Bộ Giáo dục v đo tạo Bộ Y tế

Trờng Đại học Y H nội

Phạm Nguyên Tờng

Nghiên cứu áp dụng phác đồ hóa - xạ phối hợp
đồng thời điều trị ung th vòm Mũi họng
tái phát tại chỗ- tại vùng Chuyên ngành: Ung th
Mã số: 62.72.23.01 luận án tiến sĩ y học Ngời hớng dẫn khoa học:
Giáo s- Tiến sĩ Nguyễn Bá Đức
Phó giáo s- Tiến sĩ Nguyễn Duy Thăng
H NộI - 2010

1.2.3.3.1. Chẩn đoán hình ảnh 21
1.2.3.3.2. Chẩn đoán mô bệnh học 25
1.2.3.3.3. Chẩn đoán tế bào học 26
1.3. Chẩn đoán Ung th vòm mũi họng tái phát 26
1.3.1. Chẩn đoán xác định 26
1.3.2. Chẩn đoán giai đoạn 27
1.4. Điều trị ung th vòm mũi họng tái phát 28
1.4.1. Các phơng pháp điều trị 28
1.4.1.1. Xạ trị 28
1.4.1.2. Phẫu thuật 30
1.4.1.3. Hóa trị 30
1.4.1.4. Các phơng pháp phối hợp 30
1.4.2. Phác đồ phối hợp hóa-xạ trị đồng thời 31
1.4.2.1. Cơ sở lợi ích 31
1.4.2.2. Cisplatin 31
1.4.3. Lịch sử nghiên cứu điều trị ung th vòm mũi họng tái phát 33
1.4.3.1. Xạ trị lần 2 33
1.4.3.2. Phẫu thuật 38
1.4.3.3. Hóa trị 39
1.4.3.4. Điều trị đa mô thức 40
Chơng 2 : Đối tợng và phơng pháp nghiên cứu 42
2.1. Đối tợng nghiên cứu 42
2.1.1. Chọn mẫu 42
2.1.2. Cỡ mẫu 42
2.1.3. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân 42
2.1.4. Tiêu chuẩn loại trừ 43
2.2. Phơng pháp nghiên cứu 43
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu 43
2.2.2. Thời gian và địa điểm nghiên cứu 43
2.2.3. Nghiên cứu đặc điểm bệnh nhân 43

3.2.6.4. Biến chứng muộn 68
3.3. Sống thêm 69
3.3.1. Sống thêm toàn bộ 69
3.3.2. Sống thêm không tiến triển bệnh 70
3.3.3. Các yếu tố tiên lợng 71
3.3.3.1. Sống thêm toàn bộ 3-năm theo tuổi 71
3.3.3.2. Sống thêm toàn bộ 3-năm theo thời gian tái phát 72
3.3.3.3. Sống thêm toàn bộ 3-năm theo mức độ tái phát 73
3.3.3.4. Sống thêm toàn bộ 3-năm theo vị trí tái phát 74
3.3.3.5. Sống thêm toàn bộ 2-năm theo mức độ đáp ứng 75
3.3.3.6. Sống thêm không tiến triển bệnh 3-năm theo tuổi 76
3.3.3.7. Sống thêm không tiến triển bệnh 3-năm theo thời gian tái phát 77
3.3.3.8. Sống thêm không tiến triển bệnh 2-năm theo mức độ tái phát 78
3.3.3.9. Sống thêm không tiến triển bệnh 3-năm theo vị trí tái phát 79
3.3.3.10. Sống thêm không tiến triển bệnh 2-năm theo mức độ đáp ứng 80
Chơng 4: Bàn luận 81
4.1. Đặc điểm bệnh nhân 81
4.1.1. Tuổi và giới 81
4.1.2. Lý do vào viện 82
4.1.3. Thời gian tái phát 83
4.1.4. Vị trí tái phát 84
4.1.5. Mức độ u tái phát - Giai đoạn tái phát 86
4.1.6. Giai đoạn bệnh tiên phát 87
4.2. Đặc điểm cận lâm sàng 88
4.2.1. Mô bệnh học 88
4.2.2. Chẩn đoán hình ảnh bằng chụp cắt lớp vi tính 88
4.3. Kết quả điều trị 91
4.3.1. Mức độ đáp ứng 91
4.3.2. Liên quan giữa mức độ đáp ứng với một số yếu tố tiên lợng 92
4.3.2.1. Mức độ đáp ứng theo thời gian tái phát 92

Giáo s-Tiến sĩ Nguyễn Bá Đức, Viện trởng Viện Nghiên cứu phòng
chống ung th, ngời thầy trực tiếp giúp đỡ, hớng dẫn cho tôi trong suốt quá
trình thực hiện luận án, đồng thời bổ sung cho tôi nhiều kiến thức chuyên môn
và kinh nghiệm trong nghiên cứu khoa học.
Phó giáo s- Tiến sĩ Nguyễn Duy Thăng, ngời lãnh đạo, ngời thầy,
ngời anh đã dìu dắt tôi trên bớc đờng công tác, học tập và nghiên cứu.

Tôi xin chân thành cảm ơn:
Ban Giám hiệu, Phòng Đào tạo Sau Đại học- Trờng Đại học Y Hà
Nội, Ban Giám đốc Bệnh viện Trung ơng Huế đã tạo mọi điều kiện thuận lợi
cho tôi trong quá trình học tập và hoàn thành luận án này.
Phó giáo s-Tiến sĩ Nguyễn Văn Hiếu, chủ nhiệm Bộ môn Ung th
Trờng Đại học Y Hà Nội, Phó Giám đốc Bệnh viện K và các thầy cô, đồng
nghiệp thuộc Bộ môn Ung th đã giúp đỡ tôi rất nhiều trong quá trình học tập
và hoàn thành luận án.
Ban Chủ nhiệm và toàn thể cán bộ nhân viên Khoa Ung bớu Bệnh
viện Trung ơng Huế đã hết lòng chia sẻ trách nhiệm, công việc tạo điều kiện
cho tôi hoàn thành chơng trình học tập. Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn vô hạn đến PGS-TS Lê Đình Roanh, PGS-
TS Phạm Khánh Hòa, PGS-TS Ngô Thu Thoa, PGS-TS Mai Trọng Khoa, PGS-
TS Nguyễn Đình Phúc, TS Nguyễn Hữu Thợi những ngời thầy, ngời cô
đã tận tình giúp đỡ, đóng góp nhiều ý kiến, nhận xét quý báu, chỉnh sửa
giúp tôi hoàn thiện luận án.
Tôi mang nợ từng cơn đau, nỗi phiền muộn, những mất mát của bệnh
nhân và gia đình họ.
Xin tạ ơn Ba Mẹ, anh chị em, những ngời thân đã hết lòng động
viên, mong đợi và cùng tôi chia sẻ vô vàn những khó khăn, vui buồn trong thời
gian học tập.
BN BÖnh nh©n
Cs. Céng sù
UTVMH Ung th− vßm mòi häng

Danh mục các bảng Ký hiệu Nội dung Trang
Bảng 1.1

Bảng 1.2

Bảng 1.3

Bảng 1.4
Bảng 2.1a,b

Bảng 2.2
Bảng 2.3
Bảng 2.4
Bảng 2.5
Bảng 2.6
Bảng 3.1
Bảng 3.2
Bảng 3.3
Bảng 3.4
Bảng 3.5
Bảng 3.6

Biến chứng sớm
Biến chứng muộn
Phân bố tuổi
Phân bố giới
Lý do vào viện
Thời gian tái phát
Vị trí tái phát
Mức độ tái phát tại vòm
Đặc điểm hạch cổ tái phát
Mức độ u tiên phát
Mức độ hạch tiên phát
Giai đoạn bệnh tiên phát
Đặc điểm hình ảnh u vòm tái phát trên phim cắt lớp
vi tính
Đặc điểm mô bệnh học
Mức độ đáp ứng
Liên quan giữa mức độ đáp ứng với thời gian tái
phát
Liên quan giữa mức độ đáp ứng với vị trí tái phát
Liên quan giữa mức độ đáp ứng với mức độ tái phát
Liên quan giữa mức độ đáp ứng với vị trí hạch tái
phát
Độc tính trên hệ tạo huyết
Độc tính trên gan- thận
Độc tính trên da, niêm mạc, hệ tiêu hóa
Biến chứng muộn do xạ trị
4

17


66
66
67
68
Bảng 3.22
Bảng 3.23

Bảng 3.24
Bảng 3.25
Bảng 3.26
Bảng 3.27
Bảng 3.28
Bảng 3.29
Bảng 3.30

Bảng 3.31

Bảng 3.32

Bảng 3.33

Bảng 4.1
Bảng 4.2

Bảng 4.3
Bảng 4.4

Bảng 4.5

Bảng 4.6

Phân bố tổn thơng tái phát tại vòm theo nghiên
cứu của Lee và cs.
Mức độ tái phát qua một số nghiên cứu
So sánh các phơng pháp đánh giá tổn thơng vòm
tái phát
So sánh độc tính trên da, niêm mạc, hệ tiêu hóa qua
một số nghiên cứu
Sống thêm toàn bộ sau điều trị lại qua một số
nghiên cứu
Thời gian sống thêm trung bình qua các nghiên cứu
Thời gian tiến triển bệnh trung bình qua một số
nghiên cứu
Sống thêm toàn bộ theo một số yếu tố tiên lợng
trong nghiên cứu của Fu và cs.
Sống thêm toàn bộ và sống thêm không tiến triển
bệnh theo một số yếu tố tiên lợng trong nghiên
cứu của Didem và cs.
Phân tích đơn biến biến chứng muộn sau xạ trị lại
trong nghiên cứu của Leung và cs.
Biến chứng muộn sau xạ trị lại trong nghiên cứu
của Didem và cs.
69
70

71
72
73
74
75
76

Danh mục các biểu đồ Ký hiệu Nội dung Trang
Biểu đồ 3.1
Biểu đồ 3.2

Biểu đồ 3.3
Biểu đồ 3.4
Biểu đồ 3.5
Biểu đồ 3.6
Biểu đồ 3.7
Biểu đồ 3.8
Biểu đồ 3.9

Biểu đồ 3.10

Biểu đồ 3.11

Biểu đồ 3.12

Biểu đồ 4.1

Biểu đồ 4.2

Biểu đồ 4.3

Biểu đồ 4.4

Biểu đồ 4.5

phát qua nghiên cứu của Lee và cs.

69
70

71
72
73
74
75
76
77

78

79

80

98-99

100

105

106

108

108

Cửa vào các trờng chiếu trớc, trớc-sau, và bên
Cửa vào các trờng chiếu vào hệ hạch cổ thấp
Hình ảnh CT-Scan của một bệnh nhân UTVMH
T2N0
Xạ trị áp sát với hạt phóng xạ I-125 cho bệnh nhân
UTVMH tái phát tại chỗ
Phân bố giới
So sánh hình ảnh trên chụp cắt lớp vi tính trớc và
sau điều trị
Vai trò của PET/CT trong chẩn đoán hạch lympho
vùng cổ của bệnh nhân ung th vòm mũi họng 2
năm sau điều trị hóa-xạ đồng thời
5
6
8-9
9

10
10
22

29

56
62

90

16
17
18
Nguyễn H.
Lê Ph.
Trần S.
Trần Văn L.
Trần Văn S.
Lê Thị Kim L.
Lê Văn Đ.
Trơng Tấn C.
Phạm Văn V.
Nguyễn Tấn B.
Phạm Phú Th.
Trần Đình S.
Bùi Hữu Ph.
Dơng Thị C.
Trần Tiến H.
Trần Văn T.
Võ Văn Th.
Đặng Thị Ng.
61
36
47
51
70

53
52
66

14/6/2007
10/5/2007
16/02/2006
10/5/2007
01/03/2007
06/9/2006
03/4/2006
05/4/2007
07/6/2006
24/01/2007
01/11/2006
28/3/2007
07/3/2007
27/01/2007
15/3/2007
19
20
21
22
23
24
25
26
27
28
29
30
31
32
33

Võ Thị H.
Nguyễn Thị X.
Huỳnh Th.
Trơng Thị Th.
Hồ Thị H.
Nguyễn M.
Đào Thị M.
Nguyễn Văn B.
Lê V.
53 55
68
71
33
51
70
32
56

43

52
59

32 34

69 10/8/2006
28/6/2006
07/9/2006
11/7/2006
09/8/2006
11/7/2006
28/02/2007
01/8/2007
18/7/2007
10/7/2007
06/8/2007
12/9/2007
17/10/2007
25/3/2007
18/3/2008
11/3/2008
04/3/2008
14/7/2008
16/10/2008
12/9/2008
26/9/2007
01/8/2008
15/9/2008
28/7/2008
02/3/2009
23/3/2009
17/02/2009

Nguyễn Công Ph.
Võ Quang H.
Hồ Văn M.
Lê Thị T.
Võ Thị T.
Bùi Quang T.
Hệ Thị S.
Lê K.
Nguyễn Thị S.
Trần Th.
Nguyễn L.
Hoàng Th.
Lê Minh Th.
Nguyễn H.
Đỗ Văn H.
Nguyễn Thanh S.
Nguyễn Thị Â.
Phan Th.
Lê Văn T.
Nguyễn Văn Th.
Nguyễn Ph.
Huỳnh Th.
Nguyễn Văn Th.
Lê Thị Minh Ph.
69
46
25
39
59
31

51

52

72
35
13/6/2006
15/11/2007
22/11/2007
07/01/2008
11/4/2007
02/3/2007
27/3/2007
02/6/2006
13/12/2007
29/10/2007
10/10/2007
22/8/2007

42
08/10/2007
21/10/2008
18/12/2008
05/01/2009
06/10/2008

Xác nhận của Bệnh viện Trung ơng Huế Xác nhận của Giáo s hớng dẫn
Phòng Kế Hoạch Tổng Hợp GS.TS Nguyễn Bá Đức
1
Đặt vấn đề

Tái phát là một trong những thất bại sau điều trị các bệnh ung th, bao
gồm cả ung th vòm mũi họng (UTVMH). ở Việt Nam, UTVMH là căn bệnh
phổ biến đứng hàng thứ 5 trong các loại bệnh ung th thờng gặp nhất và
đứng hàng đầu trong các ung th vùng đầu cổ [3], [13], [14] ,[22], [28], [30],
[89]. Đây là một trong những loại bệnh ung th nhạy cảm với điều trị bằng tia
phóng xạ (xạ trị) nhng tỷ lệ tái phát tại chỗ- tại vùng còn cao. Nguyên nhân
chủ yếu là do hầu hết bệnh nhân UTVMH đã ở giai đoạn muộn (giai đoạn III,
IV) vào thời điểm chẩn đoán [33], [37], 47], [50], [62], [56], [86], [95], [110]
[128]. Theo Nguyễn Hữu Thợi (1995), điều trị UTVMH bằng xạ trị từ ngoài

hởng đến chất lợng sống của bệnh nhân ở nhiều mức độ khác nhau.
ở Việt Nam, số lợng các nghiên cứu về vấn đề tái phát trong UTVMH
còn ít, và thờng chỉ dừng lại ở chỗ mô tả đặc điểm, tình hình tái phát mà
cha đi sâu nghiên cứu đánh giá kết quả điều trị tái phát, tạo cơ sở để triển
khai các phác đồ điều trị ngày càng hiệu quả hơn. Đặc biệt cha có nghiên
cứu áp dụng các phác đồ hóa- xạ trị phối hợp và đánh giá hiệu quả của chúng
trong việc kiểm soát bệnh và cải thiện tình trạng sống thêm.
Trớc thực tế đó, tôi thực hiện đề tài này nhằm hai mục tiêu:
1. Nghiên cứu đánh giá đặc điểm lâm sàng và hiệu quả phác đồ hoá
chất (Cisplatin) và xạ trị phối hợp đồng thời điều trị ung th vòm mũi
họng tái phát tại Bệnh viện Trung ơng Huế.
2. Phân tích các yếu tố ảnh hởng đến kết quả sống thêm sau điều
trị ung th vòm mũi họng tái phát.

3
Chơng 1
Tổng quan

1.1. UNG THƯ VòM MũI HọNG
1.1.1. Một số đặc điểm dịch tễ học
Ung th vòm mũi họng (UTVMH) đợc xem nh là bệnh ung th
Quảng Đông vì lý do rõ ràng là có một tỷ lệ mắc cao ở những c dân sống
hay có gốc gác từ tỉnh Quảng Đông thuộc đông nam Trung Quốc. Tỷ lệ này từ
30-50/100.000 dân, trái ngợc với một tỷ lệ thấp hơn nhiều ở các tỉnh miền
Bắc. Bệnh cũng thờng gặp ở những c dân miền nam Trung Quốc di c sang
Hồng Kông, Singapore, Malaysia và Hoa Kỳ.
Theo thống kê từ Ung th Năm Châu, tỷ lệ mắc cao nhất tìm thấy ở
Hồng Kông, sau đó là ngời Trung Quốc ở Singapore và Hoa Kỳ. Do phần lớn
dân số di c từ Quảng Đông Trung Quốc, tỷ lệ đợc báo cáo ở Hồng Kông là
30/100.000 dân đối với nam và 10-15/100.000 dân đối với nữ. Tiếp sau là

Nam 18.9 25.3 20.1 22.1 23.9 36.2 28.2 3.0
Gan
N 5.8 5.9 9.7 5.8 8.0 9.5 9.8 1.2
Nam 29.8 16.5 7.5 29.3 11.1 19.4 46.5 7.5
D dy
N 12.9 7.5 4.9 13.6 6.4 9.5 21.0 3.0
Nam 10.7 5.1 2.6 18.5 7.6 24.3 4.5 0.5
Vũm
N 5.1 1.5 1.5 7.3 3.7 9.5 1.8 0.2
i
trng
Nam 5.8 5.9 4.1 24.2 10.9 22.5 12.2 28.1
Vỳ N 21.8 12.2 14.6 41.8 47.7 34.0 26.5 90.7
C t
cung
N 6.8 26.0 25.6 16.3 21.6 15.3 3.3 7.5

Tại Việt Nam: Tại Hà Nội, UTVMH đứng hàng thứ 5 ở nam, tỷ lệ mắc chuẩn
theo tuổi là 10,7/100.000 và hàng thứ tám ở nữ, tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi là
5,1/100.000. Tỷ lệ nam/nữ là 1,8/1 [3]. Tại thành phố Hồ Chí Minh, UTVMH
đứng hàng thứ bảy ở nam, tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi là 5,1/100.000 dân[14].
5
Tuổi và giới:
Trong vùng có tần suất mắc cao, tỷ lệ mắc tăng dần lên từ 20 tuổi và đạt
đỉnh cao ở 40-50 tuổi. ở vùng có tần suất mắc thấp, tuổi mắc cao hơn, đỉnh
cao vào tuổi trên 60. Vùng có tần suất mắc trung gian thờng gặp nhiều ở lứa
tuổi 10-20.
Về giới: nam mắc nhiều hơn nữ, tỷ lệ 2-3/1[7],[30],[32],[71],[97].
1.1.2. Sơ lợc giải phẫu - Hệ thống bạch huyết
1.1.2.1. Sơ lợc giải phẫu

- Cuối cùng là nhóm hạch nằm dới cơ nhị thân, theo Lederman, tỷ lệ di
căn đến nhóm hạch này cao tơng tự nh nhóm hai [7],[74],[128].

Hình 1.2. Những chặng di căn hạch cổ trong UTVMH
7
1.1.3. Tiến triển tự nhiên
Xuất phát điểm của UTVMH phần lớn từ thành bên của vòm, gần hố
Rosenmuller, đôi khi là nóc vòm. Tổ chức ung th phát triển theo kiểu xâm
lấn hoặc thâm nhiễm. Thông thờng, những bất thờng niêm mạc có thể chỉ
phản ánh một phần nhỏ sự lan rộng u. Cũng đôi khi niêm mạc hoàn toàn bình
thờng. Trong những trờng hợp đó, ung th tồn tại dạng dới niêm mạc, lan
rộng ra các tổ chức xung quanh, vợt khỏi giới hạn của vòm. Hạch cổ trong
UTVMH xuất hiện rất sớm. Xấp xỉ 90% các bệnh nhân nổi hạch cổ và có đến
60-85% là có hạch cổ ngay từ đầu, 40-50% xuất hiện hạch cổ hai bên. Khác
với các ung th vùng khoang miệng và họng miệng, di căn hạch trong
UTVMH thờng xảy ra sớm ở tam giác sau cổ (hạch Kuttner), sau đó các tế
bào sẽ tiếp tục xâm lấn sang các hạch bên cạnh theo kiểu vết dầu loang.
Dòng bạch huyết ở cổ chảy chậm nên khi hạch bị xâm lấn ung th, các dòng
bạch huyết này dễ chảy ngợc vì vậy các nhóm hạch dới hàm, nhóm gai
cũng rất dễ bị di căn ung th. Vị trí di căn hạch hiếm gặp hơn là nhóm hạch
hầu sau (nhóm Rouviere). Chuỗi hạch dọc thần kinh gai sống, dọc tĩnh mạch
cảnh, thợng đòn tiếp nhận bạch huyết từ các vùng khác nên di căn chậm hơn,
nếu có tổn thơng thì tiên lợng xấu vì nguy cơ di căn xa cao.
Một số triệu chứng cơ năng thờng gặp là đau tai, ù tai, ngạt tắc mũi một
bên, đau đầu một bên Các triệu chứng này phản ánh sự phát triển của khối u
đến tổ chức xung quanh. Khối u có thể lan đến khoang cận hầu qua xoang
Morgagni, ra hai bên qua loa vòi Eustache. Sự thâm nhiễm đến khoang cận
hầu có thể dẫn đến xâm lấn xơng bớm, mỏm chân bớm hàm, gây khít
hàm. U phát triển lên trên qua nền sọ gây tổn thơng các dây thần kinh sọ,
phá huỷ hố sọ giữa, xâm lấn nền xơng bớm cho hình ảnh tiêu xơng trên