BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI

BÙI THỊ HẢO

PHÂN TÍCH HIỆU QUẢ VÀ ĐỘC TÍNH TRÊN
THẬN CỦA COLISTIN CHẾ ĐỘ LIỀU CAO
TRÊN BỆNH NHÂN NHIỄM TRÙNG
BỆNH VIỆN TẠI KHOA HỒI SỨC TÍCH CỰC
BỆNH VIỆN BẠCH MAI

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƢỢC HỌC

HÀ NỘI – 2016


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI

BÙI THỊ HẢO

PHÂN TÍCH HIỆU QUẢ VÀ ĐỘC TÍNH TRÊN
THẬN CỦA COLISTIN CHẾ ĐỘ LIỀU CAO
TRÊN BỆNH NHÂN NHIỄM TRÙNG
BỆNH VIỆN TẠI KHOA HỒI SỨC TÍCH CỰC

Tôi xin chân thành cảm ơn TS. Phạm Hồng Nhung – Phó trưởng khoa
Vi sinh – Bệnh viện Bạch Mai đã tận tình giúp đỡ để tôi có thể thực hiện được
mục tiêu đầu tiên của đề tài một cách tốt nhất.
Tôi xin chân thành cảm ơn Ths. Nguyễn Đăng Tuân – cán bộ khoa Hồi
sức tích cực đã đóng góp cho tôi những ý kiến quý báu trong quá trình nghiên
cứu.
Tôi xin chân thành cảm ơn Ths. Đỗ Thị Hồng Gấm, Ds. Dương Thanh
Hải – Khoa Dược – Bệnh viện Bạch Mai là những người chị đã luôn hướng
dẫn, động viên tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu.


Tôi xin gửi lời cảm ơn đến các cán bộ đang làm việc tại khoa Hồi sức
tích cực – Bệnh viện Bạch Mai đã giúp đỡ và tạo điều kiện cho tôi thực hiện
nghiên cứu này.
Cuối cùng tôi xin gửi lời cảm ơn tới những người thân trong gia đình và
những người bạn đã luôn gắn bó với tôi, là nguồn động lực cho tôi tiếp tục
phấn đấu trong học tập và công tác.
Hà Nội, tháng 03 năm 2016
Học viên

Bùi Thị Hảo


MỤC LỤC
Trang
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
ĐẶT VẤN ĐỀ
CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN

06
09
09
10
11
11
12
13
15
16
17
19
22
22
22
22
22
22
25
28
28


3.1. Khảo sát mức độ nhạy cảm của các chủng vi khuẩn Gram âm
với kháng sinh trong thời gian từ 2012 – 2015
3.1.1. Đặc điểm vi sinh tại khoa Hồi sức tích cực từ 2012 - 2015
3.1.2. Đặc điểm MIC của Acinetobacter baumannii phân lập được
tại khoa Hồi sức tích cực từ 2012 – 2015
3.2. Phân tích hiệu quả điều trị và độc tính trên thận của colistin
3.2.1. Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu

63


DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT

ACEI

Ức chế men chuyển angiotensin II

APACHE II

Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II

BN

Bệnh nhân

CBA

Colistin base active (Colistin base hoạt tính)

CFU/ml

Colony forming unit/ml

CLCr

Độ thanh thải creatinin huyết thanh

CMS


NSAIDs

Thuốc chống viêm phi steroid

PDR

Vi khuẩn toàn kháng thuốc

PK/PD

Dƣợc động học/ Dƣợc lực học

SOFA

Sequential Organ Failure Assessment

XDR

Vi khuẩn kháng thuốc mở rộng

VK

Vi khuẩn


DANH MỤC CÁC BẢNG
Trang
Bảng 1.1. Phân loại một số loại nhiễm khuẩn bệnh viện


Bảng 3.6. Đặc điểm sử dụng colistin trong mẫu nghiên cứu

41

Bảng 3.7. Các phác đồ kháng sinh trong mẫu nghiên cứu

42

Bảng 3.8. Hiệu quả điều trị của mẫu nghiên cứu

43

Bảng 3.9. Các yếu tố thuộc về đặc điểm bệnh nhân

45

Bảng 3.10. Các yếu tố ảnh hƣởng thuộc về đặc điểm nhiễm khuẩn của bệnh nhân

46

Bảng 3.11. Đặc điểm bệnh nhân của hai nhóm độc thận và không có độc thận

47

Bảng 3.12. Đặc điểm vi sinh của hai nhóm có độc thận và không có độc thận 48
Bảng 3.13. Các thuốc dùng kèm giữa 2 nhóm độc thận và không độc thận

49




Hình 3.5. Sự phân bố MIC của colistin với A.baumannii từ 2012 – 2015

36

Hình 3.6. Sơ đồ lựa chọn bệnh nhân

37

Hình 3.7. Đồ thị Kaplan-Meyer mô tả xác suất sống sót ƣớc tính theo thời gian

44


ĐẶT VẤN ĐỀ
Trong những năm gần đây, nhiễm khuẩn bệnh viện luôn là vấn đề đƣợc
quan tâm tại các khoa hồi sức của các bệnh viện. Việc xuất hiện các chủng
kháng thuốc và ngày càng có xu hƣớng tăng lên cũng là mối lo ngại trong bối
cảnh không có thêm các kháng sinh mới hiệu quả. Colistin là một kháng sinh
đƣợc dùng từ những năm 1960 nhƣng đã sớm không đƣợc sử dụng trên lâm
sàng bởi nguyên nhân gây lo ngại do khả năng gây độc tính trên thận [60].
Tuy nhiên, với sự xuất hiện của các chủng vi khuẩn đa kháng thuốc,
hoặc thậm chí toàn kháng thuốc đồng thời ngày càng khan hiếm các dòng
kháng sinh mới nên có thể nói bệnh lý nhiễm khuẩn ngày càng trở nên khó
điều trị hơn. Hiện nay việc colistin đƣợc áp dụng sử dụng lại trong lâm sàng
có thể đƣợc coi là cứu cánh cho các bác sĩ để điều trị những vi khuẩn đa
kháng đặc biệt là các chủng Gram âm đƣợc quan tâm nhƣ Acinetobacter
baumannii, Pseudomonas aeruginosa và Klebsiella pneumonniae.
Tƣơng tự các kháng sinh khác, chế độ liều là yếu tố chính quyết định
hiệu quả điều trị của colistin [32], [47], [69] nhƣng chƣa có sự thống nhất

1.1.1. Nhiễm khuẩn bệnh viện
Nhiễm khuẩn bệnh viện hiện nay đang là một trong những vấn đề gây lo
ngại hàng đầu của Việt Nam cũng nhƣ trên thế giới do khả năng đề kháng cao
của các vi khuẩn thƣờng trú tại bệnh viện. Nhiễm khuẩn bệnh viện là các
nhiễm khuẩn xuất hiện khi bệnh nhân đã và đang nằm điều trị tại các bệnh
viện. Nhiễm khuẩn bệnh viện đang có xu hƣớng gia tăng trên toàn cầu ở thế
kỷ 21 và thậm chí ở mức báo động khi mà tình trạng vi khuẩn kháng kháng
sinh ngày càng gia tăng và lan rộng. Quan trọng hơn, tỷ lệ nhiễm khuẩn bệnh
viện tăng đã làm ảnh hƣởng đáng kể đến ngƣời bệnh, gia đình và xã hội do
việc kéo dài thời gian điều trị, suy giảm chất lƣợng cuộc sống của bệnh nhân
và tăng gánh nặng về chi phí chăm sóc y tế [5].
Trên thế giới nhiễm khuẩn bệnh viện đang gia tăng ở hầu hết các châu
lục và đang là vẫn đề thách thức về chất lƣợng khám chữa bệnh ở các bệnh
viện. Theo báo cáo của tổ chức y tế thế giới (WHO), các quốc gia phát triển
có tới 5 – 10% bệnh nhân nằm viện bị mắc ít nhất một loại nhiễm trùng bệnh
viện. Một cuộc khảo sát dƣới sự bảo trợ của tổ chức y tế thế giới (WHO)
đƣợc thực hiện tại 55 bệnh viện của 14 nƣớc thuộc 4 vùng (Châu âu, Đông
Địa Trung Hải, Đông Nam Á và Tây Thái Bình dƣơng) cho thấy trung bình
có tỷ lệ 8,7% số ngƣời mắc nhiễm khuẩn bệnh viện. Tỷ lệ nhiễm khuẩn bệnh
viện cao nhất đƣợc báo cáo từ các bệnh viện này là vùng Đông Địa Trung Hải
và Đông Nam Á với tỷ lệ tƣơng ứng là 11,8% và 10,0%, Châu Âu và Tây
Thái Bình dƣơng chiếm tỷ lệ là lần lƣợt là 7,7% và 9,0%. Các nhiễm trùng
thƣờng gặp là nhiễm khuẩn vết mổ, nhiễm khuẩn tiết niệu và nhiễm khuẩn hô
hấp dƣới [58].
Tại Việt Nam, nhiễm khuẩn bệnh viện cũng đang là thách thức lớn do
hậu quả của nó gây ra cho toàn xã hội về chi phí y tế và thời gian điều trị kéo
3


dài. Nghiên cứu của Nguyễn Việt Hùng, Trƣơng Anh Thƣ cho thấy tỷ lệ

Hình 1.1. Thời gian xuất hiện nhiễm khuẩn bệnh viện

4


Dựa trên các tiêu chuẩn lâm sàng và sinh học, các nhà khoa học đã xác
định có khoảng hơn 50 loại nhiễm khuẩn bệnh viện khác nhau có thể xảy ra
tại bệnh viện. Trong một vài thập kỷ gần đây hầu hết các nghiên cứu trên thế
giới và trong nƣớc đều cho thấy nhiễm khuẩn bệnh viện thƣờng liên quan đến
khoa điều trị tích cực. Các nhiễm khuẩn bệnh viện phổ biến nhất đƣợc ghi
nhận bao gồm nhiễm khuẩn phổi, nhiễm khuẩn huyết, nhiễm khuẩn khi đặt
catheter, nhiễm khuẩn tiết niệu và nhiễm khuẩn vết mổ. CDC và WHO đã đƣa
ra tiêu chuẩn chẩn đoán từng loại loại nhiễm khuẩn này (bảng 1.1). [59], [63]
Bảng 1.1. Phân loại một số loại nhiễm khuẩn bệnh viện
Loại nhiễm khuẩn
Nhiễm khuẩn hô hấp

Tiêu chuẩn
Có tối thiểu 02 triệu chứng viêm nhiễm đƣờng
hô hấp xuất hiện trong thời gian nhập viện:
- Ho
- Có đờm mủ
- Có hỉnh ảnh viêm phổi trên phim X-Quang

Nhiễm khuẩn huyết

Sốt hoặc rét và có kết quả cấy máu dƣơng tính
với ít nhất một tác nhân gây bệnh

Nhiễm khuẩn khi đặt

1.1.2. Tình hình đề kháng kháng sinh
Theo nguyên tắc chung kháng sinh có khả ức chế sự phát triển của vi
khuẩn hoặc diệt khuẩn. Tuy nhiên, nếu trong môi trƣờng kháng sinh ở nồng
độ thƣờng dùng mà vi khuẩn vẫn phát triển đƣợc thì đƣợc coi là đề kháng. Đề
kháng đƣợc chia làm hai loại là đề kháng giả và đề kháng thật. Đề kháng giả
là hiện tƣợng có biểu hiện đề kháng nhƣng bản chất không phải do di truyền.
Đề kháng thật có hai loại là đề kháng tự nhiên và đề kháng mắc phải. Đề
kháng tự nhiên khi vi khuẩn bản chất không chịu tác dụng của một số loại
kháng sinh nhất định. Đề kháng mắc phải xảy ra do một biến cố di truyền nhƣ
đột biến hoặc nhận đƣợc gen đề kháng để một vi khuẩn chuyển từ nhạy cảm
trở thành có đề kháng với kháng sinh [2].
Có nhiều định nghĩa khác nhau cho vi khuẩn kháng thuốc đƣợc sử dụng
trong các y văn nhƣ đa kháng thuốc (MDR), vi khuẩn siêu kháng thuốc
(XDR) và vi khuẩn toàn kháng thuốc (PDR). Khi kháng sinh đồ đƣợc thực
hiện theo quy trình chuẩn, mỗi loài vi khuẩn phải đƣợc thử nghiệm với với
một số kháng sinh đại diện thì mức độ đề kháng của vi khuẩn đƣợc định nghĩa
nhƣ sau: Đa kháng (MDR) là không nhạy cảm với ≤ 1 kháng sinh trong ≥ 3
nhóm kháng sinh đƣợc thử; Vi khuẩn kháng mở rộng (XDR) là không nhạy
với ≤ 1 kháng sinh của tất cả các nhóm nhƣng còn nhạy cảm với ≤ 2 nhóm
đƣợc thử; Vi khuẩn toàn kháng thuốc (PDR) là không nhạy với tất cả kháng
sinh của tất cả các nhóm đƣợc thử [5]. Tác nhân vi khuẩn thƣờng gặp trong
nhiễm khuẩn bệnh viện và cả trên các bệnh nhân nhiễm khuẩn nằm tại bệnh
viện là các vi khuẩn thuộc nhóm ESKAPE có tình trạng và khuynh hƣớng đa
6


kháng đó là Enterococcus faecium kháng vancomycin, S.aureus kháng
methicillin,

Klebsiella

ra những kết quả về tỷ lệ nhiễm các vi khuẩn Gram đa kháng ở các bệnh viện
tuyến trung ƣơng. Tại bệnh viện Bạch Mai, nghiên cứu của tác giả Phạm
Hồng Nhung và cộng sự (2012) [5] xác định nồng độ ức chế tối thiểu của
colistin với chủng Acinetobacter baumannii với chủng Pseudomonas
aeruginosa cho kết quả các chủng Acinetobacter baumannii có mức đề kháng
cao hơn chủng Pseudomonas aeruginosa nhƣng giá trị MIC 50 và MIC 90 với
colistin đều thấp hơn so với giá trị MIC của các chủng Pseudomonas
7


aeruginosa. Tại khoa Hồi sức chống độc - Bệnh viện Nguyễn Tri Phƣơng TP
Hồ Chí Minh, nghiên cứu tình hình vi khuẩn gây viêm phổi bệnh viện thấy
rằng Acinetobacter spp 55,6%, Pseudomonas aeruginosa 13,9% và Klebsiella
spp 5,6% [8]. Nghiên cứu của Đoàn Mai Phƣơng và cộng sự (2012) cũng đã
chỉ ra có 4 tác nhân gây nhiễm khuẩn bệnh viện và có xu hƣớng tăng lên trong
hai năm 2002 và 2009 gồm Acinetobacter baumannii, Pseudomonas
aeruginosa, Klebsiella pneumoniae và candida spp [4].
Acinetobacter baumannii là vi khuẩn Gram âm, không lên men, sống
ƣu thế trong môi trƣờng nƣớc. Acinetobacter baumannii trong bệnh viện vi
khuẩn có mặt nhiều ở dụng cụ máy thở, các ống thông (caterther, sonde tiểu,
ống nội khí quản, canuyn khí quản...). Acinetobacter baumannii là chủng vi
khuẩn hàng đầu gây các loại nhiễm khuẩn bệnh viện nhƣ viêm phổi liên quan
đến thở máy, nhiễm khuẩn huyết, nhiễm khuẩn tiết niệu, viêm màng não, viên
cơ tim [5]. Acinetobacter spp đa kháng là những chủng ghi nhận kháng
fluoroquinolon, aminoglycoside và tất cả β-lactam, ngoại trừ carbapenem.
Cũng vì lý do này, carbapenem thƣờng đƣợc sử dụng liên quan đến việc lựa
chọn các thuốc gây ra bởi Acinetobacter spp [25]. Acinetorbacter baumannii
kháng kháng sinh theo một số cơ chế sau: Sản xuất men β-lactamase, bơm
tống thuốc, tính thấm thấp của màng ngoài, thay đổi đột biến các vị trí đích
của kháng sinh, sản xuất các men bất hoạt kháng sinh aminoglycosid [82].

polymyxin đƣợc phân lập lần đầu tiên tại Nhật Bản vào năm 1949 từ sự lên
men của Bacillus polymyxa var Colitinus là các chủng vi khuẩn tìm thấy
trong mẫu đất của tỉnh Fukushima, Nhật Bản. Hiện nay, trong lâm sàng chỉ có
hai kháng sinh nhóm polymyxin đƣợc sử dụng là polymyxin B và polymyxin
E [31]. Colistin (polymyxin E) là dạng hỗn hợp của hai chuỗi polypeptid E1
và E2 còn đƣợc gọi là colistin A và colistin B. Colistin đƣợc dùng trong lâm
sàng với mục tiêu điều trị nhiễm khuẩn do vi khuẩn Gram âm vào những năm
1960 nhƣng nó đã đƣợc thay thế bởi những kháng sinh khác có ít độc tính sau
gần một thập kỷ do độc tính của nó, đặc biệt là độc tính trên thận [62]. Cấu
9


trúc hóa học của colistin bao gồm một vòng vòng lƣỡng cực cation polypeptid
kết hợp với một chuỗi ngắn peptid mạch thẳng (hình 1.2).

Hình 1.2. Cấu trúc hóa học của colistin
Colistin sẵn sàng ở hai dạng sử dụng là colistin sulfate dùng tại chỗ và
colistinmethate natri (CMS) dùng toàn thân và hai dạng này không thể thay
thế lẫn cho nhau. CMS là tiền thuốc đƣợc tạo thành bởi phản ứng của colistin
với dung dịch formaldehyde và dung dịch bisulfit, dẫn đến cộng thêm nhóm
sulfomethyl vào nhóm amin tự do của colistin [75].
1.2.2. Cơ chế tác dụng
Colistin là kháng sinh diệt khuẩn có hoạt lực phụ thuộc vào nồng độ ức
chế tối thiểu vi khuẩn (MIC), khả năng diệt khuẩn theo thời gian và có tác
dụng hậu kháng sinh (PAE) nghĩa là có khả năng ức chế sự phát triển của vi
khuẩn kể cả khi không còn kháng sinh tại ổ nhiễm khuẩn [52]. Colistin diệt
khuẩn bằng cách gắn với lipopolysacchrid (LPs) và phospholipid ở màng tế
bào vi khuẩn Gram âm. Colistin mang nhiều điện tích dƣơng, vừa thân nƣớc
vừa thân lipid. Những điện tích dƣơng này tƣơng tác theo cơ chế cân bằng
điện tích với lớp màng ngoài của vi khuẩn Gram âm và thế chỗ cho những ion

trong cơ thể. Chỉ một phần nhỏ colistin thải trừ qua thận vì phần lớn colistin
đƣợc tái hấp thu tích cực tại ống thận [72]. Khoảng 60% dạng CMS tiêm tĩnh
mạch có trong nƣớc tiểu ở dạng không chuyển hóa, trong khi colistin phần lớn
11


đƣợc thải trừ các đƣờng ngoài thận [51]. Dạng CMS đào thải chủ yếu nhờ
quá trình lọc ở cầu thận dƣới dạng không đổi hoặc dạng chuyển hóa.
Colistin tạo thành hầu nhƣ không thải trừ qua thận (

liều colistin đƣợc khuyến cáo sử dụng so sánh giữa hai sản phẩm của hai nhà
sản xuất.
Bảng 1.2. So sánh liều khuyến cáo của hai sản phẩm của colistin
Đơn vị liều

Colymycin [55]

Coly-Mycin M [66]

Colistinmethate Cân nặng ≤ 60kg:
(UI)

50000 – 75 000 UI/kg/ngày

83375-166750 UI/kg/ngày

Cân nặng > 60kg:
1 – 2 MUI chia 3 lần/ngày
Colistinmethate Cân nặng ≤ 60kg:
(mg)

6,67 – 13,3 mg/kg/ngày

4 - 6 mg/kg/ngày
Cân nặng > 60kg:
80 – 160 mg chia 3 lần/ngày

Colistin base
(mg)

phân bố MIC hiện hành của chủng vi khuẩn gây bệnh để dự đoán Cđích. [6]
Ủy ban y tế châu Âu (EMA) và Cục quản lý Dƣợc và thực phẩm Mỹ
(FDA) cũng đã đƣa ra khuyến cáo chế độ liều colistin. Khuyến cáo về liều sử
dụng của colistin của EMA và FDA đƣợc trình bày ở bảng 1.3.[61]
Bảng 1.3. Khuyến cáo về liều colistin của EMA và FDA
Liều khuyến cáo
Liều nạp

EMA
9 MUI (300mg CBA)

FDA
5mg/kg
Tối đa 300mg CBA

Liều duy trì (theo độ thanh thải creatinin– ClCr)
ClCr ≥ 80 ml/phút

9 MUI (300mg CBA)

2,5 – 5mg CBA/kg

50 đến < 80 ml/phút

9 MUI (300mg CBA)

2,5 – 3,8mg CBA/kg

30 đến < 50 ml/phút
10 đến < 30 ml/phút

Klebsiella pneumoniae lần lƣợt là 6.8% (15/221 mẫu phân lập) [77] và 27,3%
(6/22 mẫu phân lập) [70].
Cơ chế đề kháng colistin có thể do cơ chế thích nghi hoặc đột biến và
hầu hết có sự đề kháng chéo giữa colistin và những polymyxin khác [30]. Hệ
thống điều hòa gen của vi khuẩn gồm hai thành phần nhƣ PmrA-PmrB và
PhoP-PhoQ cho phép vi khuẩn đáp ứng với môi trƣờng bằng cách biến đổi
một số gen biểu hiện. Sự đa dạng trong biến đổi gen nhằm thay đổi lớp màng
ngoài của vi khuẩn Gram âm vốn là vị trí hoạt động của colistin dẫn đến sự
kháng thuốc. Một cơ chế kháng thuốc khác đƣợc cho là liên quan với thay đổi
cấu trúc cảu lớp lipid A và lipopolysaccharid điện tích âm trên bề mặt của vi
khuẩn. Sự thay đổi này là kết quả của sự hoạt hóa hệ thống PmrA-PmrB sẽ
gắn thêm ethanolamin vào nhóm phosphate của lipopolysaccharid và lipid A,
đồng thời chèn thêm aminoarabinose tại vị trí 4’ phosphate của lipid A [65].
Sự thay đổi này sẽ làm giảm tổng hợp điện tích của lipopolysaccharid và làm
giảm ái lực gắn kết với polymyxin mang điện tích dƣơng [35].
1.3. Các nghiên cứu với mục đích tối ƣu hóa liều dùng của colistin
Vào những năm 1970, do các báo cáo lâm sàng về tỷ lệ cao độc tính trên
thận và thần kinh, colistin đã bị thay thế bằng các kháng sinh khác có độc tính
thấp hơn nhƣ aminoglycosid. Vì thế, từ đầu những năm 1970 đến giữa 1990,
16