Bộ giáo dục và đào tạo

bộ y tế

Trờng đại học y hà nội

Võ văn xuân

nghiên cứu áp dụng phác đồ kết hợp
hoá-xạ trị
ung th phổi tế bo nhỏ
v đánh giá kết quả điều trị

luận án tiến sỹ y học

Hà nội 2009


Bộ giáo dục và đào tạo

bộ y tế

Trờng đại học y hà nội

Võ văn xuân

nghiên cứu áp dụng phác đồ kết hợp
hóa-xạ trị
ung th phổi tế bo nhỏ
v đánh giá kết quả điều trị


- PGS-TS. Đoàn Hữu Nghị, Giám đốc Bệnh viện E trung ơng. PGS-TS.
Mai Trọng Khoa, phó Giám đốc Bệnh viện Bạch Mai, trởng Bộ môn
Y học hạt nhân, Trờng đại học Y Hà Nội. PGS-TS. Nguyễn Văn Hiếu,
phó Giám đốc Bệnh viện K, phó Trởng Bộ môn ung th - Trờng đại
học Y Hà Nội. PGS-TS. Ngô Thu Thoa, nguyên phó Trởng khoa Giải
phẫu bệnh-Tế bào, Bệnh viện K. TS. Hoàng Đình Chân, Trởng khoa
Phẫu thuật lồng ngực, Bệnh viện K, các thầy đã giúp đõ, động viên và
cho tôi những ý kiến đóng góp quý báu trong quá trình hoàn thành
luận án.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới các thầy, cô Bộ môn ung th - Trờng đại học
Y Hà Nội, các cán bộ Khoa xạ 3, Xạ 4, Nội 1, Nội 2, Giải phẫu bệnh-Tế bào
và Phòng kế hoạch tổng hợp - Bệnh viện K, những ngời đã tạo mọi điều
kiện thuận lợi giúp tôi trong suốt quá trình thực hiện đề tài.


Tôi xin trân trọng cảm ơn Đảng uỷ-Ban Giám đốc Bệnh viện K, Đảng uỷ-Ban
Giám hiệu và Phòng đào tạo sau đại học trờng Đại học Y Hà Nội đã giúp
đỡ tôi rất nhiều trong quá trình hoàn thành luận án.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới công lao sinh thành, nuôi dỡng của Cha, Mẹ.
Tôi cũng xin dành sự biết ơn sâu sắc tới vợ, các con, gia đình và những ngời
thân đã gánh những sự nhọc nhằn để động viên, giúp đỡ tôi trong cuộc sống
và trong quá trình thực hiện đề tài.
Với lòng biết ơn chân thành những ngời bệnh đang từng ngày chống chọi
với căn bệnh hiểm nghèo, tâm niệm và ớc muốn đợc làm ngời bạn chân
thành sẻ chia và chăm sóc tận tình, xin ghi nhận sự trân trọng và cảm thông
của tôi khi hoàn thành luận án này.

Võ văn xuân




Epidermal growth factor receptor

EP

Etoposide + Cisplatin

FDG

Fluorodeoxyglucose

HeCOG

Helenic Cooperative Oncology Group

HT

Ho¸ trÞ

IAEA

International Atomic Energy Agency

IARC

International Agency for Research on Cancer

IASLC

International Association for the Study of Lung Cancer

PCNA

Percutaneous transthorac needle aspiration

PET

Positron Emission Tomography

RTOG

Radiation Therapy Oncology Group


SEER

Surveillance, Epidemiology and End-Results

SPECT

Single Photon Emission Computed Tomography

SWOG

Southwest Oncology Group Study

TB

Trung b×nh

TBN

Ung th− biÓu m« thÇn kinh néi tiÕt

UTBMT

Ung th− biÓu m« tuyÕn

UTBMV

Ung th− biÓu m« v¶y

UTP

Ung th− phæi

UTPKTBN

Ung th− phæi kh«ng ph¶i tÕ bµo nhá

UTP-TBN

Ung th− phæi tÕ bµo nhá

VALSG

Veterans Administration Lung Cancer Study Group

XT

X¹ trÞ


Clinical target volume - CTV

Thể tích bia lâm sàng

CT-scanner

Chụp cắt lớp vi tính

Eastern Cooperative Oncology

Nhóm hợp tác ung th học phía Đông

Group - ECOG
Epidermal growth factor receptor

Thụ thể yếu tố tăng trởng biểu mô

- EGF-R
European Organization for

Tổ chức nghiên cứu và điều trị ung th

Research and Treatment of

Châu Âu

Cancer -EORTC
Gros tumor volume - GTV

Thể tích khối u thô

Radiation Units and Measurement đo lờng
Japan Clinical Oncology Group -

Nhóm ung th học lâm sàng Nhật Bản

JCOG
Karnofsky performance status

Chỉ số toàn trạng Karnofsky

Magnetic Resonance Imaging -

Chụp cộng hởng từ

MRI
Minnie Pearl Cancer Research

Mạng lới nghiên cứu ung th Minnie

Network - MPCRN

Pearl

National Comprehensive Cancer

Mạng ung th toàn diện quốc gia Hoa Kì

Network - NCCN
Irradiated volume - IV



Radiation Therapy Oncology

Nhóm xạ trị ung th

Group - RTOG
Single Photon Emission

Chụp cắt lớp điện toán bằng phóng xạ

Computed Tomography - SPECT

đơn - SPECT

Southwest Oncology Group Study

Nhóm nghiên cứu ung th Tây Nam

- SWOG


Surveillance, Epidemiology and

Cơ quan giám sát dịch tễ học và kết quả

End Results (SEER)

cuối cùng của Hoa Kì

Transbronchial needle aspiration - Nội soi chọc hút xuyên thành phế quản


WHO


Mục lục

trang

Đặt vấn đề

1

Mục tiêu nghiên cứu

2

Chơng 1: Tổng quan

3

1.1. Dịch tễ học

3

1.1.1. Tần số và phân bố

3

1.1.2. Tỉ lệ tử vong


1.2.3.2. Sinh thiết bằng chọc hút qua da xuyên thành ngực vào phổi

12

1.2.3.3. Nội soi chọc hút xuyên thành phế quản

13

1.2.3.4. Nội soi lồng ngực

13

1.2.4. Mô bệnh học ung th phổi tế bào nhỏ

14

1.2.4.1. Nguồn gốc UTP- TBN

14

1.2.4.2. Phân loại mô bệnh học

14

1.2.4.2. Mô học

15

1.2.5. Đặc điểm bệnh học



1.7. Xét nghiệm chỉ điểm khối u

19

1.2.7.1. Xét nghiệm NSE

19

1.2.7.2. Xét nghiệm hoá mô miễn dịch

20

1.3. Các phơng pháp điều trị

21

1.3.1. Phẫu thuật

21

1.3.2. Xạ trị

21

1.3.3. Hoá trị

27

1.3.4. Điều trị miễn dịch và điều trị đích phân tử


1.5.1. Trên thế giới

42

1.5.2. ở Việt Nam

44

Chơng 2: Đối tợng v phơng pháp nghiên cứu

46

2.1. Đối tợng nghiên cứu

46

2.1.1. Nhóm I: Phác đồ EP/XT

46

2.1.2. Nhóm II: Phác đồ CAV/XT

47

2.2. Phơng pháp nghiên cứu

47

2.2.1. Thiết kế nghiên cứu

53

2.3.3. Xử lí các biến chứng trong quá trình điều trị

54

2.4. Đánh giá kết quả nghiên cứu

54

2.4.1. Đánh giá kết quả điều trị

54

2.4.2. Các yếu tố ảnh hởng đến kết quả điều trị

55

2.4.3. Đánh giá độc tính

55

2.5. Phơng pháp quản lí, thống kê và xử lí số liệu

55

2.5.1.Thu thập số liệu

55


3.1.1. Tuổi và giới

60

3.1.2. Đặc điểm lâm sàng

62

3.1.3. Thời gian phát hiện bệnh

63

3.1.4. Cận lâm sàng

64

3.1.5. Bệnh học ung th phổi tế bào nhỏ

65

3.2. Chỉ định thời gian xạ trị

66

3.3. Liều lợng thuốc đợc sử dụng

66

3.3.1. Phác đồ CAV



3.5.1. Độc tính chung

85

3.5.2. Độc tính theo phác đồ CAV

86

3.5.3. Độc tính theo phác đồ EP

87

3.6. Độc tính theo thời gian xạ trị

88

Chơng 4: Bn luận

89

4.1. Đặc điểm lâm sàng

89

4.1.1. Tuổi và giới

89

4.1.2. Nhóm các triệu chứng hô hấp


4.2.5. Chức năng gan, thận

95

4.3. Bệnh học ung th phổi tế bào nhỏ

95

4.3.1. Thời gian phát hiện bệnh

95

4.3.2. Chẩn đoán giai đoạn bệnh

96

4.4. Kết quả điều trị

96

4.4.1. Đáp ứng điều trị

98

4.4.2. Sống thêm toàn bộ và không bệnh

99



111

4.5.1. Các biểu hiện độc tính

111

4.5.2. Độc tính theo phác đồ

118

4.5.3. Sống thêm liên quan với các yếu tố độc tính

119

Kết luận

121

1. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và phác đồ hóa-xạ trị

121

2. Đáp ứng điều trị và kết quả sống thêm

121

2.1. Đáp ứng điều trị

121



20

Bảng 1.3

Tỉ lệ đáp ứng của một số thuốc hoá trị

27

Bảng 1.4

Kết quả điều trị đơn hoá trị hoặc phối hợp xạ trị

42

Bảng 1.5

So sánh sống thêm theo phơng pháp điều trị

43

Bảng 3.1

Phân bố nhóm tuổi của 2 nhóm nghiên cứu

60

Bảng 3.2

So sánh tuổi trung bình giữa 2 nhóm


Kết quả xét nghiệm huyết học

64

Bảng 3.8

Kết quả xét nghiệm sinh hoá

65

Bảng 3.9

Đặc điểm bệnh học

65

Bảng 3.10 Chỉ định phác đồ và phơng pháp xạ trị

66

Bảng 3.11 Tỉ lệ sử dụng liều lợng thuốc phác đồ CAVso với liều chuẩn

66

Bảng 3.12 Tỉ lệ sử dụng liều lợng thuốc phác đồ EP so với liều chuẩn

67

Bảng 3.13 Tỉ lệ sử dụng liều lợng thuốc trung bình so với liều chuẩn


Bảng 3.21 Sống thêm theo thời gian xạ trị

75

Bảng 3.22 Kết quả sống thêm theo phác đồ hoá-xạ trị sớm

76


Bảng 3.23 Kết quả sống thêm theo phác đồ hoá -xạ trị muộn

77

Bảng 3.24 Sống thêm theo kĩ thuật xạ trị

78

Bảng 3.25 Sống thêm theo chỉ số KPS

79

Bảng 3.26 Sống thêm liên quan với độc tính trên bạch cầu

80

Bảng 3.27 Sống thêm liên quan với độc tính giảm Hb

81


88

Bảng 4.1

Kết quả nghiên cứu về sống thêm trên thế giới

100

Bảng 4.2

Kết quả các nghiên cứu sống thêm liên quan với nhóm tuổi

101

Bảng 4.3

Kết quả nghiên cứu của các tác giả theo giai đoạn bệnh

103

Bảng 4.4

Kết quả của các tác giả liên quan với thời gian XT

108

Bảng 4.5

Sống trung bình và sống thêm theo KPS của các tác giả


Đồ thị 3.4

Sống thêm theo giai đoạn bệnh

71

Đồ thị 3.5

Sống thêm theo giai đoạn khu trú liên quan với phác đồ HT

72

Đồ thị 3.6

Sống thêm theo giai đoạn lan tràn liên quan với phác đồ HT

73

Đồ thị 3.7

Sống thêm theo phác đồ điều trị

74

Đồ thị 3.8

Sống thêm theo thời gian xạ trị

75


Đồ thị 3.16 Sống thêm liên quan với độc tính thận

83


Danh mục các biểu đồ
Biểu đồ 1.1

Tỉ lệ mắc chuẩn UTP theo tuổi/100,000 dân của

4

EU, 2006
Biểu đồ 1.2

Tỉ lệ mắc ung th phổi ở một số tỉnh thành trong

6

nớc giai đoan 2001-2004
Biểu đồ 3.1

Phân bố bệnh nhân qua các năm

60

Biểu đồ 3.2

Phân bố nhóm tuổi


25
26
26
27
30


Ti liệu tham khảo
Tiếng Việt
1. Phạm Hoàng Anh , Nguyễn Hoài Nga, Trần Hồng Trờng, Trịnh thi
Hoa, Chu Hoàng Hạnh và Bạch Hải Đờng (2002). Tình hình bệnh
ung th ở Hà Nội giai đoạn 1996-1999. Tạp chí Y học thực hành số 431,
tr 4-12.
2. Phùng Thị phơng Anh (1999). Típ mô bệnh học của ung th phế
quản-phổi qua 4 năm từ 1995-1998 ở những bệnh nhân đợc phẫu thuật.
Luận văn thạc sĩ Y học. Đại học Y Hà Nội.
3. Nguyễn Đại Bình (1997). Ung th phế quản - phổi, bài giảng ung th
học. Bộ môn ung th Trờng Đại học Y Hà Nội. NXB Y học Hà Nội, tr
179-187.
4. Nguyễn Đại Bình (1999). Nhận xét chẩn đoán và điều trị 262 bệnh nhân
ung th phế quản phổi tại Bệnh viện K từ 1992-1995. Tạp chí thông tin
Y-Dợc, số đặc biệt chuyên đề ung th. Bộ Y tế, tr 111-116.
5. Hoàng Đình Chân (2004). Đánh giá kết quả phẫu thuật điều trị ung th
phổi tại Bệnh viện K. Tạp chí Y học thực hành số 489/2004. Bộ Y tế, tr
147-149.
6. Hoàng Đình Chân, Võ Văn Xuân, Bùi Công Toàn, Đỗ Tuyết Mai
(2005). Nghiên cứu các biện pháp chẩn đoán sớm và điều trị phối hợp ung
th phổi. Đề tài cấp nhà nớc, chơng trình KC 10-06. p12-33
7. Ngô Quý Châu (1996). Góp phần nghiên cứu giá trị chẩn đoán ung th
phế quản của sinh thiết phổi hút kim nhỏ qua thành ngực. Luận án phó

16. Trần Văn Sáu (2006). Nghiên cứu hiệu quả các kĩ thuật xâm nhập để
chẩn đoán ung th phổi. Y học TP HCM, chuyên đề u bớu, phụ bản tập
10, số 4, tr 319-322
17. Lê Trung Thọ (2006). Nghiên cứu mô bệnh học, mô miễn dịch các u
thần kinh nội tiết nguyên phát của phế quản. Tạp chí Y học thực hành số
541/2006. Bộ Y tế, tr 539-547.


18. Lê Trung Thọ (2006). Nghiên cứu mô bệnh học một số biến thể của 4
típ ung th biểu mô phế quản thờng gặp. Tạp chí Y học thực hành số
541/2006. Bộ Y tế, tr 548-554.
19. Bùi Công Toàn (2003). Ung th phế quản. Thực hành xạ trị bệnh ung
th. NXB Y học, tr 306-309.
20. Vũ Văn Vũ, Phó Đức Mẫn, Nguyễn Chấn Hùng (1999). Chẩn đoán
và điều trị ung th phổi nguyên phát tại trung tâm U bớu TP Hồ Chí
Minh 1995-1997. Tạp chí thông tin Y-Dợc, số đặc biệt chuyên đề ung
th. Bộ Y tế, tr 104-110.
21. Nguyễn Vợng, Nguyễn Ngọc Hùng, Lê Thọ Trung (2004). Chẩn
đoán tế bào học ung th phổi. Đặc san Mô bệnh học-Y pháp, tr 12-18.
22. Võ Văn Xuân (1999). Ung th phế quản-phổi. Hớng dẫn thực hành
chẩn đoán và điều trị ung th. NXB Y học Hà Nộ, tr 167-179.
23. Võ Văn Xuân, Nguyễn Bá Đức (2005). Nghiên cứu phác đồ kết hợp
hoá-xạ trị ung th phổi tế bào nhỏ và một số yếu tố ảnh hởng đến kết
quả điều trị. Hội nghị nghiên cứu sinh, ĐH Y Hà Nội.
24. Võ Văn Xuân, Nguyễn Bá Đức, Đỗ Tuyết Mai (2006). Nghiên cứu
phác đồ kết hợp hoá-xạ trị ung th phổi tế bào nhỏ. Tạp chí Y học thực
hành số 541/2006. Bộ Y tế, tr 527-533.
25. Võ Văn Xuân, Bùi Công Toàn, Đỗ Tuyết Mai (2002). Nhận xét về
chẩn đoán và điều trị 42 trờng hợp ung th phế quản phổi tế bào nhỏ tại
Bệnh viện K từ 1/1999-6/2002. Tạp chí Y học thực hành, số 431. Bộ Y tế,

35. Anderson H, Burt P, Stout R (1994). VICE (Vincristine, Ifosfamide,
Carboplatin and Etoposide) For small cell lung cancer- 5 year results.
Seventh world conference on lung cancer. Lung cancer, 11 supp No 1:
174.
36. Argiris A, Murren JA (2007). Staging and prognotic factors in small
cell lung cancer. Lung cancer, Principles and practice. Thirs edition,
Lippincott Williams & Wilkins. p 387-99.
37. Arriagada R, LeChevalier T, Borie F, vµ CS (1995). Prophylactic
cranial irradiation for patient with small cell lung cancer in complete
remission. J Natl Cancer Inst 1; 87(3): 161-2.


38. Arriagada R, LeChevalier T, Pignon JP, vµ CS (1993). Initial
chemotherapeutic doses and survival in patients with limited small-cell
lung cancer. N Engl J Med, 329
39. Aupperin A, Arriagada R, Pignon JP vµ CS (1999). For the
Prophylactic

Cranial

Irradiation

Overview

ColaborativeGroup,

Prophylactic cranial irradiation for patient with small cell lung cancer in
complete remission N Engl J Med; 341: 476-84
40. Barnard WG (1926). The nature of the “oat celled sarcoma„ of the
mediatinum. J patho, p 241.

small cell lung cancer: a prospective randomized trial. Ann intern Med.
106:655-662.
46. Bunn PA, Nugent JL, Mathews Mj (1998). Central Nervous System
Metastases in small cell Bronchogenic carcinoma. Semin oncol, 5;314.
47. Bunn PA, Jr (1992). Lung cancer, Current understanding of the
biology, diagnosis, staging and treatment. USA. P 14-38; 61-80.