BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ QUỐC
PHÒNG

HỌC VIỆN QUÂN Y

ĐỒNG SĨ SẰNG

NGHIÊN CỨU BIÉN ĐỔI MỘT SỐ CYTOKINE VÀ VAI TRÒ
•

CỦA GLUCOCORTICOID TRONG PHA ĐÁP ỨNG VIÊM
TOÀN THÂN Ở BỆNH NHÂN TỨ CHỨNG FALLOT
SAU PHẪU THUẬT SỬA CHỮA TOÀN PHẦN

LUẬN ÁN TIÉN SĨ Y HỌC
HỌC VIỆN QUÂN Y
_______5*c 5*C &____________

ĐỒNG SĨ SẰNG
HÀ NỘI - 2014

NGHIÊN CỨU BIẾN ĐỔI MỘT SỐ CYTOKINE VÀ VAI TRÒ
•

CỦA GLUCOCORTICOID TRONG PHA ĐÁP ỨNG VIÊM


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO


tập thê
khoa
Tuyền
mấu thuộc Tung
tầm Huyết học Tuyền mấu - Bệnh viện Tung ương Huế
- Thư viện Đại học Y Hà nội, Tung tầm Học tiêu Huế, Thư viện Tường đại học Y - Dược Huế
Dã tận tình giúp đỡ, giảng dạy và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi học tập và nghiên cứu đê hoàn thành Luận án
này.
Dong thờ, tôi xin Mn trọng cảm ơn:
- GS. TS.
Bùi Dức Phú,
Giám
đếc Bệnh
viện
Trung ương
Huế,
Giám đếc Trung tầm Tm Mạch Bệnh viện Trung ương Huế
- PGS. TS. Nguyễn Duy Thăng, Phó Giám đếc Bệnh viện Trung ương Huế, Giám đếc Trung tầm
Huyết học Truyền máu - Bệnh viện Trung ương Huế
- GS. TSKH Phạm Mạnh Hùng, nguyên Thứ Trưởng Bộ Y tế, Chủ nhiệm Bộ môn Miễn dịch
Học viện Quần y
- PGS. TS. Lê Văn Dông - Chủ nhiêm Bộ môn Dộc học - Phóng xạ Quần sự, nguyên Phó Chủ
nhiệm Bộ môn Miễn dịch - Học viện Quần y
- PGS. TS. Trần Thị Minh Diễm, nguyên Chủ nhiêm Bộ môn Sinh ỷ bệnh - Trường Dại học Y Dược Huế
- TS. Lê Quang Thứu - Phó Trưởng Khoa Ngoại Lồng ngực - Bệnh viện Trung ương Huế
- Quỷ Thầy Cô trong và ngoài Học viện Quần y
- Những người Thầy và các nhà Khoa học trong và ngoài nước
- TS. Nguyễn Văn Hòa - Phó Chủ nhiệm Khoa Y tế Công cộng - Trường Dại học Y - Dược Huế
- Quỷ đồng nghiệp cùng quỷ bệnh nhân đã trực tiếp hoặc gián tiếp tham gia vào công trình này
Dã tận tình giúp đỡ, chỉ dấn, hiệu chỉnh, cung cấp những tài liệu quỷ bấu và tạo mọi điều kiện thuận lợ trong suốt

Lời cam đoan
Mục lục
Danh mục các chữ viết tắt
Danh mục các bảng Danh mục
các biểu đồ, sơ đồ

3.1.
MỐI LIÊN QUAN VỚI CÁC ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ
CẬN LÂM SÀNG
3.2.1.

Sự

biến đổi interleukin-6 và interleukin-10 ở nhóm tiến cứu

70

3.2.2. Tương quan của interleukin-6 và interleukin-10 với các đặc 74 điểm lâm
sàng và cận lâm sàng ở nhóm tiến cứu
3.2.

ĐÁNH GIÁ TÁC DỤNG CỦA GLUCOCORTICOID TRONG 76

PHA ĐÁP ỨNG VIÊM TOÀN THÂN SAU PHẪU THUẬT
3.3.1.
c dụng đối với đáp ứng viêm toàn thân sau phẫu thuật

Tá
76



114

đáp ứng viêm toàn thân
4.3.3. Tác dụng đối với một số điều trị sau phẫu thuật liên quan đến 118 đáp ứng
viêm toàn thân
4.3.4. Tác dụng đối với các biến chứng khác và diễn biến sau phẫu 121 thuật
liên quan đến đáp ứng viêm toàn thân
4.3.5. Các yếu tố nguy cơ liên quan đến các biến chứng của hội chứng 124 đáp
ứng viêm toàn thân
3.3.6.

KẾ

T LUẬN

126

3.3.7.

KIẾ

N NGHỊ

128

3.3.8. DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ KẾT QUẢ NGHIÊN
CỨU CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN TÀI LIỆU THAM KHẢO
3.3.9. PHỤ LỤC (xin tham khảo ở file Luận án NCS Đồng Sĩ Sằng - Phụ lục)


3.3.23.
7
FP
3.3.25.
3.3.26.
8
C
3.3.28.
3.3.29.
9
/R

C

3.3.32.
3.3.33.
1
CU
3.3.35.
3.3.36.
1
L
3.3.38.
3.3.39.
1
KB
3.3.41.
3.3.42.
1
GC

3.3.63.
2
R
3.3.65.
3.3.10.

M

C
D
F
G
I

I
I
K
L

M

M
N
N
O

3.3.3. Phần viết đầy đủ
3.3.6.

Bạch cầu


(tổn thương thiếu máu cục bộ / tái tưới

3.3.40.
3.3.43.

Inhibitor KB (yếu tố ức chế NF-KB)
Không sử dụng glucocorticoid

3.3.46.

Low cardiac output syndrome (hội

Intensive care unit (đơn vị hồi sức cấp
Interleukin

chứng cung lượng tim thấp)
3.3.49.
Miễn dịch
3.3.52.

Multiple organ dysfunction syndrome

(hội chứng suy đa tạng)
3.3.55.
Methylprednisolone
3.3.58.
3.3.61.

Nuclear factor - KB


3.3.75.3.3.76.
2
BS
3.3.78.3.3.79.
2
h
3.3.81.3.3.82.
2
HNCT
3.3.84.3.3.85.
2
NF
3.3.87.3.3.88.
2
OF
3.3.90.3.3.91.
2
reg
3.3.93.
3.3.11.

T

(hội chứng đáp ứng viêm toàn thân)
3.3.77.
Tim bẩm sinh

T




3.3.12.

Bảng

Bảng

Trang

Tên

1.1.
3.1.
1.2.

Bảng

Bảng

Trang

Tên

3.2.
3.3.
3.4.

Biểu đồ


3.3.

trò của thận trong nhiễm khuẩn huyết và MODS Một số chiến

15

lược chống viêm đối với tuần hoàn ngoài cơ thể Sự tiến triển

3.4.

của đáp ứng viêm Mô hình tổn thương đối với SIRS, CARS và

16

MODS Sơ đồ nghiên cứu

3.5.

3.6. Nghiệm pháp miễn dịch hóa phát quang định lượng

17
3.6.
18
3.7.
21
3.8.
22
3.9.
40
3.10.

hội chứng đáp ứng viêm toàn thân [143]. Phẫu thuật và chấn thương là một trong những nguyên nhân ảnh hưởng
nặng nề đến các đáp ứng miễn dịch tự nhiên và thích ứng, cả đáp ứng tiền viêm và chống viêm bao gồm các
cytokine [91], [107].
3.14. Cân bằng cytokine là yếu tố quyết định đối với sự tiến triển của hội chứng đáp ứng viêm toàn thân
[43], [103], [171]. Đồng thời, các đáp ứng cytokine còn có liên quan đến đông máu và chảy máu ở nhiều bệnh

cảnh phẫu thuật [113]. Trong phẫu thuật, cytokine tiền viêm interleukin-6 là một dấu ấn của sự tổn thương và

phá hủy mô. Trái lại, interleukin-10 là cytokine chống viêm có tác dụng ức chế mạnh sự sản xuất các cytokine
tiền viêm [152]. Tác động của interleukin-6 và interleukin-10 ở bệnh nhân phẫu thuật tim là quan trọng và có liên
quan đến tình trạng đáp ứng miễn dịch và kết quả hậu phẫu [183]. Đồng thời, hiện nay IL-6 và IL-10 được cho là
những chất trung gian dự đoán hàng đầu của đáp ứng viêm sau tuần hoàn ngoài cơ thể [70].
3.15. Hội chứng đáp ứng viêm toàn thân, nhiễm trùng và hội chứng suy đa tạng góp phần đáng kể vào tỷ
lệ tử vong sau phẫu thuật ở các đơn vị hồi sức cấp cứu. Do đó, các liệu pháp hướng đến điều hoà hội chứng đáp
ứng viêm toàn thân hoặc ngăn chặn hội chứng đáp ứng chống viêm bù sẽ có lợi hơn việc điều trị hội chứng suy đa
tạng khi nó đã xảy ra [58], [107], [171], [199].
3.16. Để làm giảm đáp ứng viêm này, nhiều chiến lược điều trị bao gồm các chiến lược dựơc lý và kỹ
thuật đã được khuyến cáo [46], [182]. Trong số các thuốc, glucocorticoid là thuốc chống viêm được ưu tiên chọn


1
lựa, trong đó dexamethasone và methylprednisolone là hai2thuốc được sử dụng nhiều nhất. Mặc dù sử dụng

glucocorticoid trong phẫu thuật tim đang là vấn đề bàn cãi nhưng việc sử dụng glucocorticoid trước phẫu thuật đã
được chứng tỏ có tác dụng cải thiện đáp ứng viêm, cải thiện chức năng tạng sau phẫu thuật và các kết quả lâm
sàng [38], [95], [130], [182].
3.17. Qua thực tế công tác, chúng tôi nhận thấy mặc dù đã có nhiều cải tiến về kỹ thuật phẫu thuật và điều
trị hậu phẫu nhưng nhóm tứ chứng Fallot biểu hiện chảy máu nặng sau phẫu thuật chiếm đến 70% trường hợp
[21], một số trường hợp theo dõi hồi sức kéo dài và thậm chí tử vong. Vì vậy, để góp phần dự phòng các biến


3.24. + Cầm máu: mức độ bất thuờng huyết học ở bệnh TBS có tím tỉ lệ với mức độ đa hồng cầu, khi
hematocrit > 60% thuờng có bất thuờng cầm máu. Các rối loạn này có thể dẫn đến chảy máu nặng sau phẫu thuật
[25], [119].

- Các bất thường khác: bệnh TOF còn nhiều bất thuờng khác trên sinh hóa, X quang, điện tâm đồ, ... [2],
[42], [48].

3.25.

Tiến triển tự nhiên của bệnh tứ chứng Fallot và điều trị

- Tiến triển tự nhiên: nếu không đuợc điều trị, TOF có thể dẫn đến nhiều biến chứng do hậu quả của shunt
phải - trái và tỷ lệ tử vong cao do cơn thiếu oxy cấp, viêm phổi, viêm nội tâm mạc nhiễm trùng, huyết khối
[2], [42], [48].

- Điều trị:
3.26. + Bệnh TOF có thể đuợc điều trị bằng nội khoa, các thủ thuật nội tim mạch, phẫu thuật tạm thời cầu

nối chủ - phổi, ... Tuy nhiên, phẫu thuật sửa chữa toàn phần là biện pháp tối uu để điều trị bệnh TOF [2], [35],
[157].

3.27. + Chỉ định phẫu thuật: tùy vào độ nặng của bệnh. Một số tác giả khuyến cáo chỉ định phẫu thuật sửa
chữa toàn phần ở mọi lứa tuổi bao gồm trẻ sơ sinh. Một số tác giả khác khuyến cáo tuổi phẫu thuật tối uu từ 3 - 6


1
4

tháng [35], [157].


3.38. + Tử vong: tỷ lệ tử vong sau phẫu thuật sửa chữa toàn phần TOF giảm đáng kể, một số cơ sở có tỷ lệ sống

sau phẫu thuật gần 100% [25], [35], [157].
- Các biến chứng muộn: rối loạn chức năng thất phải, loạn nhịp, hở van động mạch phổi, hở van động mạch
chủ, giãn thất phải, ... [8], [25], [42].


1.1.2.

1
5 Fallot và các xét nghiệm theo dõi miễn dịch
Những thay đổi miễn dịch trong bệnh tứ chứng

3.39. Một số bệnh nhân TOF có biểu hiện thiếu hụt miễn dịch (MD) nhu giảm tế bào lympho T [137],

[157]. Tuy nhiên, đặc điểm MD của bệnh TOF thuờng đuợc nghiên cứu cùng với các bệnh TBS khác [77],
[106], [140].

3.40.

Đại cương về hệ miễn dịch

3.41. Hệ MD gồm hai hệ MD tự nhiên và thích ứng tác động qua lại ở nhiều mức độ và liên hệ mật thiết
với hệ thần kinh - nội tiết [55], [78], [107].
3.42. Chấn thương và đại phẫu như phẫu thuật tim mở có ảnh hưởng nặng nề đối với hệ MD, làm mất tính
đồng bộ với biểu hiện đáp ứng viêm lan rộng. Sau pha tiền viêm đầu tiên là pha ức chế MD qua trung gian hệ MD
thích ứng [78], [82], [148]. Mức độ đáp ứng này phụ thuộc vào tác nhân, độ nặng tổn thương và các yếu tố nội
tại như tuổi, giới, bệnh phối hợp và di truyền [78].
1.1.2.2.



1
6

+ Đặc điểm miễn dịch muộn sau phau thuật: Trẻ bị cắt toàn bộ tuyến ức gây giảm toàn bộ tế bào

lympho T (CD4+ và CD8+) nhưng không ảnh hưởng đến tế bào lympho B [30], [77], [110]. Trái lại, BCTT ở
ngoại vi cao hơn có ý nghĩa cho thấy tăng tính MD tự nhiên nhưng giảm tính MD thích ứng. Tế bào T trưởng

thành ở ngoài tuyến ức, ít hiệu quả đối với tế bào TCD4 so với TCD8 [77]. Do đó, Kurobe (2013) đã khuyến cáo
nên để lại một phần tuyến ức khi phẫu thuật ở trẻ bú sữa mẹ để duy trì tính miễn dịch bảo vệ [110].
1.1.2.3.

Các xét nghiệm miễn dịch

- Định lượng globuline MD huyết thanh, theo dõi khả năng MD (tế bào mô-nô CD14+ biểu hiện HLA-DR+
hoặc khả năng tiết TNF-a ex vivo hoặc tế bào T biểu hiện cytokine typ 2, hoặc IL-10), các dấu hiệu viêm
(protein phản ứng C [CRP], TNF-a, IL-6 và IL-8 huyết thanh), các dấu hiệu tổn thương mô (IL-6 và IL-8

huyết thanh) và các dấu hiệu nhiễm trùng (procalcitonin huyết thanh) [177] hoặc phối hợp với các xét
nghiệm đông máu [136].
- Tỷ lệ IL-6/IL-10 hoặc IL-10/TNF-a phản ánh sự cân bằng phản ứng viêm và thường được sử dụng để theo
dõi đáp ứng viêm và tiên lượng [7], [108], [183].
- Mặc dù có nhiều xét nghiệm theo dõi chức năng MD, nhưng các dấu ấn viêm sớm đáng tin cậy để dự đoán

tình trạng đe dọa tính mạng đang còn thiếu [176]. Do đó, việc định lượng cytokine tiền viêm và chống
viêm trong huyết tương đã trở nên ngày càng quan trọng ở các đơn vị ICU [107].
1.2.

ĐÁP ỨNG VIÊM TOÀN THÂN SAU PHẪU THUẬT SỬA CHỮA TOÀN PHẦN BỆNH TỨ

THNCT. Về sau, heparin được trung hoà bằng protamin, đề phòng tổn thương cơ tim bằng dung dịch liệt tim lạnh
4 - 80C [13], [198].
- Một số thuốc sử dụng trong phẫu thuật tim
3.51. + Heparin: heparin chuẩn được sử dụng thường quy vì hiệu quả, có thể trung hòa ngay, dung nạp tốt
và không đắt tiền.
3.52. + Protamin: liều protamin để trung hòa heparin là 1 mg / 1 mg.
3.53. + Các thuốc chống tiêu sợi huyết
* Nhóm tổng hợp: gồm acid s-aminocaproic và acid tranexamic
* Nhóm tự nhiên: aprotinin là chất ức chế không đặc hiệu của các serine protease liên quan đến đông máu và
viêm [13], [198].
3.54. + Kháng sinh dự phòng
3.55. + Các thuốc khác: glucocorticoid (GC), chất chống oxy hóa, ... [181].
- Máu và các chế phẩm máu

3.56. Phẫu thuật tim mở có tỷ lệ truyền máu cao nhất vì chảy máu sau phẫu thuật [113]. Truyền máu là

một yếu tố nguy cơ độc lập đối với tỷ lệ biến chứng và tử vong trong phẫu thuật tim và đa chấn thương [79]. Tác
dụng điều biến MD liên quan đến truyền máu gây ra nhiều hậu quả lâm sàng [114].
1.2.1.2.

Những tác động của tuần hoàn ngoài cơ thể

- Hạ nhiệt và thời gian tuần hoàn ngoài cơ thể
3.57. Hạ nhiệt là điều kiện kỹ thuật cần thiết đối với phẫu thuật tim mở. Hạ nhiệt dẫn đến bệnh lý đông
máu do ức chế ngưng tập tiểu cầu. Hạ nhiệt trung bình cải thiện tình trạng dung nạp thiếu máu và sự hoạt hóa
viêm [182], [198].
3.58. Tuy nhiên, các nghiên cứu đã chứng tỏ các mức độ hạ nhiệt khác nhau ít hoặc không ảnh hưởng đến
SIRS và tổn thương tạng sau phẫu thuật tim mở [74], [163], [182]. Trái lại, chấn thương phẫu thuật, gây mê và
tưới máu tạng không bình thường là những yếu tố quan trọng gây ra sự hoạt hóa viêm [74].
3.59. Thời gian THNCT có ảnh hưởng đến cơ thể. Nó gây ra đáp ứng viêm toàn thân qua sự hoạt hóa bổ


1 Nguồn: theo Eaton M. P. (2010) [72] và Ravat F. (2011) [199]
+ Sự tác động qua lại giữa viêm và đông máu
Tổn thương làm cho bệnh nhân rơi vào cả hai tình trạng SIRS và rối loạn đông máu (tăng hoặc giảm

đông máu), đồng thời có sự đáp ứng hiệp đồng giữa viêm và đông máu [136], [195]. Các yếu tố khởi phát
viêm như chấn thương dẫn đến tổng hợp nhiều cytokine bao gồm TNF-a, IL-1, IL-6 và


3.11.

1
9

3.12. Sơ đồ 1.1. Hoạt hóa đông máu, viêm và tiêu sợi huyết do tuần hoàn ngoài cơ thể và phẫu thuật
3.65.

3.66. IL-8. Các cytokine này hoạt hóa chuỗi phản ứng đông máu bằng cách làm tăng biểu hiện yếu tố mô (tissue
factor) ở các tế bào quanh mạch máu, tế bào nội mạch và tế bào mô-nô. Ngược lại, đông máu cũng có thể khởi

phát viêm. Khi thrombin gắn với thụ thể của nó sẽ khởi phát sự phiên mã gen viêm phụ thuộc NF-KB ở tế bào nội

mạch. Yếu tố mô cũng có thể gây biểu hiện gen các cytokine tiền viêm ở tế bào mô-nô (sơ đồ 2 - phụ lục 2)
[136], [199].

3.67. Vì vậy, mối liên kết chặt chẽ giữa đông máu và viêm (thông qua nội mạch) góp phần vào suy đa
tạng qua trung gian đáp ứng viêm toàn thân [126].
3.68. + Chảy máu sau phâu thuật tim
3.69. Chảy máu sau phẫu thuật là một trong những biến chứng thường gặp nhất sau phẫu thuật tim, có
liên quan với nhiều biến chứng khác bao gồm nhiễm trùng, hội chứng suy hô hấp cấp, suy thận và tử vong. Khái

giảm đáp ứng MD qua trung gian tế bào làm cho bệnh nhân nhạy cảm với nhiễm trùng sau phẫu thuật
[114], [181], [198].

* Tế bào mô-nô: bị hoạt hóa bởi THNCT nhưng chậm hơn, sự hoạt hóa tối đa xảy ra vài giờ sau THNCT.
Khi hoạt hóa, tế bào mô -nô sản xuất nhiều cytokine tiền viêm và chống viêm, mức cao nhất xảy ra vài giờ
sau THNCT gợi ý tác động của chúng rất lớn trong giai đoạn đầu sau phẫu thuật. Tế bào mô-nô cũng đóng

vai trò quan trọng đối với cầm máu trong phẫu thuật tim, vừa độc lập vừa phối hợp với tiểu cầu [81],
[181].

3.77. + Các thành phần tế bào và chất trung gian viêm khác
3.78. Các loại tế bào khác bao gồm hồng cầu (biến chất, mất khả năng biến dạng, dễ vỡ gây tan máu trong
lòng mạch), tiểu cầu, tế bào nội mạch đều bị ảnh hưởng của THNCT. Tế bào nội mạch đóng nhiều vai trò trong
đáp ứng viêm đối với THNCT. Đồng thời, hệ thống bổ thể cũng bị hoạt hóa và tăng các chất trung gian viêm như
prostaglandin E2, elastase, ... [81], [181], [198].
3.79. + Các cytokine: trình bày ở phần Đáp ứng cytokine đối với THNCT (mục I.3.3.2. Cytokine viêm).
3.80.

- Các ảnh hưởng khác

3.81. + Tổn thương thiếu máu cục bộ / tái tưới máu (I/R): chủ yếu qua trung gian sự tương tác giữa BC

và tế bào nội mạch [181]. Khi thiếu máu cơ tim kéo dài, các cytokine tiền viêm IL-6 và IL-8 cũng tăng theo


[126].

2
1
3.82. + Nội độc tố máu (endotoxemia): được cho là hậu quả của thiếu máu ruột trong THNCT và là yếu tố

3.88.

Sơ đồ 1.2. Sơ đồ tóm tắt đáp ứng viêm đối với tuần hoàn ngoài cơ thể

'-----------------------\
Pha sớm “hoạt hóa tiếp xúc”

Pha muộn
1

________
_______
' TẾ
BÀO

DỊCH THỂ

------------------------ -------------------------

Tổn thương I/R Độc tố máu

I

Ả.
------------------------ ------------------------s
,
PHỤ THUỘC BC

Tương tác BC-nội mạch


ứng ,
-

Các

loại

phản
,
Chất chuyển

-

Hoạt
hóa bổ

-

Giải
phóng
cytoki
ne
Giải
phóng
oxit
nitric
-Tăng
tiêu thụ
O2


sự hấp phụ các protein lên bề mặt vòng THNCT làm cho bề mặt này trở nên phù hợp sinh học hơn. Tuy
nhiên, pha muộn thứ hai của đáp ứng viêm xảy ra do tổn thương I/R trong và sau THNCT và nội độc tố
máu từ phổ khuẩn ruột [181], [195].
1.2.2.2.

Đặc điểm chung của đáp ứng viêm đối với tuần hoàn ngoài cơ thể

- Cơ chế chung: các cơ chế hoạt hóa viêm trong phẫu thuật tim đa dạng và phức tạp, tuy nhiên có thể tổng
hợp thành 4 cơ chế: sự tiếp xúc máu với bề mặt nhân tạo của THNCT, tổn thương I/R, nội độc tố máu và

chấn thương phẫu thuật (sơ đồ 1.2 và 1.3). Sinh lý bệnh phức tạp này bao gồm cả hai mặt lợi và hại [16],
[181]. Tuy nhiên, bệnh nhân cao tuổi (có bệnh kèm) và trẻ em (hệ thống tạng đang phát triển) dễ nhạy

cảm hơn đối với tổn thương [108], [126].
- Diễn biến thời gian hoạt hóa các chất trung gian viêm
3.90. Thời gian từ 4 - 6 giờ sau phẫu thuật là thời gian chung biểu hiện hội chứng đề kháng mạch toàn
thân thấp. Hình như mức độ tổn thương mô do đáp ứng viêm cao nhất trong 24 giờ đầu sau phẫu thuật. Sự biểu
hiện tăng cytokine, các phân tử kết dính và các yếu tố đông máu hầu như trở về mức bình thường trong vòng 24

giờ. Nói chung, đáp ứng viêm đối với phẫu thuật tim bắt đầu biểu hiện lâm sàng từ 4 - 6 giờ sau phẫu thuật, cao
nhất từ 24 - 48 giờ và kéo dài đến 7 ngày sau phẫu thuật [126], [139].


-

2
CHẤN THƯƠNG PHẪU THUẬT VÀ THNCT
5
-