Bs Trần Minh Triết
Khoa Nội Tiết
Bệnh viện ĐHYD TPHCM


1. Vai trò của INCRETIN và cơ chế bệnh sinh ĐTĐ
típ 2
2. Điều trị ĐTĐ dựa vào INCRETIN
3. Hiệu quả và tính an toàn của LIRAGLUTIDE

4. Cập nhật khuyến cáo


Incretin quan trọng cho đáp ứng tiết insulin nội
sinh ở người bình thường
Uống glucose

180

10

90

5

0
60
120
Thời gian (phút)

180

*** *

*

0
–10 –5

60

*
120

180

Thời gian (phút)

• Đáp ứng tiết insulin sau khi uống glucose mạnh hơn truyền tĩnh mạch, dù đường huyết
tương tự nhau

•70% tiết insulin sau uống glucose là tác dụng của incretin
GLP-1, glucagon-like peptide-1; IR, insulin respnse/ đáp ứng insulin ; IV, intravenous
Nauck et al. Diabetologia 1986;29:46–52


INtestine seCRETion INsulin
Định nghĩa:
•

hormon ống tiêu hóa, kích thích tăng tiết insulin đáp ứng
với thức ăn

Điều hòa khả năng
làm trống dạ dày
Data from Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520; Data from Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422
Data from Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553; Data from Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169


Meier, J. J.Nat. Rev. Endocrinol; doi:10.1038/nrendo.2012.140



ĐTĐ típ 2 (n=14)

80

80

60

60

Tác dụng
Incretin

40

20

Insulin (mU/l)

Insulin (mU/l)


Thời gian (phút)

180


Glucose (mmol/l)

C-peptide (nmol/l)

17.5

3.0

Truyền GLP-1

Glucagon (pmol/l)
30

Truyền GLP-1

Truyền GLP-1

15

2.5
12.5

*
*


0

60

20

*

1.5

*

120

180

Thời gian (phút)

240

25

* *
*

*

15


60
120
180
Thời gian (phút)

GLP-1 tác dụng lên tế bào alpha- & beta GLP-1 theo cơ chế phụ
thuộc insulin
Nauck et al. Diabetologia (1993) 36; 741-744

240


Sản xuất
glucose

Hiệu ứng
Incretin

Thu nạp
Glucose

Tiết Insulin

β

Tiết Glucagon

α

Tăng đường

Lys Ala Ala Gln Gly Glu Leu Tyr Ser
Glu
36
Phe
Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Gly

T½=1.5–2.1 phút

7

9

His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp
Val

Giáng hóa bởi enzyme DPP-4

7

Liraglutide

Ser
Glu
Lys Ala Ala Gln Gly Glu Leu Tyr Ser
Glu
36
Phe
Ile Ala Trp Leu Val Arg Gly Arg Gly

97% amino acid tương tự GLP-1 người;


Gsα

ATP

Pyruvate
ATP

TCA

Ca2+

Triggering
Insulin xuất bào

Ca2+

Epac

Khuếch đại

Hinke SA et al. J Physiol 2004;558:369–380; Henquin JC. Diabetes 2000;49:1751–1760;
Henquin JC. Diabetes 2004;53:S48–S58; Drucker D. Cell Metab 2006;3:153–165


The Liraglutide Effect and Action in
Diabetes (LEAD) programme
• Phase III
• 6 nghiên cứu đối
chứng ngẫu nhiên +

LEAD 2
Liraglutide+SU vs.
TZD+SU
LEAD 1

Điều trị bước 2
(Met+SU/TZD)

Điều trị bước 1
Metformin

Thay đổi lối sống

Liraglutide+MET+TZD
vs. MET+TZD
LEAD 4
Liraglutide+MET+SU
vs. glargine+MET+SU
LEAD 5

Liraglutide±MET±SU
vs. exenatide±MET±SU
LEAD 6

LEAD: Liraglutide Effect and Action in Diabetes. All studies 26 weeks’ duration (LEAD 3=52 weeks); all RCT;
Marre et al. Diabetic Medicine 2009;26;268–78 (LEAD-1); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32;84–90 (LEAD2); Garber et al. Lancet 2009;373:473–81 (LEAD-3); Zinman et al. Diabetes Care 2009; 32; 1224-1230
(LEAD-4); Russell-Jones et al. Diabetologia 2009;52:2046-2055 (LEAD-5); Buse et al. Lancet 2009;374:39-47
(LEAD-6).



combination
LEAD-1

Met + TZD
combination
LEAD-4

8.5

8.5

8.6

8.3

8.6

Met + SU
Met ± SU
combination combination
LEAD-5
LEAD-6

8.4

8.3 8.1

8.2 8.1

#Change


−1.2*

−1.4
−1.6

−0.8

Liraglutide 1.8 mg

−1.4*

−1.1*

−1.3*
−1.5*

Glimepiride

−1.5* −1.5*
Rosiglitazone

Placebo

Glargine

Significant *vs. comparator; #change in HbA1c from baseline for overall population (LEAD-4,-5) add-on to diet
and exercise failure (LEAD-3); or add-on to previous OAD monotherapy (LEAD-2,-1)
Marre et al. Diabetic Medicine 2009;26;268–78 (LEAD-1); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32;84–90 (LEAD-2);
Garber et al. Lancet 2009;373:473–81 (LEAD-3); Zinman et al. Diabetes Care 2009;32:1224–30 (LEAD-4); RussellJones et al. Diabetologia 2009;52:2046–55 (LEAD-5); Buse et al. Lancet 2009; 374:39–47 (LEAD-6)

**

62%

58%

56%

50

55%

Met±SU
Met + SU
combination combination
LEAD-6
LEAD-5

***

***

58%

52%

***
54%

53%


Glargine

Exenatide

***p
Garber et al. Diabetes 2011;60(Suppl. 1):967-P


***p