1
ĐẶT VẤN ĐỀ
Năm 1989 phát hiện cấu trúc di truyền của vi rút viêm gan
(VRVG) C. Hiện nay có khoảng 3% dân số thế giới nhiễm VRVG C.
50-80% bệnh nhân nhiễm VRVG C sẽ diễn tiến viêm gan mạn
tính, 20%-25% trường hợp viêm gan mạn đó có thể dẫn đến xơ hóa
gan, xơ gan, ung thư gan. Xác định mức độ xơ hóa gan ở bệnh nhân
nhiễm VRVG C rất quan trọng và cần thiết nhằm mục đích chỉ định,
đánh giá hiệu quả điều trị, tiên lượng biến chứng, dự đoán tử vong.
Từ 1998 sự ra đời của Peg-IFN đã mở ra một kỷ nguyên mới
trong điều trị viêm gan vi rút (VGVR) C mạn tính, phối hợp giữa
Peg-IFN và Ribavirin đã nâng tỷ lệ SVR lên khá cao 54-63%.
Chúng tôi tiến hành tìm hiểu về mức độ xơ hóa gan từ đó chỉ
định và đánh giá hiệu quả của phác đồ Peg-interferon alpha-2a kết
hợp Ribavirin trong điều trị bệnh nhân VGVR C mạn tính, với đề tài:
“Nghiên cứu kết quả điều trị của Peg-interferon alpha-2a kết hợp
Ribavirin và xác định độ xơ hóa gan ở bệnh nhân viêm gan vi rút
C mạn tính”, nhằm mục tiêu:
1. Xác định mức độ xơ hóa gan, từ đó tạo ra hai công cụ dự
đoán nhanh mức độ xơ hóa gan ở bệnh nhân viêm gan vi rút C mạn
tính.
2. Đánh giá kết quả điều trị bệnh nhân viêm gan vi rút C mạn
tính bằng phác đồ Peg-interferon alpha 2a kết hợp Ribavirin
1. Tính cấp thiết của đề tài
Có khoảng 170 triệu người trên thế giới nhiễm VRVG C, chiếm
3% dân số. Ở nước ta tỷ lệ nhiễm VRVG C từ 1- 4,3% dân số. Đa số
bệnh nhân nhiễm VRVG C không triệu chứng hoặc triệu chứng
không điển hình, tuy nhiên có 50-80% những bệnh nhân này sẽ diễn
tiến đến viêm gan mạn tính, 20%-25% những trường hợp viêm gan



tham khảo (36 tiếng Việt, 82 tiếng Anh).
Chương 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. DỊCH TỄ HỌC CỦA NHIỄM VI RÚT VIÊM GAN C
Vi rút viêm gan C không có biểu hiện lâm sàng rỏ nhưng gây tỷ
lệ xơ gan, xơ gan mất bù, ung thư gan 3-6%/năm. Khảo sát năm 1999
về tần suất nhiễm VRVG C ghi nhận: Châu Phi 5,3%; Mỹ 1,7%;
Đông Địa trung Hải 4,6%; Châu Âu 1%; Đông Nam Á 2,2%; Tây


3
Thái bình dương 3,9%. Việt Nam tỷ lệ nhiễm VRVG C là 1-1,8%, tỷ
lệ nhiễm ở Hà Nội 4%; TPHCM tỷ lệ từ 2% đến 9%.
1.2. CẤU TRÚC CỦA VI RÚT VIÊM GAN C
VRVG C họ Flaviviridae, cấu trúc chuỗi đơn RNA, hệ di truyền
gồm 9600 nucleotides. Hiện nay, đã xác định được 12 kiểu gen khác
nhau của VRVG C, trong đó 6 kiểu gen được đưa vào áp dụng và xếp vào
các type 1, 2, 3, 4, 5, 6. Sự khác biệt về kiểu gen có liên quan đến tính
lây nhiễm, khả năng nhân lên của vi rút, mức độ tổn thương gan,
thương tổn ngoài gan, đáp ứng điều trị.
1.3. ĐƯỜNG LÂY NHIỄM CỦA VI RÚT VIÊM GAN C
VRVG C lây nhiễm chủ yếu do tiếp xúc trực tiếp với máu hoặc
các vật phẩm dính máu của người bị nhiễm, đường lây qua tiếp xúc
tình dục hoặc mẹ truyền cho con không đáng kể.
1.4. DIỄN TIẾN TỰ NHIÊN CỦA NHIỄM VRVG C
1.4.1. Viêm gan vi rút C cấp:
Viêm gan vi rút C có thời gian ủ bệnh từ 45-49 ngày, có trường
hợp kéo dài 12-26 tuần, VGVR C cấp kéo dài vài tuần đến vài tháng,
đa số không có triệu chứng, 80-90% sẽ chuyển sang dạng mạn tính.
1.4.2. Viêm gan vi rút C mạn tính:

Các khảo sát thay thế sinh thiết gan có thể được chấp nhận sử dụng
trong chẩn đoán và điều trị VGVR C mạn tính là APRI, FIB4, NFS,
Fibrotest, Hepascore, Fibrometre, FibroSpect II, SHASTA, bảng xơ
hóa gan châu Âu, Collagens I, IV,...; Chẩn đoán hình ảnh học như
Siêu âm, CT scan và MRI,..; Đo độ đàn hồi gan,...
Chương 2
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. TIÊU CHUẨN CHỌN BỆNH, TIÊU CHUẨN LOẠI TRỪ
Bệnh nhân VGVR C mạn tính hoạt động được chẩn đoán và điều
trị tại BVND 115 -TPHCM từ tháng 06/2009 đến tháng 06/2012.


5
2.1.1. Tiêu chuẩn chọn bệnh
-

Tuổi 18 - 70.

-

Tự nguyện, đồng ý tham gia nghiên cứu theo thiết kế

-

Xét nghiệm HCV-RNA ≥ 15 UI/ml (phát hiện bằng kỹ thuật
Real-time RT-PCR định lượng HCV-RNA, Cobas Taqman
HCV test của Roche)

-


Phụ nữ có thai, dự định có thai, cho con bú.

-

Vợ của bệnh nhân nam đang dự định có thai.

-

Xơ gan child B, C.

-

Chống chỉ định điều trị với Peg-IFN alpha-2a hoặc Ribavirin

2.2. THIẾT KẾ NGHIÊN CỨU
2.2.1. Thiết kế: nghiên cứu tiến cứu, mô tả, theo dõi dọc.
2.2.2. Cỡ mẫu:
2.2.2.1. Xác định mức độ xơ hóa gan và mối tương quan giữa mức
độ xơ hóa gan với một số yếu tố ở bệnh nhân viêm gan vi rút C
mạn tính: Dựa vào công thức tính cỡ mẫu cho thống kê Pearson,
chúng tôi tính được n=85. Thực tế chúng tôi thu thập được 100 bệnh
nhân VGVR C mạn tính hoạt động thỏa tiêu chuẩn chọn bệnh và
không có tiêu chuẩn loại trừ


6
2.2.2.2. Nghiên cứu kết quả điều trị của Peg-interferon alpha 2a
kết hợp Ribavirin ở bệnh nhân viêm gan vi rút C mạn tính: cỡ mẫu
thuận tiện. Trong 100 bệnh nhân được khảo sát ở mục tiêu 1 có 68
bệnh nhân đồng ý điều trị với Peg-interferon alpha 2a kết hợp

Hemoglobin

13,48 ± 1,72

13,4

Neutrophil

3417,19 ± 1207,12

3200

Tiểu cầu

199435,0 ± 70223,2

186000

Bảng 3.7. Kết quả một số xét nghiệm sinh hóa
Xét nghiệm

Kết quả nghiên cứu

Trung vị

ALT

71,06 ± 62,82

47,5

3.2.1. Xác định độ xơ hóa gan ở bệnh nhân VGVR C mạn tính
100% bệnh nhân nghiên cứu có tổn thương mô học viêm gan
mạn hoạt động kèm xơ hóa phân bố từ A2 đến A4 và từ F1 đến F4,
trong đó 17% xơ hóa nhẹ (F1) và 13% bệnh nhân xơ hóa ở mức F4.


8
3.2.2. Mối tương quan giữa mức độ xơ hóa gan với một số yếu tố
ở bệnh nhân VGVR C mạn tính
3.2.2.1. Tương quan tuyến tính đơn biến giữa mức độ xơ hóa gan
F với một số yếu tố ở bệnh nhân viêm gan vi rút C mạn tính
Độ xơ hóa gan tương quan thuận có ý nghĩa thống kê (p

0,193

0,047

y = 0,003 x + 2,36

AST

0,344


yếu tố: Tiểu cầu & Albumin


9
Bảng 3.13. Tương quan tuyến tính đa biến giữa độ xơ hóa gan
STT
1
2

với một số yếu tố
Yếu tố
Tuổi (x1)

r
0,161

p
0,077

Hb (x2)

0,067

0,336

3
Bạch cầu đa nhân trung tính (N) (x3)
0,101
0,149
4

Bảng 3.15. Tương quan tuyến tính đa biến giữa độ xơ hóa gan
với yếu tố tương quan có ý nghĩa thống kê trong phần đơn biến
STT

Yếu tố

r

p

1

Tuổi (x1)

0,136

0,119

2

Tiểu cầu (x2)

-0,276

0,002

3
4
5
6

3.2.3. Công cụ dự đoán mức độ xơ hóa gan với hai yếu tố tiểu cầu
và Albumin
Từ phương trình hồi qui đa biến nghiên cứu dự đoán độ xơ hóa
gan ở bệnh nhân VGVR C mạn bằng hai công cụ tự tạo (đính kèm)
3.2.3.1 Phần mềm dự đoán mức độ xơ hóa gan ở bệnh nhân VGVR
C mạn (đĩa vi tính đính kèm)
3.2.3.2 Vòng xoay dự đoán mức độ xơ hóa gan ở bệnh nhân VGVR
C mạn tính (vòng xoay đính kèm)

Hình 3.2. Ví dụ cách tính độ xơ hóa gan ở bệnh nhân VGVR C mạn tính dựa
vào phần mềm


11

Hình 3.3. Vòng xoay dự đoán độ xơ hóa gan ở bệnh nhân VGVR C mạn tính

3.3. ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ BẰNG PHÁC ĐỒ PEGINTERFERON ALPHA 2a KẾT HỢP RIBAVIRIN
3.3.1 Đặc điểm chung của nhóm nghiên cứu trước khi điều trị
3.3.1.1 Đặc điểm về tuổi
Tuổi trung bình là 48,82 ± 11,53 trong đó tuổi lớn nhất là 69, tuổi
nhỏ nhất là 24. Tuổi thường được điều trị là 40- 59 tuổi (67,6%).
3.3.1.2 Đặc điểm về giới
Tỷ lệ nam 64,7%, cao hơn nữ 35,3%
3.3.1.3 Đặc điểm về tải lượng vi rút trước điều trị
Tập trung ở mức 10 4-108 UI/ml (92,6%), không có bệnh nhân nào
có tải lượng vi rút trước điều trị > 108 UI/ml
3.3.1.4 Đặc điểm về kiểu gen vi rút

Biểu đồ 3.13. Phân bố kiểu gen của vi rút

104-108

27

39,7

0

0

Bỏ điều trị

1

1,5

Tổng

68

100,0

> 10

8

Sau 4 tuần điều trị có 29 trường hợp đạt RVR tỷ lệ 42,6%, có 01
bệnh nhân bỏ trị do bị hội chứng cúm chiếm tỷ lệ 1,5%
3.3.2.2 Sau 12 tuần điều trị (đáp ứng vi rút sớm – EVR)
Tác dụng không mong muốn

Số bệnh nhân

Tỷ lệ (%)

56

01

1,5

Bỏ điều trị 4 tuần

01

1,5

Bỏ điều trị 12 tuần

06

8,7

Ngưng điều trị do không đáp ứng sau 12 tuần

05

7,4

68

100,0

Tổng

Ở thời điểm cuối tuần thứ 24 nghiên cứu ghi nhận: RVR 42,6%,
không đạt RVR nhưng đạt EVR 38,3%, có 01 bệnh nhân sau khi đã


42,6

26

38,3

13

19,1

68

100,0

trị 24 tuần, theo dõi thêm 24 tuần và đạt SVR 48 tuần
Đáp ứng vi rút sớm (EVR), hoàn thành điều trị 48 tuần và
theo dõi thêm 24 tuần để đánh giá SVR 72 tuần
Bỏ điều trị, không đáp ứng vi rút, Bùng phát vi rút
Tổng

Ở tuần thứ 48 nghiên cứu ghi nhận: Tỷ lệ RVR 42,6%, không
đạt RVR nhưng đạt EVR 38,3%, có 01 bệnh nhân sau khi đã đạt
EVR có tình trạng bùng phát vi rút chiếm tỷ lệ 1,5%, tỷ lệ bỏ điều trị,
ngưng điều trị do không đáp ứng vi rút, bùng phát vi rút là 19,1%
3.3.2.5 Sau 72 tuần điều trị
Đáp ứng vi rút
Bảng 3.31. Đáp ứng vi rút tính tới thời điểm cuối tuần thứ 72
Tải lượng vi rút




16
tỷ lệ SVR chung (48 + 72 tuần) 80,9%, tỷ lệ bỏ điều trị, ngưng điều
trị do không đáp ứng vi rút, bùng phát vi rút là 19,1%
Nguyên nhân bỏ trị, ngưng trị
Có 07 bệnh nhân bỏ điều trị hoặc phải ngưng điều trị do các tác
dụng không mong muốn của thuốc tỷ lệ 10,4%, nhiều nhất là hội
chứng cúm có 04 bệnh nhân phải ngừng điều trị tỷ lệ 5,9%, 02 bệnh
nhân bị ngứa và lở loét da nặng, trong đó 01 bệnh nhân vừa bị hội
chứng cúm nặng vừa bị viêm mô tế bào nặng phải ngưng thuốc. một
bệnh nhân bỏ điều trị do biến động kinh tế gia đình.
Chương 4
BÀN LUẬN
4.1. Đặc điểm nhóm bệnh nhân nghiên cứu
4.1.1. Đặc điểm về tuổi
Tuổi trung bình phát hiện bệnh của bệnh nhân VGVR C mạn tính
50,4 ± 11,5 lớn nhất là 69, nhỏ nhất là 24. Tuổi thường được chẩn
đoán và điều trị là 40- 59 tuổi (61,0%). Không chọn tuổi lớn hơn 70
vì những bệnh nhân lớn tuổi có thể không điều trị hoặc trì hoãn điều
trị do tính chất diễn tiến chậm của bệnh.
4.1.2. Đặc điểm về giới
Tỷ lệ nam cao hơn nữ (65,0% so với 35,0%), phù hợp với các
khảo sát dịch tễ, có thể do nam nhiều nguy cơ bị lây nhiễm hơn nữ.
4.1.3. Một số đặc điểm cận lâm sàng
4.1.3.1 Tải lượng vi rút
Nhiều nghiên cứu đã khẳng định tải lượng vi rút lúc điều trị có
ảnh hưởng đến tỷ lệ SVR đặc biệt là kiểu gen 1. Nghiên cứu ghi nhận



có một số yếu điểm. Vì vậy, việc tìm ra tương quan giữa mức độ xơ
hóa gan với các yếu tố rất có ý nghĩa trong lâm sàng, nhằm mục đích
tiên lượng diễn tiến bệnh, chỉ định điều trị, tiên lượng hiệu quả điều
trị và tiên lượng các biến chứng. Các chỉ điểm sinh hóa đánh giá độ
xơ hóa gan thường áp dụng trên nhóm bệnh nhân viêm gan vi rút
mạn tính thường là APRI, FIB4. Fibrotest, Hepascore, Fibrometer,..
4.2.2.1. Tương quan tuyến tính đơn biến giữa mức độ xơ hóa gan
F với một số yếu tố ở bệnh nhân viêm gan vi rút C mạn tính
Độ xơ hóa gan tương quan thuận có ý nghĩa thống kê (p
4.3.1.4 Đặc điểm một số chỉ số huyết học, sinh hóa
Các yếu tố huyết học, sinh hóa của nhóm nghiên cứu phù hợp với
các tiêu chuẩn chọn bệnh và không có tiêu chuẩn loại trừ.
4.3.2 Đánh giá kết quả điều trị bằng phác đồ Peg-interferon
alpha 2a kết hợp Ribavirin tại các thời điểm
4.3.2.1 Sau 4 tuần điều trị (đáp ứng vi rút nhanh – RVR)
Nhiều nghiên cứu ghi nhận bệnh nhân nhiễm VRVG C mạn tính
kiểu gen 2,3 có tải lượng vi rút thấp đạt RVR có thể rút ngắn thời
gian điều trị còn 16 tuần thay vì 24 tuần, kiểu gen 1 có tải lượng vi
rút thấp nếu đạt được RVR có thể điều trị 24 tuần thay vì 48 tuần.
Ở thời điểm 04 tuần có 29 bệnh nhân đạt RVR tỷ lệ 42,6% và
những bệnh nhân này có thể rút ngắn điều trị từ 48 tuần còn 24 tuần.
4.3.2.2 Sau 12 tuần điều trị
Triệu chứng lâm sàng ảnh hưởng đến sự tuân thủ điều trị
Tác dụng không mong muốn sau 12 tuần ghi nhận, hội chứng cúm
32,8% trong đó có 04 bệnh nhân phải bỏ điều trị, 25,4% có hội chứng
da niêm trong đó có 01 bệnh nhân phải bỏ điều trị và 6,0% bệnh nhân
có biểu hiện rối loạn tâm thần kinh buộc phải sử dụng thêm thuốc
điều trị hổ trợ để giảm thiểu các triệu chứng này.
Các chỉ số huyết học, sinh hóa ở thời điểm cuối tuần thứ 12:


21
Không có trường hợp nào phải ngưng điều trị vì sự thay đổi các
chỉ số huyết học, sinh hóa trong nhóm nghiên cứu.
Đáp ứng vi rút
Các nghiên cứu trước đây đều ghi nhận nếu không sạch vi rút ở
tuần 12 (EVR) đều không hy vọng đạt SVR. Vì vậy xác định EVR rất
quan trọng để chọn lọc bệnh nhân có đáp ứng tiếp tục điều trị, ngưng
điều trị cho những bệnh nhân tiên lượng sẽ không đáp ứng, giúp giảm

tính vì theo các nghiên cứu 97-100% bệnh nhân có SVR sẽ không tìm
thấy VRVG C trong tế bào gan cũng như trong tế bào đơn nhân.
Đồng thời những bệnh nhân đạt được SVR sẽ ít có nguy cơ tiến triển
xơ hoá gan, xơ gan, ung thư gan. Nghiên cứu của chúng tôi cho thấy
tỷ lệ SVR là 80,9% tương đương với Phạm Thị Thu Thủy (79,36%)
nếu điều trị 48 tuần và cao hơn nghiên cứu của Phạm Thị Thu Thủy
(72,41%) nếu điều trị 24 tuần.
Tác dụng không mong muốn nghiêm trọng ảnh hưởng đến sự tuân
thủ điều trị, nguyên nhân bỏ trị, ngưng trị
Hiện nay, đã có nhiều nghiên cứu ghi nhận điều trị VRVG C mạn
tính giúp giảm tỷ lệ viêm gan mạn, xơ gan, ung thư gan, tuy nhiên
chưa có phác đồ nào đạt hiệu quả cao nhất, một trong những yếu tố
gây nên sự thất bại điều trị là do bệnh nhân tự ý bỏ điều trị, hoặc phải
ngưng điều trị vì tác dụng không mong muốn của thuốc. Hội chứng
cúm thường xuất hiện trong quá trình điều trị đặc biệt trong thời gian
đầu, đa số không nguy hiểm và có thể kiểm soát bằng các thuốc giảm
đau như acetaminophen, tuy nhiên đây lại là một trong những nguyên
nhân làm bệnh nhân bỏ điều. Tình trạng thiếu máu, giảm bạch cầu và
giảm tiểu cầu có thể xảy ra trong quá trình điều trị với Peg-INF và
Ribavirin làm ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị. Nghiên cứu ghi nhận


23
có 07 bệnh nhân bỏ điều trị hoặc phải ngưng điều trị do các tác dụng
không mong muốn của thuốc chiếm tỷ lệ 10,4%.
KẾT LUẬN
Khảo sát 100 bệnh nhân VGVR C mạn tính, điều trị nội - ngoại
trú tại Bệnh viện nhân dân 115-TPHCM từ tháng 6/2009 đến tháng
06/2012, trong đó có 68 bệnh nhân được điều trị với Peg-interferon
alpha 2a kết hợp Ribavirin chúng tôi rút ra các kết luận sau:

không mong muốn của thuốc.
Tỷ lệ eRVR 42,6% giúp rút ngắn thời gian điều trị còn 24 tuần
thay vì phải 48 tuần, tỷ lệ SVR 80,9%.
Tỷ lệ bỏ điều trị, ngưng điều trị do không đáp ứng vi rút, bùng
phát vi rút là 19,1%. Tỷ lệ không đáp ứng vi rút là 7,4%, tỷ lệ bùng
phát vi rút 1,5%.
Có 5,9% bệnh nhân bỏ điều trị vì hội chứng cúm; 1,5% bệnh nhân
bỏ điều trị vì hội chứng da niêm nặng.
Trong quá trình điều trị ghi nhận có sự giảm Hb, bạch cầu
Neutrophil cần phải can thiệp hỗ trợ để đảm bảo sự tuân thủ điều trị.