ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN
--------------

Lê Trần Tiệp

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ CHUYỂN HÓA MỘT
SỐ HỢP CHẤT 2-AMINO-4-ARYL-4H-CHROMEN-3CACBONITRIL THẾ

LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC

HÀ NỘI – 2015

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN
---------------

1

Lê Trần Tiệp


LỜI CẢM ƠN
Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc em xin chân thành cảm ơn PGS.
TS. Nguyễn Đình Thành và NCS. ThS. Đỗ Sơn Hải đã giao đề tài, tận tình
hướng dẫn em trong suốt thời gian thực hiện khóa luận.
Em xin chân thành cảm ơn các thầy cô khoa Hóa học và các thầy cô
trong bộ môn Hóa Hữu Cơ đã giúp đỡ em trong quá trình thực hiện khóa luận.
Em cũng xin cảm ơn các anh chị, các bạn sinh viên K56, các em sinh
viên phòng Tổng Hợp Hữu Cơ I đã động viên, trao đổi và giúp đỡ em trong
suốt thời gian thực hiện khóa luận này.

δ

: Độ chuyển dịch hóa học

3


MỤC LỤC
MỞ ĐẦU.........................................................................................9
MỞ ĐẦU...........................................................................................................5
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN.............................................................................7
1.1.TỔNG QUAN VỀ CHẤT LỎNG ION..............................................................7
1.2.TỔNG QUAN VỀ CHROMEN.........................................................................8

CHƯƠNG 2. THỰC NGHIỆM.......................................................................19
2.1.TỔNG HỢP CHẤT LỎNG ION 2-HYDROXY ETHYLAMONI ACETAT 21
2.2.TỔNG HỢP MỘT SỐ DẪN XUẤT 2-AMINO-7-HYDROXY-4-PHENYL4H-CHROMEN-3-CACBONITRIL.......................................................................21
2.3.TỔNG HỢP MỘT SỐ DẪN XUẤT 3-AMINO-7-HYDROXY-4-PHENYL1,4-DIHYDROCHROMENO[2,3-c]PYRAZOL...................................................24

2.5.TỔNG HỢP N-[(4-ARYL-7-HYDROXY -1,4DIHYDROCHROMENO[2,3-C]PYRAZOL-3-YL)-1,2-OTRICLOROETHYLIDEN-α-L-ARABINO-PENTODIALDO-1,4FURANOSE]IMIN.........................................................................................27
.........................................................................................................................27
Quy trình chung:..............................................................................................28
CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN..................................................32
KẾT LUẬN.....................................................................................................50
PHỤ LỤC........................................................................................................53

4


MỞ ĐẦU

trong luận văn này tôi đã thực hiện một số nhiệm vụ chính sau:
+Tổng hợp chất lỏng ion 2-hydroxy ethyl amoni axetat
+Tổng hợp một số dẫn xuất 2-amino-4-aryl-7-hydroxy-4H-chromen-3-

5


cacbonitril
+Tổng hợp một số
dihydrochromeno[2,3-c]pyrazol.
+
furanose

Tổng

hợp

dẫn

xuất

3-amino-4-aryl-7-hydroxy-1,4-

1,2-O-tricloroethyliden-α-L-arabino-pentodialdo-1,4-

+Tổng hợp một số N-[(4-aryl-7-hydroxy-1,4-dihydrochromeno[2,3c]pyrazol-3-yl)
-1,2-O-tricloroethyliden-α-L-arabino-pentodialdo-1,4furanose]imin.

6



Hình 1. 1:Cấu trúc chung của một số các chất lỏng ion thường gặp.
Căn cứ vào cấu trúc của cation thì IL được phân làm 3 nhóm chính:

Nhóm quaternary amoni cation, đây là nhóm phổ biến nhất gồm các loại
cation như imidazolium, morpholinium, pyrrolidinium, pipperidinium, amoni,. .
. . Ở trạng thái hóa trị 3, nguyên tử nitơ còn một cặp electron nên dễ dàng phản
ứng với các nucleophin.


Nhóm phosphnium cation với trung tâm mang điện dương là photpho.


Nhóm sulphonium với trung tâm mang điện dương là nguyên tử lưu
huỳnh.
Dựa trên anion thì IL đa dạng hơn rất nhiều như : acetat (CH3COO-);
trifloro-acetat (CF3COO-); bis (trifloromethansulfony)imide (CF3SO2)2N-) hay
viết tắt là TFSI hoặc NTf2,. . . . [4,5,6,7,8,9,10,21]
1.2.

TỔNG QUAN VỀ CHROMEN

1.2.1. Cấu trúc
Chromen (benzopyran) là một thành phần cấu trúc quan trọng trong các
hợp chất thiên nhiên và nó được đặc biệt quan tâm vì có rất nhiều các hoạt tính
sinh học có ích. Đây là một hệ thống dị vòng bao gồm một vòng benzen gắn với
một vòng pyran.
Benzopyran bao gồm một số khung cấu trúc như chroman, 2H-chromen
và 4H-chromen (Hình 1. 1).
O


O

O

H3C

O

CH3

O

O

H3C

5,7-dimethoxy-2-methyl-2H-chromen 5,7-dimethoxy-2,8-dimethyl-2Hchromen
Hình 1. 2
Trái ngược với 2H-chromen, các hợp chất 4H-chromen khá khác thường
và chỉ có một vài sản phẩm tự nhiên có chứa cấu trúc này được phân lập. 7hydroxy-6-methoxy-4H-chromen (Hình 1. 3) là một ví dụ cho 4H-chromen tự
nhiên, mà được thu thập từ các hoa của các chi Wisteria sinensis. Ngoài ra,
trong tự nhiên còn có 4H-chromen là uvafzlelin (Hình 1. 4) được phân lập từ
thân cây Uvaria ufielii trong đó cho thấy phổ kháng khuẩn rộng chống lại vi
khuẩn Gram dương.
CH3
O

CH3
O

(Hình 1. 6) đã được chiết xuất từ vỏ cây Erythrina senegalensis và tìm thấy
tiềm năng sử dụng trong điều trị đau dạ dày, vô sinh ở nữ và bệnh lậu.
O

CH3
CH3 HO

O

CH3

O

O

H3C

OH

O
OH

O
O

CH3

O

CH3


CH3
O

CH3

Hình 1. 7. Cromakalim
Hợp chất 2-amino-4-aryl-4H-chromen hoạt động như là chất ức chế
insulinregulated amino peptidase (IRAP), nó có rất nhiều ứng dụng điều trị bao
gồm tăng cường bộ nhớ và chức năng học tập.
Ngoài ra, các dẫn xuất amin chromen được sử dụng rộng rãi như mỹ
phẩm, bột màu và hóa chất nông nghiệp phân hủy sinh học tiềm năng.4,5dihydropyrano[3,2-c]chromen (Hình 1. 8) cũng là một dị vòng quan trọng đã
được sử dụng như là chất hỗ trợ nhận thức, cho điều trị các bệnh thoái hóa thần
kinh, bao gồm cả bệnh Alzheimer, bệnh Parkinson, bệnh xơ cứng teo cơ bên,
hội chứng Down, sa sút trí tuệ liên quan đến AIDS và bệnh Huntington cũng
như để điều trị tâm thần phân liệt và rung giật cơ.
O
O

Hình 1. 8. 4,5-dihydropyrano[3,2-c]chromen
1.2.3. Những phương pháp chung để tổng hợp 2-amino-4H-chromen
Sau đây là tóm tắt các phương pháp để tổng hợp 2-amino-4H-chromen. Tất
cả các phương pháp này đều đã được sử dụng tổng hợp ra hàng loạt các dẫn
xuất 4H-chromen khác nhau.

10


OH



A l2 O 3
C H 2 C l2

NC
2

+

CN

NC

CN
CN

0 ,5 h
64%

OH

O

NH2

Ngoài phenol, 2-hydroxybenzaldehit (salicylaldehit) hoặc các dẫn xuất
của nó được sử dụng rộng rãi để tổng hợp 4H-chromen. Trong phương pháp
này hai liên kết hình thành giữa 2-hydroxybenzaldehyd và đối tác phản ứng của
nó. Các cation benzopyrelium là hợp chất trung gian. Một ví dụ về ba thành
phần ngưng tụ tham gia là một mol 2-hydroxybenzaldehyd và hai mol


Phản ứng ngưng tụ hai bước của ethyl acetoacetat với 2-hydroxybenzyl
cloride tạo thành 4H-chromen. Phản ứng liên quan đến alkyl hóa ethyl
acetoacetat với benzyl cloride để sinh ra 2 - hydroxyphenyl propanon. Tiếp theo
là tạo vòng và mất nước của hợp chất trung gian thu được trong điều kiện có
tính acid để tạo ra 4H-chromen.
COAr
H
N

OH

X

OH

+

O

COPh

A c 2 O ,A c O H
2h, 89%
X

11

O


Ph3P -C H-CO 2CH3

OCOPh

CO 2CH3

T o lu e n
5 7 -5 8 0
6h, 98%

O

Ph

Phản ứng của 2-acyloxybenzyl bromid tạo ra 4H-chromen thông qua
phản ứng nội phân tử Wittig, tiếp theo tạo vòng.
X

X
A cO H
t0, 1 h
79%

O

O

OH

2,4-Diaryl-4H-chromen của các loại đã được chuẩn bị bởi xúc tác acid

liên quan. Ví dụ, các benzpyrilium cation, phản ứng với nucleophiles yếu làm
cho thay thế C4-4H-chromen. Một loạt các carbon nucleophil / dị tố/ hydride đã được sử dụng cho mục đích này.
OH

CO2Me P P A 0
1h, 100 C

M eO H
O

HCl
O 72h, 83%

O

OMe

CO 2Me

N 2 a tm
71%

O

3-Formyl-2-chromanon sắp xếp lại để tạo thành 2-methoxy-3methoxycarbonylchroman trong sự có mặt của methanol HCI. Các chroman
este được đun nóng với acid polyphosphoric loại CH 3OH để tạo thành 3methoxycarbonyl-4H-chromen.
1.2.4. Tính chất hóa học của dẫn xuất 2-Amino-3-cyano-4H-chromen
1.2.4.1.

Phản ứng với acid formic

3

2

Đun hồi lưu chromen 1 với phenyl isocyanat trong pyridin cho sản phẩm
là pyrimidinthion (4).
NH
CN

O

NH2

PhN C S

N

p y r id in

O

4

1

1.2.4.3.

N
H


+
CN

CN

4

t0

O

A c 2O /p y r id in
t

NH2

O

0

O

1
O

N

CH3

7


O

N
H

8

1
1.2.4.5.

X = O ,S
X

Phản ứng với formamid

Đun hồi lưu hỗn hợp gồm chromen (1) với formamid trong
dimethylformamid (DMF) thu được aminopyrimidin (9).
NH2
CN

O

NH2

H C O N H

N

2


10

1

1.2.4.7.

N

Phản ứng với carbon disulfide trong pyridin

Đun hồi lưu chromen (1) với CS2 trong pyridin sau đó đóng vòng tiếp
khi đun nóng lâu hơn để cho sản phảm cuối cùng là thiazin (12).
NH
CN

O

CN

C S 2 / p y r id in
h o i lu u

NH2

O

1

HS

NH2

O

C H 2(C N )2 /
D M F . p ip e r id in

CN

t0

O

1

N
H

NH2

13

Trên đây là một số các tính chất hóa học của nhóm 4Hchromen[10,12,15,20].

1.3.

BẢO VỆ NHÓM CHỨC

1.3.1. Bảo vệ nhóm chức trong tổng hợp hữu cơ
Trong tổng hợp hữu cơ nói, khi mà chất đầu phản ứng có từ hai nhóm chức

HO

Sản phẩm

Sản phẩm

mong muốn.

thực tế.

Hay như trong quá trình tổng hợp 4-(1-hydroxyethyl)benzaldehit , chất đầu
4-bromobenzaldehit phản ứng với Mg trong dung môi diethylete để tạo thành
hợp chất cơ Grignard tiếp sau đó được phản phản ứng với axetandehit và cuối
cùng thủy phân trong môi trường axit để thu được sản phẩm như mong muốn .
Tuy vậy vấn đề ơ đây đó là ngay khi hợp chất cơ Grignard tạo thành rất dễ
quay lại phản ứng với chính nhóm cacbonyl có sẵn trong phân tử :
O
O 1 )M g , C H O C H
2 5
2
H
Br

H
O

5

2 )C H 3C H O
3 )H

glucose.
Như đã biết liên kết giữa nguyên tử cacbon C và oxi O cua nhóm cacbonyl
C=O là một liên kết đôi và luôn phân cực về phía nguyên tử O vì nguyên tử oxi
16


có độ âm điện lớn hơn nguyên tử cacbon . Do đặc điểm ấy, nhóm cacbonyl dễ
dàng tham gia phản ứng cộng, đặc biệt là phản ứng cộng nucleophin, vì nguyên
tử cacbon mang điện tích dương dễ kết hợp với tác nhân nucleophin mang điện
tích âm dẫn đến nhóm andehit -CH=O của glucose rất dễ dàng tham gia phản
ứng nucleophin. Mà phản ứng hemiacetal là phả ứng nucleophin. Điều này dễ
dàng giải thích vì sao nhóm C=O hay -CH=O của glucose dễ phản ứng với
nhóm OH(liên kết với cacbon số thứ tự 5) tạo thành mạch vòng. Khi đó nhóm
OH mới hình thành này được gọi là OH hemiacetal.
Có 2 dạng mạch vòng α-Glucose và β-Glucose dễ chuyển đổi cho nhau
thông qua phản ứng hemiacetal của glucose đang ở dạng mạch hở

HO
HO

OH

OH

OH
O
H
OH

HO

sau R2C(OR’)2 trong đó cả hai R 'nhóm là các thành phần hữu cơ. Hai nhóm
R'O có thể tương đương với nhau hay không. Hai nhóm R có thể tương đương
với nhau (một "acetal đối xứng") hay không (một " acetal bất đối xừng"), và
một hoặc cả hai thậm chí có thể là nguyên tử hydro chứ không phải là mảnh
hữu cơ. Acetal được hình thành từ để bảo vệ các hợp chất cacbonyl (aldehit
hoặc keton) . Sự hình thành các acetal:

17


R

1

HO

OH

R

1

O

O
R

R

2

Một số dạng các vòng hóa acetal thường gặp:

O

O

O

O

O

O

Các thành phàn acetyl này rất dễ dàng bị loại bỏ bởi các xúc tác axit.
Các vòng monosaccarit thông thường được bảo vệ bằng phản ứng với chloral
khan do vừa có khả năng tạo nhóm bảo vệ đối với nhóm OH hemiacetal lại vừa
có khả năng nâng cao hoạt tính sinh học do các hợp chất polycloro thường có
giá trị về hoạt tính sinh học chẳng hạn như trừ sâu. [13]

18


CHƯƠNG 2. THỰC NGHIỆM
Điểm nóng chảy của các hợp chất được đo bằng phương pháp mao quản
trên máy đo điểm nóng chảy STUART SMP3 (BIBBY STERILIN-Anh). Phổ
hồng ngoại được đo trên máy phổ FTIR Magna 760 (NICOLET, Mỹ) bằng
phương pháp đo phản xạ trên mẫu bột KBr. Phổ 1H NMR được ghi trên máy
phổ ADVANCE Spectrometer 500MHz (Bruker, Đức) trong dung môi DMSOd6, chất chuẩn nội là TMS.


R

N H 2 N H 2 .H 2 O

NH2

e th a n o l 9 6
N

O

HO

N
H
O
OH

R

C

O

CCl3

O

N


R = 3 -N O 2(1 c )
R = 4 -O M e (1 b )
R = 4 - C l( 1 d )

20


2.1. TỔNG HỢP CHẤT LỎNG ION 2-HYDROXY ETHYLAMONI
ACETAT
HO

CH2CH2 NH2

+

CH 3 C

OH

HO

+

CH2CH2 NH3 O

-

H3 C

C

N

IL

HO

OH

O

1 a -d

NH2

R = H (1 a )
R = 3 -N O 2(1 c )
R = 4 -O M e (1 b )
R = 4 - C l( 1 d )

Quy trình chung:
Chén nung chứa 0,005 mol benzaldehit hoặc benzaldehit thế ngâm trong
nước đá lạnh (benzaldehit thế ở thể rắn được nghiền nhỏ trước khi cho
vào),thêm 5 giọt chất lỏng ion 2-hydroxy ethylamoni acetat và 0,4 ml
malononitril (5mmol). Nghiền hỗn hợp cho đến khi thấy hỗn hợp khô lại đổi
màu rồi thêm tiếp 0,55 g resorcinol (5mmol) và 2 giọt chất lỏng ion, tiếp tuc
nghiền thêm 5 phút (lúc này chén vẫn được ngâm trong nước đá lạnh). Sau đó
đưa hỗn hợp về nhiệt độ phòng, nghiền tiếp trong 5 phút . Để yên hỗn hợp qua

21


(5mmol). Nghiền hỗn hợp cho đến khi thấy hỗn hợp khô lại đổi màu rồi thêm
tiếp 0,55 g resorcinol (5mmol) và 2 giọt chất lỏng ion, tiếp tuc nghiền thêm 5
phút (lúc này chén vẫn được ngâm trong nước đá lạnh). Sau đó đưa hỗn hợp về
nhiệt độ phòng, nghiền tiếp trong 5 phút . Để yên hỗn hợp qua đêm ta sẽ thấy
hỗn hợp rắn lại có màu nâu. Kết tinh lại phần rắn bằng 10-15 ml ethanol 96°
nóng. Sản phẩm thu được là chất rắn có màu trắng ngà. Hiệu suất 70 %? Đ nc =
140-148°C.
2.2.2. Tổng hợp 2-amino-7-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-4H-chromen-3cacbonitril
OCH 3

CHO
OH

NC

+
OH

CN

N

IL

+

HO

H3CO



OH

N

IL

HO

Cl

O

NH2

Chén nung chứa 0,7g 4-cloro benzaldehyd (5mmol) được ngâm trong
nước đá lạnh ,thêm 5 giọt chất lỏng ion 2-hydroxy ethylamoni acetat và 0,4 ml
malononitril (5mmol). Nghiền hỗn hợp cho đến khi thấy hỗn hợp khô lại đổi
màu rồi thêm tiếp 0,55 g resorcinol (5mmol) và 2 giọt chất lỏng ion, tiếp tuc
nghiền thêm 5 phút (lúc này chén vẫn được ngâm trong nước đá lạnh). Sau đó
đưa hỗn hợp về nhiệt độ phòng, nghiền tiếp trong 5 phút . Để yên hỗn hợp qua
đêm ta sẽ thấy hỗn hợp rắn lại có màu nâu. Kết tinh lại phần rắn bằng 10-15 ml
ethanol 96° nóng. Sản phẩm thu được là chất rắn có màu trắng ngà. Hiệu suất :
56%. Nhiệt độ nóng chảy 190-1960C.
2.2.4. Tổng hợp 2-amino-7-hydroxy-4-(3-nitrophenyl)-4H-chromen-3cacbonitril
NO 2
CHO
OH

NC

23


2.3. TỔNG HỢP MỘT SỐ DẪN XUẤT 3-AMINO-7-HYDROXY-4PHENYL-1,4-DIHYDROCHROMENO[2,3-c]PYRAZOL
R

R
N

N H 2 N H 2 .H 2O

NH2

e th a n o l 9 6
HO

O

NH2

HO

O

N
N
H

Quy trình chung:
Hòa tan 5 mmol 2-amino-7-hydroxy-4-aryl-4H-chromen-3-cacbonitril

thu được chất rắn . Kết tinh lại bằng ethanol 96°. Hiệu suất 50%. Nhiệt độ nóng
chảy 214-2170C
2.3.2. Tổng hợp 3-amino-7-hydroxy-4-(4-methoxy phenyl)-1,4dihydrochromeno[2,3-c]pyrazol

24


H3CO

H3CO

N

N H 2N H 2.H 2O

NH2

e th a n o l 9 6
HO

O

NH2

N

O

HO


H

Hòa tan 1,49g 2-amino-7-hydroxy-4-(4-clorophenyl)-4H-chromen-3carbonitril (5mmol) vào 15 ml ethanol 96°, thêm tiếp 0,24 ml hydrazin hydrat
85%. Đun hồi lưu cách nước hỗn hợp trong 24h. Sau đó đổ ra cốc cho bay hơi
dung môi thu được chất rắn. Kết tinh lại bằng ethanol 96. Hiệu suất 40%. Nhiệt
độ nóng chảy 240-2450C.
2.3.4. Tổng hợp 3-amino-7-hydroxy-4-(3-nitrophenyl)-1,4dihydrochromeno[2,3-c]pyrazol

25