
25/10/2010
08/11/2010
13/11/2010
24/11/2010
24/11/2010
29/11/2010
03/12/2010
07/12/2010
16/12/2010
20/12/2010
20/12/2010
22/12/2010
23/12/2010
28/12/2010
29/12/2010
4/11/2011
17/01/2011
20/01/2011
21/01/2011
31/01/2011
01/02/2011
09/02/2011

Mã bệnh án
10197763

10309825
10315450
10227181
10325141
10321184
10273744
10159929
09239224
04035578


41.
42.
43.
44.
45.
46.
47.
48.
49.
50.
51.
52.
53.
54.
55.
56.
57.
58.
59.

Phạm Duy D
Phan Trần Ngọc B
Vũ Văn Ch
Trần Tất D
Đỗ Hoài Th
Nguyễn Văn T
Hoàng Duy V
Hoàng Thị Ph
Phạm Bảo L
Vũ Thị Anh Th
An Thu H
Nguyễn Hồng S
Nguyễn Như Q
Dương Thị Thúy Q
Lê Văn T
Hoàng Minh Đ
Bùi Đức D
Phạm Thế Đ
Bùi Tiến S
Bùi Ngọc A
Chu Diệu U
Lê Hương G
Nguyễn Văn H
Trần Mạnh C
Phạm Trọng Đ
Phan Xuân B
Phạm Thị Ngọc H
Đỗ Hoàng Hải Y
Lê Thị Thanh H
Vũ Đức Th

21/03/2011
30/03/2011
01/04/2011
05/04/2011
14/04/2011
15/04/2011
15/04/2011
20/04/2011
20/04/2011
20/04/2011
25/04/2011
05/05/2011
09/05/2011
16/05/2011
18/05/2011
20/05/2011
07/06/2011
07/06/2011
10/06/2011
15/06/2011
01/07/2011
05/07/2011

07059554
11001601
10327941
11014045
11814491
11017048
11029639

05106680
11818648
11116330
11130362
10264482
09120714


84.
85.
86.
87.
88.
89.
90.
91.
92.
93.
94.
95.
96.
97.

Lại Nguyễn Hoàng Anh V
Vũ Thị D
Nguyễn Thị Y
Trần Đình Th
Nguyễn Đình H
Nguyễn Trường S
Bùi Ngọc Th

09154634
11186334
11181570
11175188
11186505
11172053
11204268
11177369
10273257

XÁC NHẬN CỦA THẦY HƯỚNG
DẪN KHOA HỌC


8

ĐẶT VẤN ĐỀ

Lơxêmi cấp là bệnh tăng sinh ác tính trong quá trình tạo máu dòng tủy hay
lympho. Đây là bệnh ung thư phổ biến nhất ở trẻ em, chiếm khoảng 1/3 các bệnh
ác tính trong nhi khoa [6]. Căn cứ vào nguồn gốc tế bào, lơxêmi cấp được phân ra
thành hai loại lơxêmi cấp dòng lympho và lơxêmi cấp dòng tuỷ. Phần lớn lơxêmi
cấp trẻ em là lơxêmi cấp dòng lympho.
Trước những năm 60, tỷ lệ sống của bệnh nhi lơxêmi cấp dòng lympho
dưới 1% [58]. Gần đây nhờ sự hiểu biết sâu sắc về bệnh, sự ra đời của nhiều hóa
chất mới cùng với việc nghiên cứu các phác đồ hóa trị liệu đã cải thiện đáng kể
hiệu quả điều trị: hơn 95% bệnh nhi đạt lui bệnh sau giai đoạn tấn công, giảm tỷ
lệ tử vong, thời gian sống kéo dài. Tuy nhiên vẫn còn một số lý do khiến điều trị
thất bại liên quan đến nhiễm trùng, xuất huyết, thiếu máu, tác dụng phụ và độc
tính của hóa trị liệu [3], [7].


Nghiên cứu các biến chứng nhiễm trùng ở trẻ em bị lơxêmi cấp dòng
lympho trong giai đoạn hóa trị liệu tấn công.

2.

Tìm hiểu một số yếu tố liên quan với nhiễm trùng trong giai đoạn hóa trị
liệu tấn công.


CHƯƠNG 1

TỔNG QUAN
1.1. LƠXÊMI CẤP DÕNG LYMPHO
1.1.1. Vài nét lịch sử
- Năm 1847, Rudolf Virchow, nhà y học người Đức lần đầu tiên quan sát
được những bệnh nhân tăng đáng kể các tế bào màu trắng.
- Năm 1857, Friederich mô tả một trường hợp lơxêmi cấp đầu tiên trên
lâm sàng.
- Năm 1868, Neumann tìm thấy những thay đổi của tủy xương trong một
ca lơxêmi và 10 năm sau chính ông xác định rằng lơxêmi là bệnh của tủ y xương
[21].
- Năm 1889, Ebstein là người đầu tiên đã sử dụng thuật ngữ lơxêmi cấp và
phân biệt về lâm sàng giữa lơxêmi kinh dòng hạt và lơxêmi cấp dòng tủy
- Năm 1947, trường hợp trẻ lơxêmi cấp dòng lympho đầu tiên đạt lui bệnh
hoàn toàn nhờ công của Faber và cộng sự [63].
- Những năm 60 và 70 nhiều hóa chất chống ung thư được bổ sung giúp
cho tỷ lệ bệnh nhi đạt lui bệnh 24-70% [46].
- Đến năm 1976 nhóm hợp tác FAB đã đưa ra những tiêu chuẩn phân loại
lơxêmi cấp dựa vào hình thái và hóa học tế bào, bảng phân loại nà y được bổ


Đồng nhất ở mọi

Thay đổi, không

Mảnh, lốm đốm,

nhân

tế bào

đồng nhât

đồng nhất

Đều, đôi khi có

Không đều, có

Đều, hình bầu

khe, lõm vào

khe, lõm vào

dục và tròn

Kích thước tế bào

Hình dáng nhân


Một hay nhiều,
hình túi, lồi lên
Tương đối lớn

Rất đậm

Nhiều


Phân loại ALL theo miễn dịch tế bào
Căn cứ vào đặc điểm dấu ấn miễn dịch phát triển tế bào là tế bào B hay tế
bào T, người ta sử dụng các kháng thể đặc hiệu với kiểu hình miễn dịch để phân
loại. Các kháng thể lựa chọn phải có ít nhất kháng thể đặc hiệu với một dấu ấn
đặc hiệu cao nhất cho từng dòng tế bào [6].
Ví dụ:

+ CD19 cho dòng tế bào B
+ CD7 cho dòng tế bào T
+ CD79a ở bào tương cho tế bào tiền B sớm
+ CD3 ở bào tương cho dòng tế bào T

Phân bố kiểu hình miễn dịch của bệnh lơxêmi cấp dòng lympho như sau :
- ALL tế bào tiền B tới 80% các trường hợp ALL
- ALL tế bào B trưởng thành chiếm 1 -2% các trường hợp ALL
- ALL tế bào T chiếm 15-20% các trường hợp ALL
Các đặc trưng về di truyền tế bào và phân tử của bệnh lơxêmi cấp
Các bất thường về di truyền tế bào có ý nghĩa trong tiên lượng bệnh
Các bất thường bao gồm rối loạn số lượng, cấu trúc hoặc cả hai. Hầu hết
lơxêmi cấp dòng lympho thường gặp lưỡng bội và đa bội thể. Bất thường về cấu

- Không còn các triệu chứng của bệnh trên lâm sàng.
- Hình ảnh máu ngoại biên bình thường, số lượng bạch cầu tối thiểu là
0,5G/l, tiểu cầu 75G/l, hemoglobin 12g/l, không còn tế bào blast.
- Tế bào tuỷ xương bình thường, số lượng tế bào dòng bạch cầu hạt và
dòng hồng cầu bình thường, đủ mẫu tiểu cầu, tế bào blast
< 5%, không còn hình ảnh bệnh lơxêmi.
Phác đồ điều trị tấn công
Tuỳ theo phân loại bệnh là nguy cơ thường hay nguy cơ cao mà bệnh nhân
được nhận những phác đồ điều trị tấn công khác nhau.


Phác đồ CCG-1991 điều trị ALL trẻ em nhóm nguy cơ thường tế bào tiền B:
Điều trị tấn công - 1 tháng (Induction)
- Dexamethason 6mg/m2/ngày, uống ngày 0-27
- Vincristin 1,5mg/m2/ngày, tiêm TM chậm, ngày 0,7,14,21
(liều tối đa 2mg)
- L-Asparaginase 6000UI/m2/ngày x 9 liều, tiêm bắp vào các ngày thứ
2,4,6
trong tuần (mũi đầu tiên được tiêm vào ngày 2 - 4 của hoá trị liệu)
- Methotrexat, tiêm tuỷ sống ngày 0,7,14*,21*,28
liều: 1-< 2 tuổi: 8mg, 2- 25% tế bào tủy hoặc di truyền tế bào không thuận lợi). Tiếp tục điều
trị tấn công từ ngày 14 đến ngày 35.
- Dexamethason 6mg/m2/ngày, uống ngày 14-28
- Vincristin 1,5mg/m2/ngày, tiêm TM chậm ngày 14, 21
(liều tối đa 2mg)
- Daunomycin 25mg/m2/ngày, truyền TM liên tục 48 giờ, ngày 14


Daunomycin 25mg/m2/ngày, truyền TM liên tục 48 giờ, ngày
1,8,15,22

-

L-Asparaginase 6000UI/m2/ngày x 9 liều, tiêm bắp vào các ngày thứ
2,4,6 trong tuần (mũi đầu tiên được tiêm vào ngày 2-4 của hoá trị
liệu).

-

Prednisolon 40mg/m2/ngày, uống, ngày 1-28, sau đó giảm liều
dần từ ngày 29- 35

Điều trị sau tấn công:
Sau điều trị tấn công, bệnh nhân đạt lui bệnh hoàn toàn nhưng vẫn còn
mang tế bào ác tính. Do đó, cần phải tiếp tục điều trị để đạt lui bệnh lâu dài và
phòng ngừa tái phát.
Kế tiếp giai đoạn tấn công là các giai đoạn: điều trị củng cố, duy trì tạm
thời I, tăng cường muộn I, duy trì tạm thời II, tăng cường muộn II và du y trì
trong 2-3 năm, tuỳ từng phác đồ cụ thể mà dùng các thuốc khác nhau.


Điều trị hỗ trợ
- Khi bệnh nhân có dấu hiệu thiếu máu nên truyền khối hồng cầu, truyền
khối hồng cầu để duy trì Hb> 8g/l.
- Truyền khối tiểu cầu khi bệnh nhân có xuất huyết, số lượng tiểu cầu
giảm < 20G/l.
- Truyền plasma tươi khi bệnh nhân có rối loạn đông máu không có thiếu

hồi, phổ biến là ức chế tuỷ xương, buồn nôn, nôn, viêm loét miệng, nhiễm trùng,
rối loạn chức năng gan, rối loạn đông máu. Một số biến chứng ít gặp hơn như
tăng đường huyết, rối loạn điện giải.
- Độc tính muộn: Xuất hiện thường muộn và không hồi phục như: vô sinh,
bệnh cơ tim.
1.2. SỐT VÀ NHIỄM TRÙNG TRONG BỆNH LƠXÊMI CẤP
1.2.1. Sốt
Ở những bệnh nhân mắc lơxêmi cấp, tủy xương thường bị lấn át bởi tế bào
non ác tính nên không thể sản xuất được BCĐNTT, kèm theo quá trình hóa trị
liệu làm cho BCĐNTT giảm ở các mức độ khác nhau. Chẩn đoán nhiễm trùng
ở BN giảm BCĐNTT thường rất khó vì bệnh nhân bị giảm BCĐNTT không
có khả năng tạo ra một đáp ứng viêm đầy đủ với nhiễm trùng. Bệnh nhân giảm
BCĐNTT, các hội chứng và triệu chứng nhiễm trùng thường không có hoặc
nghèo nàn. Sốt trong thời gian giảm BCĐNTT có thể chỉ ra một nhiễm trùng đe
dọa tính mạng, nếu không được điều trị có thể dẫn đến nhiễm trùng huyết thậm
chí tử vong [20],[39]. Theo Rolston KVI (Mỹ)


năm 2004, BN có giảm BCĐNTT thường không có các hội chứng và triệu chứng
nhiễm trùng do đáp ứng miễn dịch giảm. Chỉ có 8% BN có BCĐNTT giảm nặng
có triệu chứng ho có đờm mủ so với 84% BN không có giảm BCĐNTT. Các
dấu hiệu trên phim chụp phổi ở BN viêm phổi có giảm BCĐNTT thường
không có biểu hiện thâm nhiễm phổi. BN viêm màng não thường không có triệu
chứng hay dấu hiệu màng não. Sốt phần lớn là dấu hiệu đầu tiên và duy nhất của
nhiễm trùng [59].
Tuy nhiên có một tỷ lệ đáng kể bệnh nhân giảm BCĐNTT có sốt mà không
tìm thấy nhiễm trùng [20]. Sốt không tìm thấy nguyên nhân nhiễm trùng có thể
do các nguyên nhân sau [61]:
- Do bản chất của bệnh
- Do tác dụng và độc tính của thuốc

phần lớn là do vi khuẩn Gr (-) [26].
Theo Zajac Spychala Olga (2009), tại Ba Lan thì nhiễm trùng gặp trong
giai đoạn điều trị tấn công của trẻ bị ALL là 40%, trong đó 54,2% chẩn đoán
nhiễm trùng dựa vào lâm sàng và 45,8% chẩn đoán nhiễm trùng tìm thấy vi sinh
vật [65].
Ở Việt Nam:
Theo Bùi Ngọc Lan, nghiên cứu 98 trẻ bị ALL nguy cơ không cao, trong
giai đoạn tấn công nhiễm trùng gặp 77,6%, tử vong ở giai đoạn tấn công là 12%
chủ yếu do nhiễm trùng [11].


1.2.3. Tác nhân nhiễm trùng
Cuối những năm 1960, 1970 và vào năm 1980, trực khuẩn Gr( -) ưa khí là
tác nhân gây nhiễm trùng chủ yếu ở BN giảm BCĐNTT. Trong nghiên cứu của
Schimpff’s cho thấy 64% BN sốt có biểu hiện nhiễm trùng và trực khuẩn Gr(-)
chiếm tỷ lệ từ 60-80%, trong đó Pseudomonas aeruginosa chiếm tỷ lệ cao nhất.
Vào giữa năm 1980, mô hình vi khuẩn gây bệnh bắt đầu thay đổi, tác nhân gây
nhiễm trùng Gr(+) tăng lên, chiếm 60-70% vi khuẩn phân lập được mà trong đó
chủ yếu là cầu khuẩn Staphylococci Coagulase-negative và S. aureus. Sự thay đổi
này này xảy ra không hoàn toàn rõ ràng và có lẽ là do nhiều yếu tố [30]:
- Thay đổi hóa trị liệu làm viêm niêm mạc nghiêm trọng hơn
- Sử dụng catheter tĩnh mạch trung tâm để điều trị
- Dự phòng kháng sinh phổ rộng chủ yếu với các trực khuẩn Gr( -)
Tại Nhật Bản, theo Moriguchi Naohiko và cs (2007), vi khuẩn Gr(+) chiếm
59,2%, vi khuẩn Gr(-) chiếm 32,7%, nấm chiếm 8,2% [48]. Tại Saudi, theo Meir
Hadir M vi khuẩn Gr(+) gặp nhiều nhất chiếm 54%, sau đó vi khuẩn Gr(-)
chiếm 39% [47].
Tại Singapore, theo Chong CY và cs, vi khuẩn Gr(-) chiếm 27%, vi
khuẩn Gr(+) chiếm 22% [26].
Tại Việt Nam, theo nghiên cứu của Bùi Ngọc Lan 98 trẻ bị ALL nguy cơ

- Nguyên nhân gây giảm BCĐNTT:
Do ức chế tủy xương: Ở những bệnh nhân mắc bệnh lơxêmi cấp, tủy
xương thường bị lấn át bởi tế bào non ác tính nên không thể sản xuất được
BCĐNTT.
Do hóa chất: Những độc tính của hóa trị liệu trên cơ quan tạo máu là
những độc tính thường gặp và nặng nề trong điều trị lơxêmi cấp dòng
lympho. Mặc dù cả 3 dòng tế bào máu đều bị ảnh hưởng bởi hóa trị liệu nhưng
ảnh hưởng trên dòng bạch cầu là được quan tâm nhiều nhất do việc


giảm BCĐNTT làm tăng nguy cơ nhiễm trùng từ đó làm tăng chi phí, tăng thời
gian điều trị và nguy hiểm hơn là BN có thể tử vong [13],[51],[65].
- Ý nghĩa của giảm BCĐNTT:
Giảm BCĐNTT làm bệnh nhân dễ bị nhiễm trùng bởi nhiều loại vi
khuẩn. Quá trình nhiễm trùng ở bệnh nhân giảm BCĐNTT xảy ra nhanh
chóng và thường không có những triệu chứng và hội chứng điển hình [39],[48],
[52].
Hơn 40 năm trước đây, Boydey và cs đã chỉ ra mối liên hệ tích cực giữa
mức độ và thời gian giảm bạch cầu trung tính và nguy cơ một bệnh nhiễm trùng
vi khuẩn đe dọa tính mạng.
Theo nghiên cứu của Boydey (1976), những BN lơxêmi cấp dành một
nửa thời gian nằm viện để điều trị nhiễm trùng khi số lượng BC ĐNTT dưới
1G/l hoặc thấp hơn, số ngày bị nhiễm trùng giảm đi đáng kể khi số lượng
BCĐNTT tăng lên [20]. Trên 60% nhiễm trùng nặng gặp ở những BN lơxêmi
cấp liên quan đến giảm BCĐNTT. Nguy cơ nhiễm trùng tăng lên đáng kể khi số
lượng BCĐNTT giảm dưới 1G/l và biểu hiện nổi bật khi số lượng
BCĐNTT giảm dưới 0.1G/l. Nhiễm trùng ở BN giảm BCĐNTT thường rất nặng
vì ở BN giảm BCĐNTT cơ thể không có khả năng khu trú ổ nhiễm trùng do đó
thường bị nhiễm trùng ở những cơ quan quan trọng (nhiễm trùng huyết hoặc
nhiễm trùng phổi) và nhiễm trùng nhiều nơi [48]. Tỷ lệ tử vong là

Tổn thương niêm mạc đường tiêu hóa có thể dẫn đến nhiễm trùng do các tác nhân
gây bệnh khác nhau và đôi khi còn nhiễm trùng do nhiều loại vi khuẩn một lúc.
Một trong những nguyên nhân gây tổn thương niêm mạc đường tiêu hóa là
các loại hóa chất đ iều trị. Bởi vì tác dụng của hóa chất nhằm vào tất cả những tế
bào có khả năng sinh sản nhanh và thường xuyên đổi mới như tế bào ung thư, tế
bào niêm mạc đường tiêu hóa, tế bào chân tóc.


1.3.3. Yếu tố môi trường
Môi trường xung quanh bệnh nhân là những nguồn vi khuẩn bên ngoài cơ
thể có thể tới cư trú hoặc gây ra nhiễm trùng trên BN giảm BC ĐNTT. Tác nhân
gây nhiễm trùng có thể mắc phải từ người, ví dụ như BN khác hoặc nhân viên y
tế, hoặc từ môi trường ví dụ như những đồ vật bị nhiễm bẩn, thức ăn, nước hoặc
không khí. Bất cứ vị trí ẩm ướt nào trong môi trường bệnh viện cũng cung cấp
một môi trường màu mỡ cho sự tồn tại và nhân lên của các trực khuẩn Gr(-),
đặc biệt là Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella, Enterobacter, Serratia. Trên
50% BN bị lơxêmi cấp trở thành người mang Pseudomonas aeruginosa trong khi
đang được điều trị trong môi trường bệnh viện. Số BN là người mang trùng tăng
lên từ 25% lúc mới vào viện tới gần
50% sau 2-4 tuần điều trị. Loại vi khuẩn này được phân lập từ phân nhiều hơn từ
họng và việc có những vi khuẩn này ở trong phân càng làm tăng nguy cơ nhiễm
trùng bệnh viện.
Theo tác giả Chua MaTeresa Alcala (1995), các nghiên cứu điều tra của
Trung Quốc cho thấy tỷ lệ nhiễm trùng bệnh viện là 8,4%. Trong một nghiên cứu
khác thì có đến 86,4% BN lơxêmi cấp mắc nhiễm trùng bệnh viện. Tuy nhiên, sự
khác biệt giữa nhiễm trùng bệnh viện và nhiễm trùng cộng đồng ở bệnh nhân ung
thư phân biệt khó khăn hơn những bệnh nhân khác. Ngay cả BN không nhập viện
mà chỉ thường xuyên khám ở các phòng khám cũng có nguy cơ mắc nhiễm khuẩn
bệnh viện [28].
Thủ thuật xâm nhập làm gia tăng nguy cơ nhiễm trùng cho trẻ bị ức chế