CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN
1.1. Lịch sử bệnh
Năm 1844 ca bệnh đầu tiên được mô tả bởi Samuel Solley [], vài năm
sau đó, William MacIntyre mô tả và ghi nhận một hội chứng của bệnh mà
ngày nay chúng ta gọi là đa u tủy xương. Cả bác sỹ MacIntyre và Bence Jonce
đều ghi nhận và mô tả hiện tượng có chung một loại protein trong thành phần
nước tiểu ở trên cùng một bệnh nhân. Loại protein có trong nước tiểu này
được biết đến ngày nay chính là protein Bence Jonce []. MacIntyre và
Dalrymple đã mô tả cấu trúc xương mềm và dễ gẫy của bệnh nhân McBean,
trong đó tủy xương được thay thế bởi một cấu trúc mềm, màu đỏ. Dalrymple
cho rằng bệnh khởi đầu từ các tế bào ung thư trong xương và xâm lấn qua cả
màng xương. Các tế bào có nhân, được hình thành từ số lượng lớn tế bào
dạng gelatin không đồng nhất về hình dạng và kích thước nhưng hầu hết có
hình bầu dục. Nhiều tế bào có kích thước lớn chứa 2-3 nhân, thuật ngữ “ Đa u
tủy xương” được đặt ra năm 1873 bởi Rustizky [], người mô tả độc lập các
triệu chứng xuất hiện trên cùng một bệnh nhân để nhấn mạnh tình trạng bệnh
nhân có nhiều khối u trong tủy xương.
Năm 1889, Giáo sư Otto Kahler mô tả một bác sỹ nam 46 tuổi, bị bệnh
đa u tủy xương và công bố các biểu hiện thường gặp của bệnh []. Ông mô tả
các triệu chứng đau xương, có protein tăng trong máu, xanh xao, thiếu máu và
xuất hiện protein trong nước tiểu, đồng thời khi mổ tử thi đã liên kết các dấu
hiệu này như các triệu chứng lâm sàng, ngày nay bệnh được mang tên Kahler
(ĐUTX còn được gọi là Kahler) [].
Năm 1898, Weber mô tả tác dụng của X.Q trong việc thiết lập chẩn
đoán ĐUTX [], đồng thời xác nhận rằng các protein Bence jonce được sản


xuất trong tủy xương []. Wright nhấn mạnh rằng ĐUTX được phát sinh từ các
tế bào plasmo trong tủy xương. Jacobson tìm thấy protein Bence Jonce trong
máu và Walter kết luận rằng protein Bence Jonce có thể có nguồn gốc từ các

theo lý thuyết từ năm 1848. Họ chứng minh tỷ lệ bệnh gặp ở nam cao hơn nữ
với thời gian sống thêm trung bình khoảng 2 năm []. Họ nhấn mạnh các triệu
chứng: (a) sự tham gia của tổ chức tủy xương, (b) gãy xương bệnh lý, (c)
protein Bence Jones niệu gặp trong 65% các trường hợp, (e) thiếu máu gặp
trong 77% và (f) bệnh thận mạn tính. Họ không lưu ý đến bất thường của protein
trong máu hay tăng tỷ lệ lắng đọng của hồng cầu []. Năm 1931, Magnus-Levy mô
tả bệnh amyloidosis như một biến chứng của bệnh ĐUTX. Salmon, Durie và
Smith mô tả các đánh giá chỉ số khối u hay giai đoạn bệnh nhân vào những
năm 1970 và 1975[].
Trong danh pháp của WHO(1972), Mathé và Rappaport định nghĩa
bệnh ĐUTX là bệnh “ung thư hệ thống tương bào”, ở các mức độ biệt hoá
khác nhau gây ra u có tính chất khu trú hoặc lan tỏa, chủ yếu vào tủy xương.
Bệnh thường kết hợp với hiện tượng tăng Ig đơn dòng (IgG, IgA, IgD, hoặc
protein chuỗi nhẹ trong huyết thanh và nước tiểu).
1.2. Dịch tễ học
Theo Hiệp hội ung thư quốc gia Mỹ (NCI), tỷ lệ bệnh nhân ĐUTX
chiếm khoảng 1% tổng số bệnh nhân ung thư nói chung và khoảng 10% bệnh
nhân ung thư hệ tạo máu []. Khoảng 26.850 ca bệnh nhân mới mắc trong năm
2015 (14090 nam và 12.760 Nữ) và có khoảng 11.240 bệnh nhân tử vong do
bệnh năm 2015 (6240 nam và 5000 nữ) []. Tỷ lệ mắc bệnh hàng năm trong dân
số ở Mỹ là 3-4/100.000 dân da trắng. Tỷ lệ bệnh cao hơn ở người người da đen
(khoảng 7-10/100.000 dân) []. Bệnh thường gặp ở lứa tuổi trung niên và người
già, tỷ lệ bệnh tăng dần theo tuổi. Độ tuổi mắc bệnh trung bình ở Nam là 68 và


ở Nữ là 70, chỉ có < 3 % số bệnh nhân mắc bệnh < 40 tuổi. 18% bệnh nhân
mắc bệnh < 50 tuổi, Tỷ lệ Nam/Nữ trung bình là 3:2. Tỷ lệ bệnh nhân ĐUTX
sống trên 5 năm khoảng 46.6%. Tỷ lệ này gặp nhiều hơn ở người trẻ và ít hơn
ở người già [].
Kết quả điều tra ở một số nước cho thấy ĐUTX hằng năm khoảng 1,54,5/100.000 dân, thay đổi tuỳ theo nước: 1,8/100.000 ở Isarel và 2,7/100.000

Những người công nhân làm việc và người dân sống xung quanh khu
vực nhà máy nguyên tử tuy có tỷ lệ mắc bệnh cao hơn nhưng số lượng bệnh
nhân chưa nhiều và cũng chưa có bằng chứng thuyết phục [].
Vai trò của virus herpes người số 8 (HHV, human herpesvirus 8) cũng
được xem là yếu tố gây bệnh nhưng những chứng minh cho giả thuyết này
còn chưa thuyết phục []. Không thấy bằng chứng của bệnh ĐUTX liên quan
với những thói quen xấu như thuốc lá hay nghiện rượu [].
Những bệnh nhân mắc bệnh nhiễm trùng mạn tính có nguy cơ làm gia
tăng tỷ lệ bệnh mặc dù chưa có chứng minh rõ ràng, những người nông dân
có tiền sử tiếp xúc với các hóa chất diệt trừ sâu bệnh và cỏ cũng như thuốc
nhuộm tóc, benzen làm gia tăng tỷ lệ mắc bệnh.
Bất thường NST khá cao (30-57%) trong bệnh ĐUTX, các bất thường
di truyền được chia thành hai nhóm: nhóm đa bội chiếm tỷ lệ 55 - 60% và
nhóm không đa bội chiếm tỷ lệ khoảng 40 - 45%, các bệnh nhân thuộc nhóm
đa bội có 48 - 75 nhiễm sắc thể do xuất hiện nhiều trisomie nhiễm sắc thể như
3, 5, 7, 9, 11, 15, 19, và 21. Các bất thường di truyền thường gặp khác như
mất 17p hoặc đột biến p53. Trong bệnh ĐUTX dạng đột biến hay gặp là
chuyển đoạn nhiễm sắc thể xảy ra ở vùng chuyển đổi Ig trên nhiễm sắc thể
14q32, phương pháp FISH (fluorescence in situ hybridization) dùng để phân


tích đột biến gen và nhiễm sắc thể có thể cho thấy các bất thường hay gặp ở
bệnh nhân ĐUTX là chuyển đoạn NST 14; Del 13, Del 17p13, t(4;14),
t(11;14) hay 1q21... [].
Mất đoạn NST 13 gặp ở 72% số bệnh nhân trên lưỡng bội (> 46 NST)
và chỉ gặp ở 33% bệnh nhân đa bội, đây là một chỉ số tiên lượng độc lập với
các chỉ số khác trong bệnh ĐUTX []. Bất thường NST 13 liên quan đến yếu tố
tiên lượng xấu về đáp ứng cũng như thời gian sống thêm [].
Chuyển đoạn (4;14) gặp trong khoảng 15 % - 25% bệnh nhân ĐUTX,
chuyển đoạn này cũng liên quan đến yếu tố tiên lượng xấu về kém đáp ứng

kéo dài đời sống của tế bào ung thư.
Tổng hợp các yếu tố khác như vi môi trường trong tủy xương, hệ thống
các Cytokines và các yếu tố tăng trưởng đã kích khích tế bào plasmo tăng sinh
và giảm chết theo chương trình, sự tăng sinh ác tính tương bào trong tuỷ
xương gây lấn át các dòng tế bào sinh máu bình thường, phá huỷ tổ chức tủy
xương và gây nên những biến chứng của bệnh [].
ĐUTX là bệnh lý do tế bào lympho B bất thường tạo ra một khối
lượng lớn tế bào tương bào. Các tương bào ác tính có thể tiết ra globulin miễn


dịch đầy đủ, cũng có thể chỉ tăng tiết một loại chuỗi nhẹ gọi là bệnh chuỗi
nhẹ. Do đó người ta chia ra là ĐUTX IgG, IgA, IgM hay ĐUTX chuỗi nhẹ.
1.3.3. Hậu quả của bệnh lý

Những biểu hiện hậu quả lâm sàng của bệnh ĐUTX bao gồm: Đau
xương, gãy xương, thiếu máu, xuất huyết, nhiễm trùng, tăng canxi máu, tăng
độ nhớt huyết tương và giảm chức năng thận.... [].
Ngoài ra còn có các dấu hiệu hiếm gặp khác như gan to (5%), lách to
(4%), hạch to (1%) sốt (0,7%), suy nhược, mệt mỏi....[].
Những triệu chứng cận lâm sàng: Thay đổi chỉ số về máu ngoại vi, tủy xương,
những chỉ số sinh hóa máu, sinh hóa nước tiểu, miễn dịch, chẩn đoán hình
ảnh....[].
1.4. Triệu chứng lâm sàng
1.4.1. Đau xương
Đau xương là triệu chứng thường gặp nhất ở bệnh nhân ĐUTX, hầu hết
các nghiên cứu đều cho thấy khoảng 70-99% bệnh nhân đau xương tại thời


điểm chẩn đoán, trong đó phổ biến nhất là đau cột sống thắt lưng và các
xương dài []. Đau xương ngoài bản chất tiêu hủy xương còn thứ phát tăng sản

Lẫn lộn, buồn nôn, ngủ gà, khát nước.... là những dấu hiệu hay gặp của
tăng calci máu. Có thể gặp ở 30% bệnh nhân tại thời điểm chẩn đoán.
Trong những bệnh lý ung thư tạng đặc, tăng canxi máu là dấu hiệu rất
xấu (thường liên quan đến di căn xương), nhưng trong bệnh ĐUTX, tăng
canxi không phải yếu tố dự đoán khả năng sống thêm [].
Tăng canxi là hậu quả của sự phá hủy cấu trúc tủy xương, sự hoạt động
quá mạnh mẽ của hệ thống hủy cốt bào dẫn đến dự ly giải một lượng lớn
canxi từ tổ chức tủy xương, dẫn đến tăng canxi máu ngoại vi.
1.4.7. Tăng độ nhớt huyết tương
Gặp 20-40% bệnh nhân ĐUTX, do sự sản xuất protein đơn dòng bất
thường trong tủy xương được tích lũy trong huyết tương. Những bệnh nhân có
tăng độ nhớt huyết tương có tỷ lệ gặp các triệu chứng lâm sàng: sốt, đau đầu,
ngủ gà, thiếu máu cục bộ cơ tim... cao gấp 4 lần nhóm chứng thông thường [].
1.4.8. Dấu hiệu thần kinh ngoại vi
Hội chứng đường hầm cổ tay (Carpal tunnel syndrome) là triệu chứng
có thể gặp bệnh ĐUTX, viêm màng não hay các dấu hiệu thần kinh ngoại vi
khác cũng có thể gặp, đặc biệt dấu hiệu thần kinh ngoại vi gặp khá thường
xuyên ở những bệnh nhân điều thị bằng Thalidomide[].
1.5. Triệu chứng cận lâm sàng
1.5.1. Tế bào máu ngoại vi
Tế bào máu ngoại vi có thể biểu hiện thiếu máu, giảm tiểu cầu hay bạch
cầu hoặc có thể cả 3 dòng tế bào, tốc độ máu lắng thường tăng và hồng cầu


lưới giảm. Trên tiêu bản kính hiển vi có thể quan sát thấy hình hồng cầu chuỗi
tiền (Rouleau formation) [].
Đông máu cơ bản có thể bình thường hoặc có rối loạn, sự rối loạn chủ
yếu do sự gia tăng globumin bệnh lý dẫn đến thay đổi huyết tương.

Hình 1.2.Hình ảnh hồng cầu

thiết để theo dõi đáp ứng khi điều trị, nồng độ creatinin cần thiết để theo dõi
mức độ ảnh hưởng tới thận của bệnh nhân.
Ig đơn dòng tăng, các Ig bình thường giảm. Định lượng các paraprotein
(Ig đơn dòng) trước, trong và sau điều trị các Ig đơn dòng bệnh lý để định
danh typ của bệnh và đánh giá đáp ứng điều trị.
Định lượng β2M để đánh giá sự luân chuyển của tế bào khối u, sự gia
tăng nồng độ của β2M là chỉ số tiên lượng xấu và β2M là yếu tố tiên lượng
quan trọng độc lập để tiên lượng bệnh [].
Định lượng protein C phản ứng (CRP) tương tự như định lượng
Interleukin 6 hoạt hóa. Nồng độ IL-6 liên quan đến yếu tố tăng trưởng của tế
bào dòng plasma. Tương tự β2M, CRP là yếu tố tiên lượng bệnh [].
Tăng canxi máu gặp khoảng 25% trường hợp, là hậu quả của tiêu xương.


1.5.4. Suy thận
Sự gia tăng của creatinin gặp khoảng một nửa số bệnh nhân ĐUTX,
trong đó những bệnh nhân có creatinin >2 mg/dl (177 micromol/L) là khoảng
20%. Hai nguyên nhân chính dẫn đến suy thận trong ĐUTX là sự gia tăng các
protein đơn dòng và tăng canxi máu []. Sự lắng đọng các protein đơn dòng
(đặc biệt là các chuỗi nhẹ) tại các tổ chức cầu thận dẫn đến kém đàn hồi và
tổn thương tổ chức lọc cầu thận, cuối cùng làm mất chức năng và gây xơ hóa
cầu thận, dẫn đến suy thận []. Tăng canxi làm thay đổi hệ số lọc và lắng đọng
canxi, đồng thời làm giảm lượng máu đến thận dẫn đến quá trình suy thận tiến
triển nhanh hơn [].
Ngoài ra, các thuốc điều trị và hỗ trợ điều trị cũng ảnh hưởng đến thận
như các thuốc kháng sinh, chống nấm amphotericin B [].
1.5.5. Điện di miễn dịch cố định và điện di thành phần protein
Điện di miễn dịch huyết thanh cố định được dùng để định danh từng
loại imunoglobumin, cũng như điện di miễn dịch cố định nước tiểu để xác
định protein Bence-Jones trong nước tiểu, đồng thời định danh loại

1.5.7. Các rối loạn khác
1.5.7.1. Bất thường di truyền
Xét nghiệm di truyền tế bào và FISH phát hiện các bất thường nhiễm
sắc thể như chuyển đoạn t(4;14), t(11;14)… mất đoạn 17p13, và bất thường
nhiễm sắc thể số 1.
1.5.7.2. Bất thường nước tiểu
Protein niệu gặp ở bệnh nhân chuỗi nhẹ
Nước tiểu: Ca++ tăng, protein niệu Bence- Jones.


1.5.7.3. Xét nghiệm miễn dịch
Định lượng kháng thể đơn dòng: IgG, IgA hoặc chuỗi nặng (H), chuỗi
nhẹ (L), hoặc kappa (κ), hoặc lamda (λ).
1.6. Chẩn đoán
1.6.1. Chẩn đoán xác định
Nhiều tiêu chuẩn chẩn đoán được đề ra để chẩn đoán bệnh ĐUTX. Các
tiêu chuẩn chủ yếu đều dựa trên ba đặc trưng cơ bản về tế bào, sinh hoá và
Xquang xương. Dưới đây là một số tiêu chuẩn thường dùng trên thế giới.
1.6.1.1. Tiêu chuẩn của Bart-Barlogie 1995 []
Tiêu chuẩn chính:
− Có u tương bào trên sinh thiết tuỷ hoặc ở một tổ chức.
− Các tế bào thuộc dòng tương bào >30% trong tuỷ.
− Protein M tăng trong máu hoặc nước tiểu:
+ IgG > 35g/l hoặc
+ IgA > 20g/l hoặc
− Chuỗi nhẹ > 1g/24h trong nước tiểu.
Tiêu chuẩn phụ:
− Các tế bào thuộc dòng tương bào 10- 30% trong tuỷ.
− Protein M tăng dưới mức trên.
− Tổn thương tiêu xương trên Xquang.


I

IgG < 50 g/ l
IgA< 30 g/ l
+ Chuỗi nhẹ niệu < 4g/24h

II

Khối lượng u trung
bình (0,6- 1,2 x 1012)

Giữa I và II
Có một hoặc hơn trong các tiêu chuẩn sau:
+
+
+
+

III

Hb< 85 g/ l
Canxi máu > 12 mg/ dl ( > 3 mmol/l)
Có phá huỷ xương
Các Ig đơn dòng cao:

IgG > 70 g/ l
IgA> 50 g/ l

Khối lượng u lớn


β2 microglobulin > 5,5 mg/ l

1.6.3. Chẩn đoán phân biệt
 Lao xương: bệnh có thiếu máu, sốt, giảm cân, có thể thấy tăng tương
bào, tăng các protein đơn dòng và các Ig khác bình thường hoặc tăng.
 Ung thư di căn: Tủy đồ và sinh thiết tuỷ là những tế bào di căn không
có nguồn gốc tương bào, thường là tế bào biểu mô tuyến.
 Suy tuỷ-rối loạn sinh tuỷ: không có tăng tương bào, không có huyết
tương, tuỷ mô hoá (suy tuỷ), tuỷ giảm sinh 1 hoặc 2 dòng (MDS).
 Bệnh đại phân tử Waldenstrom: một dạng bệnh lymphoma với các tế
bào lympho dạng tương bào tiết IgM (trên 30g/l). Tăng độ nhớt máu.
 Bệnh MGUS: là một nhóm bệnh có paraprotein trong huyết tương.
Không có khuyết xương và protein Bence- Jones. Tương bào tủy dưới 10%.
các Ig khác không giảm. Có thể tăng chuỗi nhẹ.
 ĐUTX thể tiềm tàng: Gồm 2 tiêu chuẩn chính ban đầu nhưng chưa có
tổn thương cơ quan đích (CRAB).
 Lơ xê mi cấp tế bào plasmo: Khi tế bào plasmo máu ngoại vi > 20%.
1.7. Điều trị
1.7.1. Lịch sử chẩn đoán và điều trị
Cùng với quá trình lịch sử phát triển của các phương tiện chẩn đoán
cũng như tiêu chuẩn chẩn đoán và yếu tố tiên lượng bệnh ĐUTX, các nhà
khoa học đã tìm ra nhiều loại thuốc có hiệu quả đối với bệnh:



Hình 1.5. Lịch sử Chẩn đoán và điều trị Đa u tủy xương
Phác đồ điều trị ĐUTX đa dạng và có nhiều bước tiến quan trọng. Từ
khi phát hiện bệnh cho đến giữa thế kỷ 20, việc điều trị bệnh còn nhiều hạn
chế, khoảng năm 1950 corticoid bắt đầu được đưa vào sử dụng, năm 1962

bệnh này.
Ngày nay điều phác đồ điều trị tối ưu cho bệnh nhân ĐUTX phụ thuộc
và chỉ định ghép tế bào gốc tạo máu tự thân, các phác đồ được sử dụng để điều
trị bệnh nhân ĐUTX như MP (Melphalan, Prednisolone), VMCP, TD
(Thaldomide+dexamethason); VDT (Velcade + dexamethason + Thalix)…
VAD (Vincristin, Adriamicin, Dexamethason), VCD (Velcade + Dexamethason +
cyclophosphamide) MPT (Melphalan, Prednisolone, Thalidomide), DTPACE hoặc
VD (Velcade + Dexamethason),...
1.7.2 Điều trị nhóm ĐUTX không có chỉ định ghép tế bào gốc tự thân
Cho đến năm 2007, MP vẫn được coi là phác đồ chuẩn điều trị cho


những bệnh nhân không có chỉ định ghép tế bào gốc mắc bệnh ĐUTX. Kể từ
năm 2010 các nghiên cứu trên thế giới cho thấy phác đồ VMP (bortezomib +
melphalan + prednisolone) hoặc MPT (Melphalan + thalidomide +
prednisolone) có tỷ lệ đáp ứng cao hơn hẳn (71% và 80%) so với nhóm MP
(35%). Tỷ lệ LBHT của nhóm VMP là 30%, MPT là 12-17%, cao hơn có ý
nghĩa thống kê so với 4% của nhóm MP. Các kết quả này đã định hướng 2
phác đồ MPT và VMP điều trị cho bệnh nhân ĐUTX không có chỉ định ghép
tế bào gốc tạo máu.
Trong thời gian vừa qua cũng đã có nhiều nghiên cứu đánh giá vai trò
của phương pháp điều trị duy trì bằng thalidomide, hoặc bortezomib, hoặc
lenalidomide. Duy trì bằng thalidomide giúp cải thiện tỷ lệ bệnh nhân sống
thêm không bệnh. Tuy nhiên, biến chứng bệnh lý thần kinh ngoại biên là tác
dụng phụ được ghi nhận phổ biến, Lenalidomide giúp làm giảm triệu chứng
thần kinh ngoại vi so với thalidomide. Vai trò của bortezomib trong điều trị
duy trì vẫn còn được tiếp tục nghiên cứu.
1.7.3 Điều trị nhóm ĐUTX không có chỉ định ghép tế bào gốc tạo máu tự
thân
Đối với nhóm ĐUTX mới, tuổi
-

cyclophosphamide - dexamethasone (VCD), trong đó phác đồ VCD cho hiệu
quả đáp ứng lên đến 93-95%.
Qua các nghiên cứu thực nghiệm lâm sàng, hiện nay, đối với nhóm ĐUTX
có chỉ định ghép tế bào gốc tự thân, đa số các tác giả đều nhất trí lựa chọn
phác đồ tấn công phối hợp 02 hoặc 03 thuốc trong đó có bortezomib hoặc
lenalidomide là phác đồ tấn công trước ghép sau đó tiến hành ghép tế bào gốc
tự thân. Nhiều nghiên cứu so sánh ghép với đa hóa trị liệu cho thấy nhóm
ghép tế bào gốc tự thân có tỷ lệ LBHT cao hơn, kéo dài hơn một cách có ý
nghĩa thời gian sống thêm bệnh không tiến. Đa số các tác giả đều khẳng định
ghép tế bào gốc tự thân, hiện nay, là phương pháp điều trị chuẩn cho những
bệnh nhân đa u tủy xương với mục đích đạt được hoặc củng cố lui bệnh hoàn
toàn vì có tỷ lệ tử vong thấp, tỷ lệ đáp ứng cao hơn, đặc biệt là thời gian sống
thêm dài hơn so với đa hóa trị liệu đơn thuần, những bệnh nhân đáp ứng tốt
với ghép thường có một cuộc sống có chất lượng tốt hơn so với những bệnh
nhân điều trị hóa chất đơn thuần.
1.7.2. Điều trị hỗ trợ
Là biện pháp không thể thiếu bên cạnh việc điều trị đặc hiệu.
+ Nếu có tổn thương xương: khuyến khích bệnh nhân vận động nhẹ
nhàng nếu có thể, bệnh nhân đau nhiều và có tính khu trú có thể dùng tia xạ,
dùng biphosphonate: acid pamidronat hoặc zoledronic acid.


+ Tia xạ: nếu đau không thể kiểm soát, hoặc chèn ép tuỷ sống (10-30 Gy)
+ Phẫu thuật
+ Nếu tăng canxi máu: lợi niệu, biphosphonates
+ Tăng độ nhớt máu: gạn huyết tương
+ Thiếu máu: erythropoietin
+ Điều trị nhiễm khuẩn

Tác giả Võ Thị Thanh Bình nghiên cứu sự có mặt của một số cytokin
và β2M trong bệnh ĐUTX (2001) ở 21 bệnh nhân. Nghiên cứu của tác giả
Nguyễn Lan Phương (2010) trên 83 bệnh nhân đã tìm hiểu một số yếu tố tiên
lượng theo giai đoạn bệnh nhận thấy các yếu tố tiên lượng xấu chủ yếu xuất
hiện ở giai đoạn muộn của bệnh (giai đoạn II và III theo ISS) [].