BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

BỘ Y TẾ

HÀN VIẾT TRUNG

NGHI£N CøU MéT Sè YÕU Tè TI£N L¦îNG
TRONG §IÒU TRÞ §A U TñY X¦¥NG

Chuyên ngành : Huyết học và Truyền máu
Mã số
: 62720151

ĐỀ CƯƠNG DỰ TUYỂN NGHIÊN CỨU SINH

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:
PGS.TS. Vũ Minh Phương

HÀ NỘI - 2015


CỘNG HÒA XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM

Độc lập - Tự do - Hạnh phúc

PHẦN I
BÀI LUẬN VỀ DỰ ĐỊNH NGHIÊN CỨU
Họ và tên thí sinh: Hàn Viết Trung.
Cơ quan công tác: Khoa Huyết học - Truyền máu Bệnh viện Bạch Mai.
Chuyên ngành dự tuyển: Huyết học và Truyền máu; Mã số: 60720151.

phục. Trường có đội ngũ cán bộ giảng dạy đồng đều, chuyên nghiệp và có
trình độ cao. Có cơ sở vật chất, trang thiết bị phục vụ nghiên cứu đồng bộ
hiện đại, đặc biệt cơ sở thực hành được gắn kết với nhiều bệnh viện nổi tiếng,
như: bệnh viện Bạch Mai, bệnh viện Việt Đức, bệnh viện Phụ sản Trung
ương, bệnh viện Đại học Y Hà Nội...
4. Những dự định và kế hoạch để đạt được những mục tiêu mong muốn.
Để đạt được những mục tiêu đề ra, bản thân cần thực hiện nghiêm túc
những nội dung:
- Quy định của Trường Đại học Y Hà Nội đối với nghiên cứu sinh;
- Hoàn thành đúng tiến độ từng bước nghiên cứu theo đề cương nghiên cứu;
- Chủ động, sáng tạo trong nghiên cứu. Trung thực với kết quả nghiên cứu.
5. Kinh nghiệm (về nghiên cứu, về thực tế, hoạt động xã hội và ngoại
khóa khác); kiến thức, sự hiểu biết và sự chuẩn bị của thí sinh trong vấn
đề dự định nghiên cứu, phản ánh sự khác biệt của cá nhân thí sinh trong
quá trình học tập trước đây và những kinh nghiệm đã có. Lý giải về
những khiếm khuyết hay thiếu sót (nếu có) trong hồ sơ như kết quả học
đại học, thạc sĩ chưa cao...
Bản thân được làm việc trong môi trường đầu ngành về chuyên khoa
Huyết học và Truyền máu và Bệnh viện lớn nhất cả nước trong nhiều năm,


tham gia nhiều đề tài nghiên cứu khoa học và tham gia học tập ở nước ngoài
nên cũng đã có một số kinh nghiệm trong nghiên cứu, trong công việc thực
tiễn của chuyên ngành.
Việc áp dụng đầy đủ các hướng dẫn và thực hiện đúng các phác đồ điều
trị là vấn đề quan trọng, có vai trò mấu chốt giúp hỗ trợ điều trị và nâng cao
hiệu quả điều trị cho bệnh nhân.
6. Dự kiến việc làm và các nghiên cứu tiếp theo sau khi tốt nghiệp.
Tiếp tục nghiên cứu và áp dụng những tiến bộ về các phương pháp
chẩn đoán và điều trị bệnh Đa u tủy xương.

1.4.7. Tăng độ nhớt huyết tương..................................................................................12
1.4.8. Dấu hiệu thần kinh ngoại vi...............................................................................12
1.5. Triệu chứng cận lâm sàng.........................................................................................13
1.5.1. Tế bào máu ngoại vi...........................................................................................13
1.5.2. Tủy đồ và sinh thiết tủy xương...........................................................................13
14
1.5.3. Các chất chuyển hóa...........................................................................................14
1.5.4. Suy thận..............................................................................................................15
1.5.5. Điện di miễn dịch cố định và điện di thành phần protein...................................15
1.5.6. Chẩn đoán hình ảnh............................................................................................16
1.5.7. Các rối loạn khác................................................................................................18
1.5.7.1. Bất thường di truyền..............................................................................................18
1.5.7.2. Bất thường nước tiểu.............................................................................................18
1.5.7.3. Xét nghiệm miễn dịch.............................................................................................18

1.6. Chẩn đoán..................................................................................................................18
1.6.1. Chẩn đoán xác định............................................................................................18
1.6.1.1. Tiêu chuẩn của Bart-Barlogie 1995 []......................................................................18
1.6.1.2. Tiêu chuẩn của Longo năm 1998 [].........................................................................19

1.6.2. Chẩn đoán giai đoạn...........................................................................................19
1.6.2.1. Phân loại giai đoạn theo Durie- Salmon (D- S)........................................................19
1.6.2.2. Phân loại giai đoạn của International Stage System (ISS - 2005)............................20

1.6.3. Chẩn đoán phân biệt ..........................................................................................20


1.7. Điều trị......................................................................................................................21
1.7.1. Lịch sử chẩn đoán và điều trị.............................................................................21
1.7.2. Điều trị nhóm ĐUTX không có chỉ định ghép tế bào gốc tự thân....................24

DỰ KIẾN BÀN LUẬN......................................................................................................40
Bàn luận được dựa trên kết quả nghiên cứu, so sánh đối chiếu với các nghiên cứu trong
và ngoài nước cũng như các tài liệu được đưa ra.......................................................40
.............................................................................................................................40
DỰ KIẾN KẾT LUẬN.......................................................................................................41
DỰ KIẾN KIẾN NGHỊ......................................................................................................42
Theo kết quả của nghiên cứu đạt được trong thực hành lâm sàng...............................42


TÀI LIỆU THAM KHẢO


DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1. Đột biến NST ở bệnh nhân Đa u tủy xương......................................................8
Hình 1.2. Hình ảnh hồng cầu chuỗi tiền (Rouleau formation) trên tiêu bản máu đàn
(hồng cầu kết thành chuỗi)...............................................................................13
Hình 1.3. Tương bào ác tính trong xét nghiệm huyết tủy đồ.........................................14
Hình 1.4. Hình ảnh tổn thương hệ thống xương điển hình trong bệnh.........................17
Copyright © The McGraw-Hill Companies. All rights reserved...................................17
Hình 1.5. Lịch sử chẩn đoán và điều trị đa u tủy xương................................................22


1

ĐẶT VẤN ĐỀ

Đa u tuỷ xương (ĐUTX, Kahler) là một bệnh lý tạo máu ác tính dòng
tương bào (plasma cell) , đặc trưng bởi sự tăng sinh các tương bào ác tính dẫn
tới tăng sản xuất các paraprotein trong máu và/hoặc trong nước tiểu gây tổn
thương các cơ quan khác. Sự tăng sinh tương bào ác tính ảnh hưởng đến quá

Đối với những bệnh có chỉ định ghép tế bào gốc tạo máu có nhiều phác
đồ hóa chất được lựa chọn như VAD, VCD, VTD, VD, LD.... trong đó phác
đồ VCD và VTD cho hiệu quả đáp ứng trước ghép cao nhất (90-97%), tiếp
theo sau là ghép tế bào gốc tự thân giúp kéo dài thời gian lui bệnh và giảm tỷ
lệ tái phát cũng như tăng thời gian sống thêm cho bệnh nhân.
Những phương pháp điều trị kể trên cùng với các thuốc hỗ trợ điều trị
và giảm nhẹ các biến chứng ngày càng được áp dụng rộng rãi giúp cải thiện
chất lượng cuộc sống, thời gian lui bệnh và thời gian sống thêm nói chung.
Mặc dù cho đến nay có nhiều phác đồ điều trị ĐUTX và cải thiện rất đáng kể
triệu chứng và biến chứng, tuy nhiên bệnh hiện nay vẫn khó điều trị khỏi [].
Ở Việt Nam nghiên cứu về các yếu tố tiên lượng và tác dụng cũng như
hiệu quả điều trị của phác đồ điều trị đa u tủy xương liên quan đến các yếu tố
tiên lượng còn chưa được thống kê, vì vậy chúng tôi tiến hành đề tài nghiên
cứu: “Nghiên cứu một số yếu tố tiên lượng trong điều trị Đa u tủy xương”
với mục tiêu sau:
1. Nghiên cứu một số yếu tố tiên lượng ở bệnh nhân đa u tủy xương.
2. Nghiên cứu mối liên quan giữa một số yếu tố tiên lượng và kết quả
điều trị bằng phác đồ MPT, VCD và ghép tế bào gốc tự thân.


3

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN
1.1. Lịch sử bệnh
Năm 1844 ca bệnh đầu tiên được mô tả bởi Samuel Solley [], vài năm
sau đó, William MacIntyre mô tả và ghi nhận một hội chứng của bệnh mà
ngày nay chúng ta gọi là đa u tủy xương. Cả bác sỹ MacIntyre và Bence Jonce
đều ghi nhận và mô tả hiện tượng có chung một loại protein trong thành phần
nước tiểu ở trên cùng một bệnh nhân. Loại protein có trong nước tiểu này

thấy hai nhóm I và II. Sử dụng các kỹ thuật xét nghiệm Ouchterlony,
Korngold và Lipari cho thấy kháng huyết thanh được sản xuất để đề kháng
với protein trong ĐUTX. Hai nhóm protein Bence Jones tìm thấy được định
nghĩa là λ và κ để tưởng nhớ những người này. Năm 1962, Edelman và Gally
cho thấy những chuỗi nhẹ được tìm thấy ở protein đơn dòng IgG và protein
Bence Jones trong nước tiểu từ một bệnh nhân là giống nhau [].
Điện di huyết thanh được mô tả bởi Tiselius năm 1937 [2] có thể tách
biệt thành phần protein trong huyết thanh. Longsworth và cộng sự [] đã áp
dụng sự chênh lệch điện thế để mô tả sự cao thấp theo các điểm. Việc sử dụng
giấy lọc để hỗ trợ cho điện di protein cho phép tách các thành phần protein
riêng biệt và có thể bắt màu với các thuốc nhuộm màu khác nhau []. Bởi kỹ
thuật này đơn giản, không tốn kém nên nó rất phổ biến trong các phòng xét
nghiệm. Giấy điện thế được thay thế bằng giấy lọc năm 1957 và ngày nay là
điện di trên thạch Agaose có độ phân giải cao [].
Kunkel đưa ra giả thiết các protein đơn dòng là sản phẩm được sản xuất
từ các tế bào ung thư cũng tương tự như các kháng thể bình thường được sản
xuất bởi tế bào plasmo thông thường []. Trước năm 1960, thuật ngữ Gamma
protein được sử dụng cho bất cứ loại protein nào nằm trong dải của gamma


5

protein trong điện di, từ năm 1959, Heremans [] đã đề xuất khái niệm về kháng
thể đơn dòng hoạt động, năm 1961, ở Harvey Lecture [], Waldestrom đã phân
biệt quá trình tăng sinh đơn dòng với tăng sinh đa dòng các gammaglobumin.
Năm 1928, Geschickter và Copeland đã ghi nhận nhóm bệnh nhân chẩn
đoán ĐUTX nhiều nhất (13 ca) và thống kê 412 ca bệnh đã được ghi nhận
theo lý thuyết từ năm 1848. Họ chứng minh tỷ lệ bệnh gặp ở nam cao hơn nữ
với thời gian sống thêm trung bình khoảng 2 năm []. Họ nhấn mạnh các triệu
chứng: (a) sự tham gia của tổ chức tủy xương, (b) gãy xương bệnh lý, (c)

Ở Việt nam tỷ lệ bệnh ĐUTX khá cao. Từ năm 1991- 1996 có 44 bệnh
nhân được điều trị tại Viện Huyết học và Truyền máu Trung Ương, tại khoa
Huyết học và Truyền máu, Bệnh viện Bạch Mai từ năm 2004 – 2008 đã có 30
bệnh nhân. Thời gian gần đây tỷ lệ bệnh nhân ĐUTX được ghi nhận tăng dần tại
khoa HH-TM do bệnh nhân trước đây điều trị tại các chuyên khoa khác (khớp,
thận, phục hồi chức năng…) được tập trung điều trị tại khoa Huyết học và
Truyền máu. Trong giai đoạn T1/2010 đến T6/2012 có 127 bệnh nhân mới mắc
bệnh được điều trị tại Khoa Huyết học và Truyền máu Bệnh viện Bạch Mai.
1.3. Bệnh nguyên, bệnh sinh
1.3.1. Bệnh nguyên
Nguyên nhân gây bệnh của ĐUTX cho đến nay vẫn chưa hoàn toàn sáng
tỏ, nhiều nghiên cứu đều giả thiết rằng các tế bào đa u tủy có nguồn gốc từ các tế
bào dòng lympho B, yếu tố chủng tộc hay gia đình làm gia tăng tỷ lệ bệnh nhân
mắc ĐUTX, tỷ lệ này cao nhất ở nhóm người da đen (cả ở Mỹ và Châu Phi). [].
Ngoài ra có nhiều yếu tố khác được đưa ra như nguyên nhân biến đổi di
truyền (biến đổi gen, mức độ phân tử), tiếp xúc với môi trường độc hại, bệnh


7

MGUS, nhiễm phóng xạ, viêm nhiễm mãn tính cũng làm tăng nguy cơ bị
bệnh mặc dù chưa được chứng minh [].
Khoảng 19-25 % những bệnh nhân MGUS tiến triển thành bệnh ĐUTX
trong 2-9 năm []
Tiếp xúc với tia xạ làm gia tăng đáng kể nguy cơ bị bệnh, liều xạ càng
cao và thời gian tiếp xúc càng lâu sẽ làm gia tăng tần số mắc bệnh. Trong
109.000 người sống sót sau vụ nổ bom nguyên tử tại Nagasaki trong chiến
tranh thế giới thứ 2, có 29 bệnh nhân bị tử vong do ĐUTX trong những năm
1950 - 1976 [].
Những người công nhân làm việc và người dân sống xung quanh khu

chuyển đoạn này cũng liên quan đến yếu tố tiên lượng xấu về kém đáp ứng
hóa trị cũng như tái phát sớm ở những bệnh nhân có chuyển đoạn này, kể cả
những bệnh nhân được ghép tế bào gốc tự thân [].
Mất đoạn NST 17 (17q13) gặp khoảng 10% bệnh nhân ĐUTX, mất
đoạn này liên quan đến khả năng sống thêm ngắn, tái phát sớm và nhanh tiến
triển đến xâm lấn thần kinh trung ương hay lơ xê mi cấp dòng plasmo.
Chuyển đoạn 11;14 (t[11;14]) được coi là tiên lượng tốt, những bệnh
nhân có chuyển đoạn này thường điều trị hóa chất tốt hay ghép tế bào gốc cho
kết quả tốt (trung bình là 50 tháng) [].

Hình 1.1. Đột biến NST ở bệnh nhân Đa u tủy xương


9

1.3.2. Cơ chế bệnh sinh
Tương bào là dạng tế bào trưởng thành nhất của lympho dòng B. Tế bào
lympho B có nguồn gốc từ tế bào gốc vạn năng tại tuỷ xương trải qua các giai
đoạn biệt hoá từ tiền lympho B, lympho B chín, lympho B trưởng thành và
cuối cùng biệt hoá thành tương bào có khả năng sản xuất ra các globulin miễn
dịch (các Ig ) [].
Bình thường tế bào lympho B chịu trách nhiệm sinh kháng thể dịch thể
để bảo vệ cơ thể. Khi được hoạt hoá, các tế bào này tổng hợp kháng thể đặc
hiệu. Cấu trúc chung của kháng thể là gồm 4 chuỗi polypeptit. Trong đó có
hai chuỗi nặng và hai chuỗi nhẹ. Kháng thể là globulin miễn dịch, ký hiệu Ig.
Người ta thấy có 5 loại globulin miễn dịch là IgM, IgA, IgE, IgG, IgD. Mỗi
loại có chuỗi nặng khác nhau, có hai loại chuỗi nhẹ chung cho các loại
globulin là chuỗi nhẹ λ (lambda) và chuỗi nhẹ κ (kappa).
Quá trình tăng sinh và biệt hoá thành tương bào của lympho B được
kích thích bởi các kháng nguyên. Sau vài tuần hoặc vài tháng các tế bào này

các nghiên cứu đều cho thấy khoảng 70-99% bệnh nhân đau xương tại thời
điểm chẩn đoán, trong đó phổ biến nhất là đau cột sống thắt lưng và các


11

xương dài []. Đau xương ngoài bản chất tiêu hủy xương còn thứ phát tăng sản
xuất các interleukin (IL-Iβ; TNF β; IL-6) [], có thể gặp một hay nhiều vị trí
xương khác nhau, có thể gặp trường hợp gãy xương, đặc biệt ở những xương
dài (sườn...) hay u xương (10%) [].
1.4.2. Chèn ép tủy xương
Triệu chứng của chèn ép tủy bao gồm đau cột sống thắt lưng, tê bì,
giảm hay mất cảm giác...
1.4.3. Xuất huyết
Hiếm khi xảy ra, nguyên nhân là do giảm tiểu cầu, hậu quả của việc
xâm lấn các tế bào plasmo trong tủy xương dẫn đến giảm sản xuất tiểu cầu,
đồng thời sự gia tăng của các protein đơn dòng làm cho rối loạn hệ thống
đông cầm máu, rối loạn chức năng tiểu cầu dẫn đến hiện tượng xuất huyết [].
1.4.4. Nhiễm trùng
Nguyên nhân là do giảm bạch cầu, hậu quả của việc xâm lấn các tế bào
plasmo trong tủy xương dẫn đến giảm sản xuất bạch cầu, giảm khả năng đề
kháng lại các yếu tố nhiễm trùng, nhiễm trùng hay gặp là nhiễm trùng đường
hô hấp và nhiễm zona [].
Ở bệnh nhân ĐUTX, các tế bào ung thư tiết ra một lượng lớn Ig nhưng
không bình thường. Những Ig này không có hoạt tính kháng thể để bảo vệ cơ
thể, ngược lại chúng còn gây trở ngại cho việc tổng hợp kháng thể có ích, hậu
quả là giảm các Ig bình thường dễ gây nhiễm trùng [].
1.4.5. Thiếu máu
Thiếu máu gặp trong khoảng 73% bệnh nhân khi chẩn đoán và khoảng
91% bệnh nhân trong suốt quá trình điều trị []. Nguyên nhân là do giảm sinh


1.5. Triệu chứng cận lâm sàng
1.5.1. Tế bào máu ngoại vi
Tế bào máu ngoại vi có thể biểu hiện thiếu máu, giảm tiểu cầu hay bạch
cầu hoặc có thể cả 3 dòng tế bào, tốc độ máu lắng thường tăng và hồng cầu
lưới giảm. Trên tiêu bản kính hiển vi có thể quan sát thấy hình hồng cầu chuỗi
tiền (Rouleau formation) [].
Đông máu cơ bản có thể bình thường hoặc có rối loạn, sự rối loạn chủ
yếu do sự gia tăng globumin bệnh lý dẫn đến thay đổi huyết tương.

Hình 1.2. Hình ảnh hồng cầu chuỗi tiền (Rouleau formation) trên tiêu bản
máu đàn (hồng cầu kết thành chuỗi).
1.5.2. Tủy đồ và sinh thiết tủy xương
Biểu hiện tình trạng tăng sinh plasmo trong tủy xương, chỉ số plasma
(Plasma cells Index) rất quan trọng trong việc tiên lượng bệnh, bình thường tỷ
lệ plasmo dưới 3%. Trong bệnh ĐUTX, tỷ lệ tế bào plasmo >10%, thâm
nhiễm và xâm lấn, lấn át tổ chức tạo máu, có thể nhìn thấy tương bào đứng
thành cụm hoặc tập trung thành đám số lượng 5-10 tế bào.


14

Tế bào plasmo thông thường có kích thước lớn hơn tế bào lympho
khoảng 2-3 lần. Tỷ lệ tương bào có giá trị rất quan trọng trong chẩn đoán, tiêu
chuẩn khi có tỷ lệ > 10%, đặc biệt là tỷ lệ >30% [].
Kết quả sinh thiết tủy xương giúp hỗ trợ cho xét nghiệm huyết tủy đồ,
hiện tượng tăng sinh plasmo trong tủy xương gặp phổ biến, đồng thời nếu khối u
đơn độc ngoài tủy thì kết quả sinh thiết tại chỗ biểu hiện tình trạng u palsmo.
Xét nghiệm các dấu ấn màng tế bào của nhóm tế bào này cho thấy tế
bào Plasmo biểu hiện các dấu ấn: CD38+,CD19+,CD20+,CD10+,CD138(+).

protein đơn dòng và tăng canxi máu []. Sự lắng đọng các protein đơn dòng
(đặc biệt là các chuỗi nhẹ) tại các tổ chức cầu thận dẫn đến kém đàn hồi và
tổn thương tổ chức lọc cầu thận, cuối cùng làm mất chức năng và gây xơ hóa
cầu thận, dẫn đến suy thận []. Tăng canxi làm thay đổi hệ số lọc và lắng đọng
canxi, đồng thời làm giảm lượng máu đến thận dẫn đến quá trình suy thận tiến
triển nhanh hơn [].
Ngoài ra, các thuốc điều trị và hỗ trợ điều trị cũng ảnh hưởng đến thận
như các thuốc kháng sinh, chống nấm amphotericin B [].
1.5.5. Điện di miễn dịch cố định và điện di thành phần protein
Điện di miễn dịch huyết thanh cố định được dùng để định danh từng
loại imunoglobumin, cũng như điện di miễn dịch cố định nước tiểu để xác
định protein Bence-Jones trong nước tiểu, đồng thời định danh loại


16

paraprotein hay dưới typ bệnh ĐUTX []. Tăng gamma globulin đơn dòng
được thể hiện qua hình ảnh đỉnh đơn dòng trên điện di protein, điện di miễn
dịch huyết thanh và nước tiểu. Xét nghiệm định lượng chuỗi nhẹ tự do cho kết
quả tăng chuỗi nhẹ tự do kappa hoặc lamda.
1.5.6. Chẩn đoán hình ảnh
Trên phim chụp X.Q thường quy các xương, đặc biệt là các xương dẹt,
trường hợp điển hình có thể thấy các ổ khuyết xương, tiêu xương đặc biệt là
xương sọ. Hiện tượng loãng xương lan tỏa toàn thân thể hiện ở hình ảnh các bè
xương và màng xương mỏng, mất tính liên tục của tổ chức xương. Ngoài ra có
thể gặp hình ảnh đột xương, loãng xương ở xương chậu, xẹp cột sống thắt lưng,
loãng xương sườn và các xương khác []. Cần tiến hành chụp xương đồng loạt
tại thời điểm chẩn đoán, bao gồm có xương sọ (rất hay gặp hiện tượng khuyết
xương, tiêu xương..), những xương dài và cột sống [].
Chụp cộng hưởng từ và xạ hình xương giúp xác định được những tổn