BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
ĐẠI HỌC HUẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y-DƯỢC

NGUYỄN VIẾT QUANG

NGHIÊN CỨU SỰ BIẾN ĐỔI NỒNG ĐỘ
INTERLEUKIN-6, CORTISOL TRONG
HUYẾT TƯƠNG BỆNH NHÂN BỊ
TAI BIẾN MẠCH MÁU NÃO GIAI ĐOẠN CẤP
CHUYÊN NGÀNH NỘI - NỘI TIẾT
Mã số: 62 . 72 . 20. 15

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

HUẾ- 2009


DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
ACTH

: Adrenocorticotrophic hormon

CLVT

: Chụp cắt lớp vi tính

CRP

: Protein phản ứng C
C- Reactive protein


: Hồi sức-Cấp cứu

ICAM

: Phân tử kết dính tế bào
Intercellular Adhesive Molecule

IL-6 R

: Thụ thể IL-6
Interleukin-6 Receptor

INF

: Interferon

IST

: Thử nghiệm quốc tế về TBMMN
International Stroke Trial

JAK

: Janus kinase

LAK

: Diệt tế bào hoạt hoá lymphokin
Lymphokine activated killer


NISSH

: Thang điểm TBMMN sức khoẻ quốc gia
National Institute of Health Stroke Scale

NMDA

: N-Methyl-D-Aspartat

NMN

: Nhồi máu não

NOMASS : Nghiên cứu TBMMN ở Bắc Manhattan
Northern Manhattan Stroke Study
OCPS

: Đề án về TBMMN trong cộng đồng ở Oxfordshire.
Oxfordshire Community Stroke project

TBMMN

: Tai biến mạch máu não

Tc

: Có độc tính với tế bào.
Cytotoxicity


Bảng 2.2. Bảng đánh giá tình trạng ý thức dựa vào
thang điểm Glasgow

38

Bảng 2.3. Bảng thành phần thuốc thử định lượng Glucose

42

Bảng 2.4. Độ hấp thụ tia X

45

Bảng 2.5. Chẩn đoán phân biệt giữa chảy máu não và nhồi máu não 46
Bảng 2.6. Hệ số tương quan r

50

Bảng 2.7. Đánh giá hệ số tương quan giữa n, r, p

51

Bảng 3.1. Đặc điểm chung giữa nhóm bệnh và nhóm chứng

52

Bảng 3.2. Tỷ lệ chảy máu não và nhồi máu não

52



56

Bảng 3.10. Huyết áp tâm thu và huyết áp tâm trương
các bệnh nhân trong và ngoài khoa HSCC
Bảng 3.11. Tỷ lệ tăng huyết áp ở nhóm bệnh

57
57

Bảng 3.12. So sánh nồng độ glucose huyết tương của các bệnh nhân
TBMMN so với nhóm chứng

57

Bảng 3.13. So sánh nồng độ glucose các bệnh nhân TBMM tử vong
và các bệnh nhân nằm điều trị trong và ngoài khoa HSCC 58
Bảng 3.14. So sánh nồng độ glucose huyết tương theo tuổi

58

Bảng 3.15. Số lượng bạch cầu ở các bệnh nhân TBMMN

59

Bảng 3.16. Số lượng bạch cầu theo thể TBMMN

59

Bảng 3.17. Số lượng bạch cầu của bệnh nhân trong và ngoài

Bảng 3.24. Nồng độ cortisol theo thể TBMMN

64

Bảng 3.25. Nồng độ cortisol theo thể từng nhóm tuổi

64

Bảng 3.26. Nồng độ cortisol theo thể TBMMN so với nhóm chứng

64

Bảng 3.27. Tỷ lê phần trăm tăng nồng độ cortisol

65

Bảng 3.28. Tỷ lệ tăng cortisol theo điểm cắt giới hạn

66


Bảng 3.29. Nồng độ cortisol của nhóm bệnh theo tình trạng
và khoa điều trị

66

Bảng 3.30. Nồng độ cortisol so với giá trị thang điểm Glasgow

67


DANH MỤC CÁC HÌNH, BIỂU ĐỒ, SƠ ĐỒ
Trang
Hình 1.1. Cấu trúc của IL-6
.....................................................................................................
14
Hình 1.2. Cấu trúc cortisol
.....................................................................................................
23
Hình 2.1. Máy định lượng IL-6 và cortisol - Immulite
.....................................................................................................
41
Hình 2.2. Máy định lượng protid huyết tương- Olympus
.....................................................................................................
43
Hình 2.3. Máy đếm tế bào máu tự động CELL-DYN 3200
.....................................................................................................
45
Hình 2.4. Máy chụp cắt lớp vi tính Shimadzu 7800 TC
.....................................................................................................
49
Biểu đồ 3.1. Biểu đồ về số lượng bệnh nhân nằm điều trị trong và ngoài
khoa
HSCC
.....................................................................................................
53
Biểu đồ 3.2. Tương quan giữa cortisol huyết tương với HATTh
.....................................................................................................
67
Biểu đồ 3.3. Tương quan giữa cortisol với HATTr


Trang
Trang phụ bìa
Lời cảm ơn
Lời cam đoan
Danh mục các chữ viết tắt
Danh mục các bảng
Danh mục các hình, biểu đồ
MỞ ĐẦU
1.Tính cấp thiết của đề tài...............................................................................1
2. Mục tiêu nghiên cứu của luận án.................................................................2
3. Ý nghĩa khoa học và thực tiễn của đề tài.....................................................3
4. Đóng góp của luận án..................................................................................3
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU......................................................4
1.1. Tai biến mạch máu não..........................................................................4
1.1.1. Chảy máu trong não..............................................................................4
1.1.2. Thiếu máu não cục bộ...........................................................................10
1.2. Tổng quan về interleukin-6 (IL-6)........................................................14
1.2.1. Đại cương..............................................................................................14
1.2.2. Interleukin-6 trong hệ thần kinh trung ương........................................15
1.2.3. Chức năng sinh lý của IL-6...................................................................18
1.2.4. Mối liên quan giữa IL-6 và tai biến mạch máu não..............................20
1.3. Tổng quan về cortisol.............................................................................23
1.3.1. Đại cương về tuyến vỏ thượng thận......................................................23
1.3.2. Sự liên quan giữa cortisol và tai biến mạch máu não............................27
1.4. Tình hình nghiên cứu về IL-6 và cortisol trong tai biến mạch máu
não giai đoạn cấp trên thế giới và Việt Nam...............................................31


CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU.........33
2.1. Đối tượng nghiên cứu.............................................................................33

trong 24 giờ đầu, tuần đầu với các bệnh nhân điều trị trong và ngoài
khoa HSCC...........................................................................................58
3.3.3. So sánh nồng độ glucose huyết tương ở các bệnh nhân
TBMMN ở các nhóm nhóm tuổi..........................................................58
3.4. Sự biến đổi bạch cầu ở bệnh nhân TBMMN.......................................59
3.4.1. So sánh số lượng bạch cầu ở các bệnh nhân theo các độ tuổi...............59
3.4.2. So sánh số lượng bạch cầu theo thể TBMMN.......................................59
3.4.3. So sánh số lượng bạch cầu các bệnh nhân trong và ngoài khoa HSCC 60
3.4.4. So sánh số lượng bạch cầu các bệnh nhân tử vong và sống sót............60
3.5. Thang điểm Glasgow ở bệnh nhân TBMMN.......................................61
3.5.1. So sánh thang điểm Glasgow của bệnh nhân theo độ tuổi....................61
3.5.2. So sánh thang điểm Glasgow theo thể lâm sàng...................................61
3.5.3. So sánh thang điểm Glasgow các bệnh nhân theo khoa điều trị...........61
3.5.4. So sánh thang điểm Glasgow các bệnh nhân TBMMN tử vong
trong 24 giờ đầu, tuần đầu và sống sót..................................................62
3.6. Sự biến đổi nồng độ cortisol ở các bệnh nhân và nhóm chứng.........62
3.6.1. So sánh nồng độ cortisol theo từng nhóm tuổi ở nhóm chứng
và nhóm bệnh.......................................................................................62
3.6.2. So sánh nồng độ cortisol trong nhồi máu não và chảy máu não
theo giới................................................................................................63
3.6.3. So sánh nồng độ cortisol theo thể TBMMN từng nhóm tuổi................64
3.6.4. So sánh nồng độ cortisol ở nhóm nhồi máu não, chảy máu não
với nhóm chứng....................................................................................64
3.6.5. So sánh tỷ lệ tăng nồng độ cortisol ở 2 nhóm bệnh-chứng ..................65
3.6.6. So sánh tỷ lệ tăng cortisol theo điểm cắt giới hạn, theo thể nhồi máu
não, chảy máu não và chung cả 2 thể với nhóm chứng........................66
3.6.7. So sánh nồng độ cortisol của bệnh nhân ở các khoa điều trị.................66
3.6.8. Giá trị cortisol huyết tương theo thang điểm Glasgow.........................67




MỞ ĐẦU
1. Tính cấp thiết của đề tài
Tai biến mạch máu não là một bệnh rất phổ biến trên thế giới. Trong
các bệnh viện, 80% các bệnh thần kinh là do mạch máu não.
Theo Tổ Chức Y Tế Thế Giới, tử vong do tai biến mạch máu não đứng
hàng thứ hai sau bệnh tim, ở Hoa Kỳ đứng hàng thứ ba sau bệnh tim và bệnh
ung thư [5], [9].
Tỷ lệ tai biến mạch máu não tăng theo tuổi, khoảng 1/4 các trường hợp
xảy ra dưới 65 tuổi, hơn 1/4 xảy ra trên 75 tuổi.
Người ta nhận thấy bệnh nhân bị tai biến mạch máu não nếu thoát được
tử vong thường chịu hậu quả với di chứng tàn phế nặng nề cả thể xác lẫn tâm
trí [147].
Vấn đề chẩn đoán tai biến mạch máu não ngày nay không khó nhưng
việc điều trị và tiên lượng còn rất khó khăn.
Hiện nay nền y học rất phát triển, có nhiều phương pháp áp dụng vào
điều trị tai biến mạch máu não như [100]:
- Điều chỉnh huyết áp, chống phù não, duy trì glucose huyết tương, lưu
thông đường thở, giảm thân nhiệt, tăng cường nuôi dưỡng…
- Một số trường hợp cần thiết phải can thiệp bằng phương pháp ngoại
khoa như: Kỹ thuật tạo hình động mạch qua da, giãi phóng làm tiêu cục máu
đông, nong lòng các động mạch hẹp…
Tuy nhiên trong thực tế, tỷ lệ tử vong sau tai biến mạch máu não vẫn
còn cao.
Có nhiều yếu tố ảnh hưởng đến kết quả điều trị các bệnh nhân tai biến
mạch máu não. Bên cạnh các yếu tố kinh điển như [5], [6], [7], [9]:
- Rối loạn ý thức khi vào viện ( thang Glasgow dưới 7 điểm).
- Rối loạn hô hấp khi vào viện.





3

kèm theo (bệnh tim mạch, bệnh đái tháo đường…), tăng bạch cầu, tăng urê và
creatinin, tăng fibrinogen, sự tăng nồng độ interleukin-6 và cortisol có giá trị rất
lớn để tiên lượng ở các bệnh nhân bị tai biến mạch máu não giai đoạn cấp [89],
[95], [96], [97].
3.1.2. Qua xét nghiệm định lượng nồng độ interleukin-6 và cortisol huyết tương ở
các bệnh nhân tai biến mạch máu não giai đoạn cấp, chúng ta có thể đánh giá
được tình trạng nặng, nhẹ của bệnh nhân để có thái độ điều trị thích hợp.
3.2. Ý nghĩa thực tiển
3.2.1. Đề tài có ý nghĩa thực tiển vì đã chú trọng tới hai yếu tố tiên lượng ở
các bệnh nhân tai biến mạch máu não giai đoạn cấp.
3.2.2. Khi định lượng, nếu thấy nồng độ interleukin-6 và/ hoặc cortisol huyết
tương tăng cao thì phải nghĩ đến những hậu quả nguy hiểm có thể xảy ra, chẳng
hạn như nguy cơ tắc mạch tăng lên do interleukin-6 làm tăng kết dính bạch cầu,
hoặc tăng thương tổn tế bào não do tăng nồng độ cortisol dẫn đến làm tăng
glucose huyết tương.
Do vậy, để điều trị có hiệu quả, người thầy thuốc phải tìm cách để hạn
chế các tác dụng có hại do interleukin-6 và cortisol gây ra.
3.2.3. Có mối tương quan giữa nồng độ interleukin-6 và cortisol huyết tương
với thang điểm Glasgow, glucose huyết tương, huyết áp ở các bệnh nhân tai
biến mạch máu não giai đoạn cấp.
4. Đóng góp của luận án
Qua khảo sát sự biến đổi nồng độ interleukin-6 và cortisol huyết tương
ở các bệnh nhân tai biến mạch máu não giai đoạn cấp đã có thể khẳng định
interleukin-6 và/hoặc cortisol huyết tương có liên quan đến tiên lượng của
bệnh nhân. Nồng độ interleukin-6 và/ hoặc cortisol huyết tương càng cao, tiên
lượng càng nặng.

lớp vi tính (CLVT) để xác định chảy máu dưới nhện [4], [123].


5

Các dấu hiệu thần kinh khu trú tùy thuộc vị trí của túi phình mạch bị
vỡ: ví dụ nói khó, liệt nửa người, do vỡ từ túi phình mạch của động mạch não
giữa. Liệt nhẹ hai chi dưới, thay đổi hành vi, do vỡ từ túi phình mạch động
mạch thông sau. Nói khó thoảng qua, liệt dây thần kinh sọ số III một bên
(thường kéo dài), do vỡ từ túi phình mạch động mạch thông sau. Giảm thị lực
một mắt do vỡ túi phình động mạch mắt gây ép thần kinh thị giác. Liệt vận
nhản ngoài có thể do vỡ túi phình động mạch cảnh trong, động mạch nền,
động mạch mắt. Liệt dây thần kinh sọ số VI, hậu quả từ sự tăng áp lực trong
sọ hoặc từ túi phình mạch động mạch nền.
Ý thức: có thể tỉnh táo, có thể kích thích vật vã, hay hôn mê. Cứng gáy
gặp ở hầu hết bệnh nhân. Chảy máu dưới võng mạc (xấp xỉ 25%) với giảm thị
lực cấp (hội chứng Terson). Giãn đồng tử một bên, phản xạ ánh sáng lười ( túi
phình động mạch thông sau). Hội chứng chéo thị (liệt thần kinh sọ III-VI, mất
điều hoà do túi phình động mạch cảnh khổng lồ hoặc động mạch nền ép trực tiếp
vào cấu trúc xung quanh) [5], [6], [91].
- Cận lâm sàng
+ Hình ảnh chụp CLVT sọ não
Chảy máu dưới nhện điển hình được xác định qua chụp CLVT sọ não.
Xấp xỉ 95% chảy máu dưới nhện được xác định nhờ chụp CLVT, khoảng 2-5%
máu dưới màng nhện đã hoàn toàn tiêu biến trong 24 giờ đầu trên phim chụp
CLVT, phần lớn chảy máu dưới nhện có kết quả âm tính trên phim chụp
CLVT, gia tăng trong các tuần tiếp theo (xấp xỉ 10% trong ba ngày, 50% trong
bảy ngày, nhiều bệnh nhân không có máu dưới màng nhện trên phim chụp
CLVT trong mười ngày), nhưng máu tụ trong nhu mô và não thất còn thấy rõ.
Tuy nhiên các bệnh nhân nghi ngờ chảy máu dưới nhện trên lâm sàng

+ Chụp cộng hưởng từ (CHT) hoặc chụp động mạch não [4].
Sẽ được tiến hành theo sự chỉ định của các thầy thuốc lâm sàng chuyên
gia thần kinh-mạch máu nếu kết quả chụp CLVT và chọc dò thắt lưng âm tính.


7

+ Các xét nghiệm hỗ trợ khác
Xét nghiệm máu toàn bộ, sinh hoá máu (glucose, chức năng gan, thận),
điện tim, siêu âm tim, siêu âm xuyên sọ để đánh giá co mạch não.
1.1.1.2. Chảy máu trong não
Chảy máu trong não chiếm tỷ lệ 10-30% các tai biến mạch máu não và
do nhiều nguyên nhân [7], [9].
- Các nguyên nhân chảy máu trong não
+ Chảy máu não do tăng huyết áp.
+ Chảy máu thuỳ nguyên nhân không xác định và chảy máu não với
bệnh mạch ưa nhuộm Congo (congophilic angiopathy).
+ Vỡ túi phình động mạch.
+ Vỡ túi phình động-tĩnh mạch.
+ Các bệnh gây chảy máu: Bệnh giảm sợi tơ huyết, bệnh tan sợi huyết,
bệnh ưa chảy máu.
+ Sang chấn, bao gồm TBMMN sau sang chấn.
+ Chảy máu vào tổ chức não tiên phát hoặc thứ phát.
+ Chảy máu do nhồi máu não động mạch và tĩnh mạch.
+ Viêm nhiễm động mạch hoặc tĩnh mạch.
+ Các nguyên nhân hiếm gặp: Do thuốc giãn mạch, sau gắng sức, sau
thủ thuật thăm do tiết niệu gây đau, sau chụp mạch não, các biến chứng muộn
của chụp mạch cảnh ở người trẻ, biến chứng rò động-tĩnh mạch xoang hang,
thiếu dưỡng khí máu, thiên đầu thống, các dị dạng quái (teratomotous
malformations), viêm não thể vùi [9].

thời giống nhau là phải điều trị để huyết áp ổn định ở mức hợp lý, nhưng về
lâu dài và điều trị nguyên nhân cũng như vấn đề quản lý người bệnh lại rất
khác nhau [66], [68]. Để giải đáp vấn đề, tác giả Marshall đã đưa ra nhận xét
nếu huyết áp tâm trương trên 110mmHg hoặc có thêm các biểu hiện khác ở
đáy mắt hay dầy thất trái thì phải coi là bệnh nhân bị tăng huyết áp.


9

Boudouresques lại cho rằng duy nhất có một trường hợp có thể quy cho tăng
huyết áp là yếu tố nguy cơ nếu bệnh nhân trên 65 tuổi, đã có tiền sử tăng
huyết áp từ nhiều năm, các trường hợp khác đều phải xem xét kỹ và nên tìm
các nguyên nhân khác như dị dạng mạch máu (loại dị dạng động-tĩnh mạch)
hay có triệu chứng tăng huyết áp tâm thu, máu tụ trong não…
Chảy máu não do tăng huyết áp điển hình gặp ở bốn vị trí [5], [6], 9]:
- Nhân cùi (putamen) và bao trong, đồi thị, cầu não, tiểu não.
Chảy máu do tăng huyết áp rất hiếm gặp ở trung tâm chất trắng của
bán cầu não. Động mạch bị vỡ là những mạch xuyên xuất phát từ thân động
mạch não giữa, thường là động mạch đậu-vân còn gọi tên khác là động mạch
của chảy máu não. Động mạch nền hoặc các nhánh động mạch của vòng
Willis cũng có thể là nguồn gốc của chảy máu.
Chảy máu lúc đầu là những ổ nhỏ hình bầu dục rồi lan rộng và bóc tách
tổ chức não, lớn lên về thể tích, đẩy và chèn ép tổ chức não. Sự lan rộng của
khối máu bao giờ cũng đi vào hướng trung tâm đến các não thất vì vậy dịch
não-tuỷ thường có máu. Hầu như không bao giờ ổ chảy máu lan ra phía nông
làm vỡ vỏ não để máu thông với khoang dưới nhện.
Vì ổ chảy máu nằm sâu ở các tổ chức đường giữa, nơi có nhiều chức
năng sinh tồn quan trọng nên dễ gây tử vong khi ổ chảy máu lớn [4].
Hầu hết chảy máu não hình thành trong ít phút, một số trường hợp
trong 30 đến 60 phút và nếu chảy máu do các thuốc chống đông thì thời gian

Nhồi máu não (thiếu máu cục bộ não) xảy ra khi một mạch máu não bị tắc.
Khu vực được tưới máu không được nuôi dưỡng sẽ bị huỷ hoại, nhũn ra
gọi là nhũn não [57], [115], [117]. Vị trí của ổ nhồi máu não thường trùng hợp
với khu vực tưới máu não của một mạch máu nuôi nó do đó trên lâm sàng một
hội chứng thần kinh khu trú cho phép chẩn đoán thuộc hệ động mạch cảnh hay
hệ động mạch sống-nền.
Thiếu máu cục bộ não được chia ra các loại sau đây [4], [40], [53].


11

- Cơn thiếu máu não thoáng qua: Sau cơn bệnh nhân phục hồi hoàn
toàn không quá 24 giờ. Hiện nay xếp vào yếu tố nguy cơ của TBMMN do
thiếu máu não [101].
- Thiếu máu não cục bộ hồi phục :
Nếu quá trình hồi phục quá 24 giờ không để lại di chứng hoặc di chứng
không đáng kể.
- Thiếu máu não cục bộ đã hình thành: Không phục hồi di chứng nhiều.
Nguyên nhân chủ yếu của thiếu máu não cục bộ là nghẽn mạch, co thắt mạch
và lấp mạch.
Tắc mạch do vữa xơ động mạch cảnh chỗ phân chia hành cảnh, vữa xơ
quai động mạch chủ.
Bệnh tim: bệnh do cấu trúc tim như tim bẩm sinh, bệnh tim mắc phải,
bệnh van tim như hẹp hai lá do thấp, sa van hai lá, sau nhồi máu cơ tim, loạn
nhịp tim (rung nhĩ, hội chứng yếu nút-xoang), viêm nội tâm mạc cấp do
nhiễm khuẩn.
Trong các nguyên nhân trên, vữa xơ động mạch và bệnh tim là phổ
biến chiếm 60 – 70% [5], [51], [71].
1.1.2.2. Sinh lý bệnh học của thiếu máu não cục bộ
Hai cơ chế cơ bản tham gia vào quá trình gây tai biến thiếu máu não là cơ

là nguyên nhân gây nhồi máu não dạng ổ khuyết. Thường xảy ra ở các động
mạch đường kính dưới 200 µm. Các mảng vữa xơ ở vị trí phân chia động mạch
trong não có thể tạo những vi cục tắc gây tắc các động mạch phía sau.
Một bất thường khác của động mạch cũng gây cục tắc là viêm động
mạch hoặc phình động mạch làm hẹp lòng động mạch gây tắc động mạch.
Co thắt động mạch trong chảy máu màng não cũng có thể dẫn đến thiếu
máu não. Cơn tăng huyết áp, cơn nhức nửa đầu (migraine) cũng có thể gây
thiếu máu não (ở những trường hợp có mù một bên thoáng qua).


13

- Cơ chế huyết động học
- Giảm tưới máu cục bộ
Trong trường hợp hẹp tắc động mạch cảnh trong, đoạn ngoài sọ, gây
giảm rõ rệt lưu lượng máu não vùng hạ lưu. Sự rối loạn huyết động này chỉ xảy
ra khi hẹp trên 70% bề mặt có nghĩa đường kính lòng mạch còn lại dưới 2mm.
Trong một số trường hợp, nhất là ở người lớn tuổi hoặc người tăng
huyết áp thì ở những chỗ uốn khúc động mạch cảnh có thể gây giảm lưu
lượng máu đến não trong một số tư thế vận động nhất định của đầu và cổ. Sự
giảm tưới máu cục bộ còn có thể xảy ra khi có rối loạn dòng chảy trong hoặc
ngoài não [49]. Trường hợp này gặp ở vùng quanh dị dạng mạch máu não
hoặc u não, cũng như trong hẹp động mạch dưới đòn trước chỗ tách ra của
động mạch đốt sống gây nên thiếu máu não từng cơn, gọi là “hội chứng đoạt
máu” động mạch dưới đòn [5], [6].
+ Giảm tưới máu toàn bộ
Có những rối loạn của hệ thống tuần hoàn gây hạ huyết áp cấp tính
hoặc suy tim nặng hay tình trạng tăng dung tích huyết cầu làm cho áp lực tưới
máu não bị giảm, lúc đó lưu lượng máu não sẽ phụ thuộc vào mạng lưới tuần
hoàn bàng hệ trong não. Hậu quả của giảm lưu lượng máu não phụ thuộc vào