Tiêu sợi huyết trong điều trị nhồi máu cơ tim
cấp có đoạn ST chênh lên ở người cao tuổi PHẦN II
Reteplase, một thuốc TSH thế hệ thứ hai, được dùng để cải thiện những khuyết điểm của alteplase. Thuốc
này là một dạng biến thể của alteplase và những thay đổi trong cấu trúc của reteplase làm giảm đi độ thanh
thải trong huyết tương và cho phép dùng bolus 2 lần.
TS.BS Hồ Thượng Dũng (FSCAI)
Trưởng khoa Tim Mạch Cấp cứu và Can thiệp, trưởng phòng Thông Tim Can Thiệp,
Phó Giám Đốc bệnh viện Thống Nhất TP. Hồ Chí Minh.
Ủy viên thường vụ Hội Lão khoa TP. Hồ Chí Minh.
ThS.BS Nguyễn Văn Tân
Khoa Tim Mạch Cấp cứu và Can thiệp, bệnh viện Thống Nhất TP. Hồ Chí Minh.
PHẦN I
3.3. Reteplase:
Reteplase, một thuốc TSH thế hệ thứ hai, được dùng để cải thiện những khuyết điểm của alteplase. Thuốc
này là một dạng biến thể của alteplase và những thay đổi trong cấu trúc của reteplase làm giảm đi độ thanh
thải trong huyết tương và cho phép dùng bolus 2 lần. Trong hai thử nghiệm thử, liều khác nhau của
reteplase được đánh giá ở bệnh nhân NMCT cấp có đoạn ST chênh lên [50], [11]. Trong RAPID-1, bệnh
nhân điều trị với bolus 2 liều 10 triệu đơn vị reteplase mỗi 30 phút có tỉ lệ dòng chảy TIMI 3 cao hơn ý nghĩa
(63%) so với bệnh nhân được điều trị với truyền alteplase trong 3 giờ (49%). Reteplase cũng đạt được tỉ lệ
dòng chảy TIMI 3 cao hơn ý nghĩa so với liều tải 90 phút của alteplase (60% so với 42%) trong RAPID-2
(hình 3.1).
Trong thử nghiệm GUSTO III, là một thử nghiệm được thiết kế vượt trội hơn các thử nghiệm trước đó,
15.059 bệnh nhân được phân ngẫu nhiên dùng reteplase bolus 2 lần cách nhau mỗi 30 phút và liều tải
alteplase [52]. Tỉ lệ tử vong tại thời điểm 30 ngày thì tương tự ở hai nhóm điều trị (7,47% so với 7,27%, theo
thứ tự), tần suất về đột quỵ xuất huyết và các biến chứng xuất huyết khác thì tương tự nhau ở hai nhóm
(hình 3.1 và hình 3.2). Tỉ lệ tử vong tương tự cho hai nhóm cũng được duy trì tại thời điểm 1 năm theo dõi
[62]. Vì vậy, tỉ lệ dòng chảy TIMI 3 tại thời điểm 90 phút với reteplase cao hơn, cũng được thấy trong hai thử
nghiệm thử trước đó, không giải thích được tỉ lệ tử vong ngắn hạn hoặc lâu dài không thấp hơn. Lý do cho
sự phi lý này vẫn còn chưa rõ, nhưng có thể được giải thích một phần là do sự gia tăng hoạt hóa tiểu cầu
và biểu hiện thụ thể bề mặt của reteplase so với alteplase.


người cao tuổi (>75 tuổi) và bệnh nhân có cân nặng dưới 67 kg xu hướng có tỉ lệ xuất huyết nội sọ thấp
hơn sau điều trị với tenecteplase [64]. Những biến chứng xuất huyết ngoài sọ ít xảy ra hơn ở nhóm dùng
tenecteplase và do đó, cũng ít cần truyền máu hơn sau khi dùng tenecteplase, đặc biệt ở những bệnh nhân
có
nguy
cơ
cao.
4. CÁC NGHIÊN CỨU VỀ DÙNG TIÊU SỢI HUYẾT TRONG NHỒI MÁU CƠ TIM CẤP CÓ ĐOẠN ST
CHÊNH
LÊN
Ở
NGƯỜI
CAO
TUỔI.
4.1. Các chứng cứ hiệu quả từ các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên:
Trong phân tích dữ liệu từ các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên (RCTs) gặp phải khó khăn do không có
RCTs về điều trị TSH tập trung chuyên biệt trên đối tượng người cao tuổi được thực hiện hoàn tất. Tất cả
những chứng cứ điều trị ở người cao tuổi từ RCTs có được hoặc từ phân tích nhóm nhỏ của các thử
nghiệm lâm sàng lớn hoặc từ phân tích gộp của các nghiên cứu này. Trong RCTs, dân số nghiên cứu
thường chọn những bệnh nhân trẻ hơn. Hơn 60% RCTs đã loại trừ bệnh nhân trên 75 tuổi ra khỏi các
nghiên cứu và chỉ khoảng 10% nghiê n cứu đoàn hệ bao gồm bệnh nhân trên 70 tuổi [32]. Ngoài ra, các
RCTs lớn thường bao gồm tất cả những bệnh nhân nghi ngờ NMCT cấp nên làm khó khăn trong việc rút ra
những kết luận chính xác cũng như hiệu quả điều trị trong trường hợp NMCT cấp có đoạn ST chênh lên.
Thử nghiệm "Điều trị tiêu sợi huyết ở dân số bệnh nhân cao tuổi (TTOP)" được thiết kế để nghiên cứu bệnh
nhân trên 75 tuổi nhập viện vì NMCT cấp có đoạn ST chênh lên, ngẫu nhiên nhận t- PA hoặc giả dược [27].
Đây
là
nghiên
cứu
RCT

trăm giảm tử vong thấp hoặc nguy cơ xuất huyết nặng cao. Một phân tích về
hiệu quả-chi phí điều trị cũng cho thấy việc dùng TSH có sức hấp dẫn hơn về
mặt kinh tế. Sau cùng, các kết quả cũng cho thấy điều trị tạo ra giảm nguy cơ
tương đối dù nhỏ nhất cũng có thể cứu sống được nhiều bệnh nhân. Như vậy,
NTT cho người cao tuổi tương đối nhỏ. Tuy nhiên, nguy cơ nền tảng của NMCT
cấp có đoạn ST chênh lên cao có nghĩa là nguy cơ điều trị dễ được bù trừ bằng
những lợi ích cho tới khi nguy cơ trở nên rất cao (>4%).
Trong năm 1994, lợi ích của điều trị TSH cho bệnh nhân cao tuổi được đặt ra bởi
nghiên cứu FTT [32]. Phân tích gộp này bao gồm 9 thử nghiệm hợp nhất hơn
58.600 bệnh nhân. Trong số các bệnh nhân này, 17.000 người từ 65-74 tuổi và
5754 người trên 75 tuổi. Phân tích này cũng cho thấy lợi ích của điều trị TSH
giảm dần theo tuổi: giảm nguy cơ tương đối (RRR) tử vong liên quan tới điều trị
TSH là 22% ở bệnh nhân
trên cân nặng liều thấp hơn trong thử nghiệm ASSENT-3 có liên quan tới tỉ lệ
xuất huyết nặng thấp hơn so với dùng liều heparin cao hơn trong thử nghiệm
ASSENT-2 ([OR] 0,49, CI 95% 0,35-0,67), đặc biệt ở bệnh nhân có cân nặng
12 giờ từ lúc
khởi phát triệu chứng, block nhánh trái, chống chỉ định hoàn toàn với TSH và
những bệnh nhân không được điều trị với aspirin hoặc heparin. Mặc dù những
bệnh nhân 65-75 tuổi được điều trị với TSH có tỉ lệ tử vong thô và HR (hazard
ratio) điều chỉnh thấp hơn tại thời điểm 30 ngày (6.8% so với 9.8%; HR 0.76; CI


95% 0.61-0.95), nhóm bệnh nhân 76-85 tuổi có sự gia tăng tỉ lệ tử vong tại thời
điểm 30 ngày (18% so với 15.4%; HR 1.29; CI 95% 1.06-1.58).
Nghiên cứu cảnh báo này là nghiên cứu quan sát đầu tiên đưa ra khả năng dùng
TSH ở người cao tuổi có thể không chỉ làm giảm hiệu quả mà còn làm gia tăng
nguy cơ tử vong. Ngược lại, Berger và cộng sự [9] đã công bố một phân tích
riêng từ nguồn dữ liệu tương tự, mà được mở rộng ra hơn dựa trên phân tích
của Thiemann. Thêm vào sự khác biệt chính ở việc chọn lựa bệnh nhân giữa hai
phân tích CCP được mô tả ở dưới, Berger và cộng dự còn theo dõi tiên lượng

Từ khi có các thử nghiệm ban đầu về điều trị TSH thì có rất nhiều nghiên cứu so
sánh các thuốc TSH với nhau. Cho tới ngày nay, chưa có nghiên cứu chuyên
biệt nào so sánh hiệu quả và độ an toàn của một loại thuốc TSH với thuốc khác
trên người cao tuổi. Tuy vậy, một vài nghiên cứu so sánh cũng đã đưa đủ số
bệnh nhân cao tuổi vào để phân tích. Thử nghiệm GUSTO-1 đã đưa ra giả
thuyết rằng t-PA sẽ vượt trội hơn so với streptokinase trong tiên lượng sống còn
[3]. Với 41.021 bệnh nhân được đưa vào nghiên cứu, 2.358 bệnh nhân >75 tuổi
được phân ngẫu nhiên dùng streptokinase và 1.297 bệnh nhân >75 tuổi dùng t-


PA. Nghiên cứu cho thấy rằng có một tỉ lệ tử vong hoặc đột quỵ gây tàn phế của
tất cả các nhóm tuổi điều trị với t-PA thấp hơn so với điều trị streptokinase, ngoại
trừ những người >85 tuổi, điều trị với streptokinase có tỉ lệ tử vong hoặc đột quỵ
gây tàn phế thấp hơn. Có một sự gia tăng nhỏ ở nguy cơ tuyệt đối của đột quỵ
xuất huyết khi điều trị với t-PA cho nhóm bệnh nhân 65-74 tuổi và 75-85 tuổi
(1.14% so với 0.55%; OR 2.1; 95% CI 1.13-3.88; và 2.14% so với 1.24%; OR
1.74; 95% CI 0.89-3.41, theo thứ tự). Các biến chứng này được bù trừ bởi 2%
ARR tử vong ở bệnh nhân cao tuổi điều trị với t-PA so với streptokinase (8.3% so
với 10.4%; OR 0.77; 95% CI 0.64-0.93; và 18.2% so với 20.2%, OR 0.88; 95%
CI 0.71-1.08, theo thứ tự, cho cả hai nhóm tuổi). Tuy nhiên, do kích thước mẫu
nghiên cứu ở người cao tuổi nhỏ, nên những lợi ích này không có ý nghĩa thống
kê.
Trong thử nghiệm ASSENT-2, tenecteplase (TNK) được so sánh với t-PA [8].
Mặc dù tuổi cao là một yếu tố nguy cơ độc lập của xuất huyết nặng, nhưng có sự
khác biệt hoàn toàn không đạt ý nghĩa thống kê 2% trên tỉ lệ tử vong tại thời
điểm 30 ngày giữa hai thuốc TSH ở người hơn 75 tuổi (17.4% với TNK và 19.3%
với t-PA; RR 0.9; CI 0.75-1.08). GUSTO-III là một nghiên cứu ngẫu nhiên đa
quốc gia trên 15.059 bệnh nhân, trong đó có 13,5% người trên 75 tuổi. Trong thử
nghiệm lớn này, reteplase được so sánh với t-PA. Không có sự khác biệt giữa
reteplase và t-PA trên tỉ lệ tử vong tại thời điểm 30 ngày hoặc 1 năm hoặc trên tỉ

30 ngày trong số những bệnh nhân điều trị TNK và abciximab so với những bệnh
nhân được điều trị với TNK và heparin không phân đoạn hoặc TNK và heparin
trọng lượng phân tử thấp. Với những phát hiện này, các nhà nghiên cứu của thử
nghiệm ASSENT-3 đã kết luận rằng "sự thận trọng nên được thực hiện khi điều
trị kết hợp abciximab với thuốc TSH ở người cao tuổi bị NMCT cấp".
Sự thận trọng hơn khi dùng kết hợp với thuốc kháng đông và kháng kết tập tiểu
cầu cũng đã được cho thấy trong thử nghiệm ASSENT-3 PLUS [66]. Trong thử
nghiệm ngẫu nhiên này, 1.639 bệnh nhân NMCT cấp có đoạn ST chênh lên
được dùng TSH trước nhập viện với hoặc là heparin không phân đoạn hoặc là
enoxaparin. Trong khi enoxaparin giảm nguy cơ tái nhồi máu cơ tim so với
heparin không phân đoạn thì cái giá phải trả cho kết quả này là sự gia tăng ý
nghĩa tỉ lệ xuất huyết. Tỉ lệ xuất huyết nội sọ gia tăng gần 10 lần trong số những
người cao tuổi khi điều trị kết hợp enoxaparin và TNK (so với TNK và heparin
không
phân
đoạn).
Để được an toàn, đặc biệt trong số những người cao tuổi, không dùng ức chế
IIb/IIIa và cũng không dùng heparin trọng lượng phân tử thấp thêm vào chế độ
điều trị TNK chuẩn hoặc reteplase với heparin không phân đoạn. Trong thử
nghiệm "Enoxaparin so với heparin không phân đoạn với TSH trong điều trị
NMCT cấp có đoạn ST chênh lên (ExTRACT-TIMI-25) đã điều chỉnh lại liều
enoxaparin cho người cao tuổi (≥75 tuổi) và những người có bệnh thận nặng (độ
thanh thải creatinin
NMCT cấp có đoạn ST chênh lên với điều kiện phải xem xét thận trọng độ an
toàn
và
hiệu
quả
ở
người
cao
tuổi.
5. ĐIỀU TRỊ TIÊU SỢI HUYẾT SO SÁNH VỚI CAN THIỆP MẠCH VÀNH QUA
DA TIÊN PHÁT TRONG ĐIỀU TRỊ NHỒI MÁU CƠ TIM CẤP CÓ ĐOẠN ST
CHÊNH
LÊN
Ở
NGƯỜI
CAO
TUỔI.
5.1. Dữ liệu từ các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên:
Nhiều thử nghiệm ngẫu nhiên đã cho thấy tiên lượng ngắn hạn của can thiệp
mạch vành qua da tiên phát vượt hơn hẳn so với TSH trong điều trị NMCT cấp
có đoạn ST chênh lên [37]. Tuy nhiên, những thử nghiệm này lại không đánh giá
chuyên biệt cho người cao tuổi, do đó bị hạn chế trong việc rút ra những kết luận
từ các nghiên cứu này. Mặc khác, qua phân tích phân nhóm nhỏ trong hai thử
nghiệm lâm sàng cho thấy can thiệp mạch vành qua da tiê n phát có thể mang lại
hiệu quả hơn điều trị TSH ở bệnh nhân cao tuổi [29], [54]. Trong nghiên cứu can
thiệp mạch vành tiên phát ở bệnh nhân NMCT cấp, 38% bệnh nhân đưa vào
nghiên cứu là trên 65 tuổi [29]. Kết quả cho thấy xu hướng tử vong thấp hơn
(5.7% so với 15%; p = 0.066), tỉ lệ thiếu máu cục bộ tái phát thấp hơn (8,6% so
với 20%; p = 0.048) và tỉ lệ chung của NMCT tái phát và tử vong cũng thấp hơn
(8,6% so với 27,5%; p = 0.0003) ở bệnh nhân cao tuổi, những người mà được

Số lượng các nghiên cứu quan sát đã xác định lợi ích điều trị của can thiệp
mạch vành tiên phát so với TSH ở người cao tuổi vượt hơn hẳn RCTs. Như
trong phân tích đã nói trước đây của CCP, Berger và cộng sự cho thấy can thiệp
mạch vành tiên phát so với không tái tưới máu có liên quan tới giảm ý nghĩa trên
tỉ lệ tử vong ở cả thời điểm 30 ngày và 1 năm trong số những bệnh nhân mà
không có chống chỉ định hoàn toàn với điều trị TSH [9]. Trong nhóm bệnh nhân
"lý tưởng", can thiệp mạch vành tiên phát giảm được tỉ lệ tử vong được điều
chỉnh tại thời điểm 30 ngày và 1 năm so với không điều trị (OR 0.78, 95% CI
0.58-1.05; và OR 0.63, 95% CI 0.49-0.84). Tuy nhiên, do phân tích này dùng
điều trị không tái tưới máu như là nhóm so sánh, nên can thiệp mạch vành tiên
phát
và
TSH
không
được
so
sánh
một
cách
trực
tiếp.
Trong một phân tích riêng rẽ của CCP, Berger và cộng sự đã so sánh một cách
trực tiếp can thiệp mạch vành tiên phát với điều trị TSH [10]. Dự hậu của 18.645
bệnh nhân điều trị TSH được so sánh với 2.038 bệnh nhân được điều trị can
thiệp mạch vành tiên phát. Dân số nghiên cứu này bao gồm những bệnh nhân
>65 tuổi, không bị shock tim, nhập viện trong 12 giờ từ lúc khởi phát triệu chứng
và không có chống chỉ định với điều trị TSH. Trong toàn bộ dân số nghiên cứu,
can thiệp mạch vành tiên phát làm hạ thấp tỉ lệ tử vong thô và tỉ lệ tử vong được
điều chỉnh tại thời điểm 30 ngày và 1 năm. Lợi ích của can thiệp mạch vành
được

của can thiệp mạch vành so với t-PA, 0,53 [0,36-0,9]. Tại thời điểm 3 năm, nguy
cơ TIMI cao lúc nhập viện là chỉ số tiên lượng tốt quan trọng của can thiệp mạch
vành so với t- PA (p
bằng can thiệp mạch vành qua da tiên phát chưa được phổ biến ở các tuyến cơ
sở thì việc xem xét tái tưới máu bằng điều trị TSH phải được đặt ra. Ngay cả ở
những trung tâm lớn, không phải tất cả bệnh nhân bị NMCT có đoạn ST chênh
lên đều dược can thiệp mạch vành qua da tiên phát. Ngoài những lý do đã nêu ở
trên, vấn đề kinh tế cũng ảnh hưởng tới việc lựa chọn chiến lược điều trị tái tưới
máu.
7. CÁC KHUYẾN CÁO VỀ ĐIỀU TRỊ TIÊU SỢI HUYẾT CHO BỆNH NHÂN BỊ
NHỒI MÁU CƠ TIM CẤP CÓ ĐOẠN ST CHÊNH LÊN TRONG THỰC HÀNH
HIỆN
NAY.


7.1. Khuyến cáo về điều trị nhồi máu cơ tim cấp có đoạn ST chênh lên của
ACC/AHA năm 2004, được cập nhật năm 2007. [5], [6]
Class
I
1. Trong trường hợp không có chống chỉ định, điều trị TSH nên được cho bệnh
nhân bị NMCT cấp có đoạn ST chênh lên với triệu chứng khởi phát trong vòng
12 giờ trước đó và đoạn ST chênh lên hơn 0,1 mV ở ít nhất hai chuyển đạo liên
tục trước tim hoặc ít nhất hai chuyển đạo chi kề nhau. (mức chứng cứ: A)
2. Trong trường hợp không có chống chỉ định, điều trị TSH nên được cho bệnh
nhân bị NMCT cấp có đoạn ST chênh lên với triệu chứng khởi phát trong vòng
12 giờ trước đó và có block nhánh trái mới hoặc có thể mới (presumably). (mức
chứng
cứ:
A)
Class
IIa
1. Trong trường hợp không có chống chỉ định, điều trị TSH nên được cho bệnh
nhân bị NMCT cấp có đoạn ST chênh lên với triệu chứng khởi phát trong vòng

(mức
chứng
cứ:
A)
7.2. Khuyến cáo về điều trị nhồi máu cơ tim cấp có đoạn ST chênh lên của ESC
năm
2008,
cập
nhật
năm
2010.
[55],
[56]
1. Trong trường hợp không có chống chỉ định và nếu can thiệp mạch vành tiên
phát không thể được thực hiện trong 90 phút sau khi tiếp xúc với cơ sở y tế đầu
tiên, tái tưới máu bằng thuốc TSH nên được bắt đầu càng sớm càng tốt. (Class
I,
Level
A)
2. Việc chọn lựa thuốc TSH tùy thuộc vào sự đánh giá lợi ích và nguy cơ của
từng trường hợp cụ thể, cũng như tính khả thi và chi phí của thuốc. a. Ở những
bệnh nhân nhập viện trễ (>4 giờ sau khởi phát triệu chứng), thuốc chọn lọc fibrin
như tenecteplase hoặc alteplase thì phù hợp hơn. (Class IIa, Level B).
b. Liều lượng của TSH và thuốc kháng đông (xem bảng 3.2)
3. Điều trị TSH trước nhập viện nếu có điều kiện thuận lợi phù hợp. (Class I,
Level
B).
8.. MỘT SỐ ĐIỀU CẦN CHÚ Ý KHI ĐIỀU TRỊ THUỐC TIÊU SỢI HUYẾT (Take
home
message)

điều
trị
Theo dõi hiệu quả điều trị: Theo dõi bằng đáp ứng điều trị (giảm và hết đau
ngực), điện tim (Giảm ST chênh lên > 50% hoặc xuất hiện nhịp tự thất tăng tốc)
Điều trị TSH không đạt được tái thông mạch vành trong 30% trường hợp, trái
ngược với can thiệp mạch vành tiên phát phục hồi dòng chảymạch vành bình
thường
TIMI
3
>95%
Bệnh nhân điều trị TSH vẫn tiếp tục đau ngực dai dẵng hoặc tiếp tục biểu hiện
thiếu máu cơ tim trên điện tim (ST chênh lên giảm xuống 75 tuồi, cân nặng
170/90
mmHg)
Bất kỳ bệnh nhân nào trong hay sau điều trị TSH có biểu hiện thay đổi đột ngột
tình trạng tinh thần kinh phải được chụp CT đầu và ngưng tất cả thuốc chống
đông và TSH. Phải truyền huyết tươi đông lạnh cho bệnh nhân xuất huyết não.
Yếu tố ngưng kết lạnh (cryoprecipitate)cũng đoược cho để bổ sung lại fibrin và
yếu tố VIII. Truyền tiểu cầu cũng có lợi ở bệnh nhân có thờ gian chảy máu kéo
dài. Cần hội chẩn ngay chuyên khoa nội thần kinh và ngoại thần kinh
Biến chứng chảy máu nặng cần phải chuyền máu xảy ra khoảng 10% trường
hợp
Hạn chế tiêm chích tĩnh mạch và tránh chọc động mạch trong vòng 24 giờ từ khi
bắt

Trong tình hình thực tế hiện nay tại Việt Nam khi chiến lược tái tưới máu bằng
can thiệp mạch vành qua da tiên phát chưa được phổ biến ở các tuyến cơ sở thì
việc điều trị tái tưới máu bằng điều trị TSH vẫn nên được xem là một chọn lựa
thay thế khi không có chống chỉ định ở bệnh nhân cao tuổi. Cách tiếp cận tốt
nhất là tùy thuộc vào nguy cơ biến chứng của từng bệnh nhân, các lợi ích mong
đợi và mục tiêu điều trị trước khi đưa ra quyết định về chiến lược điều trị.

TÀI
LIỆU
THAM
KHẢO
1. Alexander KP et al. (2007) Acute coronary care in the elderly (part II), ST-segment elevation myocardial
infarction:
a statement for healthcare professionals from the American Heart Association Council of Clinical Cardiology,
in
collaboration with the Society of Geriatric Cardiology. Circulation (115), pp. 2570-2589.
Al-Faleh H, Fu Y, Wagner G, et al (2006). Unraveling the spectrum of left bundle branch block in acute
myocardial
infarction: insights from the Assessment of the Safety and Efficacy of a New Thrombolytic (ASSENT 2 and 3)
trials.
Am
Heart
J
(151),
pp.
10
15
.
An international randomized trial comparing four thrombolytic strategies for acute myocardial infarction
(1993).

Lamas
GA, Mullany CJ, Pearle DL, Sloan MA, Smith SC Jr (2008). 2007 focused update of the ACC/AHA 2004
Guidelines
for the Management of Patients With ST-Elevation Myocardial Infarction: a report of the American College of
Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Writing Group to Review New
Evidence and Update the ACC/AHA 2004 Guidelines for the Management of Patients With ST-Elevation
Myocardial
Infarction).
J
Am
Coll
Cardiol
(51),
pp.
210-47.


Antman EM, Morrow DA, McCabe CH, Murphy SA, Ruda M, Sadowski Z, Budaj A, Lopez-Sendon JL,
Guneri
S,
Jiang F, White HD, Fox KA, Braunwald E; ExTRACT-TIMI 25 Investigators (2006). Enoxaparin versus
unfractionated heparin with fibrinolysis for ST-elevation myocardial infarction. N Engl J Med (354), pp.14771488.
Assessment of the Safety and Efficacy of a New Thrombolytic Investigators (1999). Single-bolus
tenecteplase
compared with front-loaded alteplase in acute myocardial infarction: the ASSENT-2 double-blind randomised
trial.
Lancet
(354),
pp.
716.

Cannon C, Braunwald E (2008). Unstable Angina and Non-ST Elevation Myocardial Infarction. Braunwald's
Heart
Disease
A
Textbook
of
Cardiovascular
Medicine,
8th
ed,
pp.
1319-1344.
Cannon CP , Gibson CM , McCabe CH, et al (1998). TNK-tissue plasminogen activator compared with frontloaded
alteplase in acute myocardial infarction: results of the TIMI 10B trial. Thrombolysis in Myocardial Infarction
(TIMI)
10B
Investigators
.
Circulation
(98),
pp.
2805
.
15. Cannon CP, McCabe CH, Gibson CM, et al (1997). TNK-tissue plasminogen activator in acute
myocardial
infarction. Results of the Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI) 10A dose-ranging trial. Circulation
(95),
pp.
351
.

pp.
844-848.
Dauerman HL, Ryan TJ, Malenka DM, et al (2003). Outcomes of percutaneous coronary intervention among
elderly
patients in cardiogenic shock: a multi-center, decade long experience. J Inv Cardiol (15), pp. 380-384.
de Boer MJ, Ottervanger JP, vant Hof AW, et al (2002). Reperfusion therapy in elderly patients with acute
myocardial infarction: a randomized comparison of primary angioplasty and thrombolytic therapy. J Am Coll
Cardiol
(39),
pp.
17238.
DeWood MA, Spores J, Hensley GR, et al (1983). Coronary arteriographic findings in acute transmural
myocardial
infarction.
Circulation.
Aug,
68
(2
Pt
2):I39-49.
DeWood MA, Spores J, Notske R, et al (1980). Prevalence of total coronary occlusion during the early hours
of
transmural myocardial infarction. N Engl J Med. Oct 16, 303 (16), pp. 897-902.
Dzavik V, Sleeper LA, Cocke TP, Moscucci M, Saucedo J, Hosat S, Jiang X, Slater J, LeJemtel TH,
Hochman
JS
(2003). Early revascularization is associated with improved survival in elderly patients with acute myocardial
infarction complicated by cardiogenic shock: a report from the SHOCK Trial Registry. Eur Heart J (24), pp
828837.
Effect of intravenous APSAC on mortality after acute myocardial infarction: preliminary report of a placebocontrolled clinical trial. AIMS Trial Study Group (1988). Lancet (1), pp. 545-549.

(98),
pp.
2659
.
Grines CL, Browne KF, Marco J, et al. (1993). A comparison of immediate angioplasty with thrombolytic
therapy
for
acute
myocardial
infarction.
N
Engl
J
Med
(328),
pp.
673-9.
Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell'Infarto Miocardico. GISSI-2: a factorial randomised
trial
of
alteplase versus streptokinase and heparin versus no heparin among 12,490 patients with acute myocardial
infarction
(1990).
Lancet
(336),
pp.
65.
Hochman JS, Sleeper LA, Webb JG, Sanborn TA, White HD, Talley JD, Buller CE, Jacobs AK, Slater JN, Col
J,
McKinlay SM, LeJemtel TH (1999). Early revascularization in acute myocardial infarction complicated by

pp.
349.
ISIS-3 (Third International Study of Infarct Survival) Collaborative Group. ISIS-3: a randomised comparison
of
streptokinase vs tissue plasminogen activator vs anistreplase and of aspirin plus heparin vs aspirin alone
among
41,299 cases of suspected acute myocardial infarction (1992). Lancet (339), pp. 753.
35. Ito H, Maruyama A, Iwakura K, et al (1996). Clinical implications of the no reflow phenomenon. A
predictor
of
complications and left ventricular remodeling in reperfused anterior wall myocardial infarction. Circulation
(93),
pp.223
.
Juhlin P, Bostrom PA, Torp A, Bredberg A (1999). Streptokinase antibodies inhibit reperfusion during
thrombolytic
therapy with streptokinase in acute myocardial infarction. J Intern Med (245), pp.483 .
Keeley EC, Boura JA, Grines CL (2003). Primary angioplasty versus intravenous thrombolytic therapy for
acute
myocardial infarction: a quantitative review of 23 randomized trials. Lancet (361), pp. 13-20.
Krumholz HM, Pasternak RC, Weinstein MC, Friesinger GC, Ridker PM, Tosteson AN, Goldman L (1992).
Cost
effectiveness of thrombolytic therapy with streptokinase in elderly patients with suspected acute myocardial
infarction.
N
Engl
J
Med
(327),
pp.

Springer-Verlag
London
Limited,
pp.
48-59.
Peter R Sinnaeve and Frans J Van de Werf (2008). Fibrinolytics: current indications and treatment
modalities
in
the
absence of mechanical reperfusion. In Clinical Guide to the Use of Antithrombotic Drugs in Coronary Artery
Disease,
pp.
163-176.
Randomised trial of late thrombolysis in patients with suspected acute myocardial infarction. EMERAS
(Estudio
Multicntrico Estreptoquinasa Repblicas de Amrica del Sur) Collaborative Group (1993). Lancet (342), pp.
767-


772.
Rich MW (2003). Thrombolytic therapy is indicated for patients over 75 years of age with ST-elevation acute
myocardial infarction: protagonist viewpoint. Am J Geriatr Cardiol (12), pp. 344-347.
Sabatine MS, Cannon CP, Gibson CM, Lopez-Sendon JL, Montalescot G, Theroux P, Claeys MJ, Cools F,
Hill
KA,
Skene AM, McCabe CH, Braunwald E; CLARITY-TIMI 28 Investigators (2005). Addition of clopidogrel to
aspirin
and fibrinolytic therapy for myocardial infarction with ST-segment elevation. N Engl J Med (352), pp. 1179
-1183.
SHOCK Investigators (2001). One-year survival following early revascularization for cardiogenic shock.

Circulation
(
91),
pp.
2725.
Stenestrand U, Wallentin L (2003). Fibrinolytic therapy in patients 75 years and older with ST-segmentelevation
myocardial infarction: one-year follow-up of a large prospective cohort. Arch Intern Med (163), pp. 965-971.
The Global Use of Strategies to Open Occluded Coronary Arteries (GUSTO III) Investigators (1997). A
comparison
of reteplase with alteplase for acute myocardial infarction. N Engl J Med (337), pp. 1118 .
The GUSTO investigators (1993). An international randomized trial comparing four thrombolytic strategies
for
acute
myocardial
infarction.
N
Engl
J
Med
(329),
pp.
673.
The GUSTO-IIb Investigators (1997). A clinical trial comparing primary coronary angioplasty with tissue
plasminogen activator for acute myocardial infarction. N Engl J Med (336), pp. 1621- 8.
The Task Force on Myocardial Revascularization of the European Society of Cardiology (ESC) and the
European
Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS): Guidelines on myocardial revascularization (2010). Eur
Heart
J
(31),

2239-2246.
Thune JJ, Hoefsten DE, Lindholm MG, Mortensen LS, Andersen HR, Nielsen TT, Kober L, Kelbaek H;
Danish
Multicenter Randomized Study on Fibrinolytic Therapy Versus Acute Coronary Angioplasty in Acute
Myocardial
Infarction (DANAMI)-2 Investigators (2005). Simple risk stratification at admission to identify patients with
reduced
mortality
from
primary
angioplasty.
Circulation
(112),
pp.
2017-2021.
Thygesen K, Alpert JS, White HD, et al (2007). Universal definition of myocardial infarction: Kristian
Thygesen,
Joseph S. Alpert and Harvey D. White on behalf of the Joint ESC/ACCF/AHA/WHF Task Force for the
Redefinition
of
Myocardial
Infarction.
Eur
Heart
J.
Oct
28
(20)
pp.
2525-2538.

pp.
1761
.
van de Werf FJ, Ardissino D, Betriu A, et al (2003). Management of acute myocardial infarction in patients
presenting with ST-segment elevation. The Task Force on the Management of Acute Myocardial Infarction of
the
European
Society
of
Cardiology.
Eur
Heart
J
(24),
pp.
28
.
van de Werf FJ, Barron HV, Armstrong PW, et al (2001). Incidence and predictors of bleeding events after
fibrinolytic therapy with fibrin-specific agents: a comparison of TNK-tPA and rt-PA. Eur Heart J (22), pp. 2253
.
Virmani R, Kolodgie FD, Burke AP, Farb A, Schwartz SM (2000). Lessons from sudden coronary death: a
comprehensive morphological classification scheme for atherosclerotic lesions. Arterioscler Thromb Vasc
Biol
(
20),
pp.
1262-75.
Wallentin L, Goldstein P, Armstrong PW, Granger CB, Adgey AA, Arntz H.R, Bogaerts K, Danays T, Lindahl
B,
Makijarvi M, Verheugt F, Van de Werf F (2003). Efficacy and safety of tenecteplase in combination with the

Rosahl W, Senges J (2001). Primary angioplasty versus intravenous thrombolysis in acute myocardial
infarction:
can
we define subgroups of patients benefiting most from primary angioplasty? Results from the pooled data of
the
Maximal . Individual Therapy in Acute Myocardial Infarction Registry and the Myocardial Infarction Registry.
J
Am
Coll
Cardiol
(37),
pp.
18271835.
Zijlstra F, Patel A, Jones M, et al (2002). Clinical characteristics and outcome of patients with early (4 h) presentation treated by primary coronary angioplasty or thrombolytic
therapy
for acute myocardial infarction. Eur Heart J (23), pp. 550 -7.