Header Page 1 of 148.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC
VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM

VIỆN HOÁ HỌC

TRẦN VŨ THẮNG

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MỘT SỐ VINYL
POLYME ỨNG DỤNG LÀM TÁ DƢỢC
Chuyên ngành: Hoá Hữu cơ
Mã số:
62.44.27.01

LUẬN ÁN TIẾN SĨ HOÁ HỌC
NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: GS.TS. Nguyễn Văn Khôi

HÀ NỘI - 2015
Footer Page 1 of 148.


Header Page 2 of 148.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC
VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM


nhóm nghiên cứu khác.
Tác giả

Trần Vũ Thắng

Footer Page 3 of 148.


Header Page 4 of 148.

LỜI CẢM ƠN
Tôi xin chân thành cảm ơn GS.TS. Nguyễn Văn Khôi đã hướng dẫn, giúp đỡ
tận tình và chỉ bảo, động viên tôi thực hiện thành công luận án tiến sỹ này.
Xin cảm ơn chân thành Lãnh đạo Viện Hoá học - Viện Hàn lâm Khoa học và
Công nghệ Việt Nam, Phòng Quản lý tổng hợp đã hết lòng ủng hộ, giúp đỡ tôi
trong suốt thời gian thực hiện luận án này.
Xin cảm ơn các bạn đồng nghiệp tại Phòng Vật liệu Polyme - Viện Hoá học,
Khoa Hoá học đã động viên, chia sẻ các khó khăn cùng tôi hoàn thành những phần
việc của công trình khoa học này.
Xin trân thành cảm ơn Chương chình Hóa dược - Bộ Công thương đã tài chợ
kinh phí trong quá trình thực hiện bản luận án này.
Cuối cùng, tôi gửi lời cảm ơn chân thành những tình cảm quý giá, động viên
khích lệ của người thân và bạn bè luôn mong muốn tôi hoàn thành sớm bản luận
án.

Footer Page 4 of 148.


Header Page 5 of 148.



1.2.2.6. Các polymethacrylat............................................................................ 30
1.2.2.7. Copolyme (vinyl ancol /acrylic acid / methyl methacrylat) .................... 32
1.3. Cơ sở phƣơng pháp tổng hợp polyme ................................................................. 33
1.3.1. Trùng hợp và đồng trùng hợp gốc tự do .......................................................... 33
1.3.2. Các phương pháp trùng hợp ............................................................................. 35
1.4. Các polyme trên cơ sở methacrylic acid và N-vinyl pyrrolidon ứng dụng làm
tá dƣợc........................................................................................................................... 37
1.4.1. Polyme trên cơ sở methacrylic acid ................................................................. 37
1.4.2. Polyme trên cơ sở N-vinyl pyrrolidon ............................................................. 48
CHƢƠNG 2. HÓA CHẤT VÀ CÁC PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU.................... 59
2.1. Hóa chất thiết bị sử dụng ..................................................................................... 59
2.1.1. Hóa chất ........................................................................................................... 59
2.1.2. Dụng cụ, thiết bị ............................................................................................... 59
2.2. Phƣơng pháp thực nghiệm và nội dung nghiên cứu .......................................... 62
2.2.1. Phương pháp thực nghiệm ............................................................................... 62
2.2.1.1. Tổng hợp copolyme ............................................................................ 62
2.2.1.2. Xác định hiệu suất chuyển hóa thành copolyme bằng phương pháp kết tủa

....................................................................................................................... 63
2.2.1.3. Xác định hiệu suất chuyển hóa tổng theo phương pháp chuẩn độ nối đôi 63
2.2.1.4. Xác định độ bền nhũ tương .................................................................. 66
2.2.1.5. Xác định thành phần copolyme ............................................................ 66
2.2.1.6. Phương pháp xác định hằng số đồng trùng hợp bằng phương pháp KelenTudos ............................................................................................................. 68
2.2.1.7. Xác định tính chất cơ lý ....................................................................... 70
2.2.1.8. Các phương pháp đánh giá chất lượng sản phẩm .................................. 70
2.2.1.9. Phương pháp xác định hàm lượng paracetamol bằng UV-VIS ............... 72

Footer Page 6 of 148.


Footer Page 7 of 148.


Header Page 8 of 148.

3.1.3.4. Xác định tính chất cơ lý của sản phẩm copolyme .................................. 91
3.1.3.5. Nghiên cứu hình thái học bề mặt sản phẩm (VP-VA) ............................ 92
3.2. Tổng hợp và nghiên cứu tính chất copolyme (MAA-EA) ................................. 94
3.2.1. Nghiên cứu ảnh hưởng của một số yếu tố lên quá trình đồng trùng hợp MAA
và EA bằng phương pháp trùng hợp nhũ tương ......................................................... 94
3.2.1.1. Nghiên cứu lựa chọn chất nhũ hóa cho quá trình tổng hợp copolyme
(MAA-EA) ..................................................................................................... 94
3.2.1.2. Ảnh hưởng của nhiệt độ tới khả năng tạo nhũ ....................................... 95
3.2.1.3. Ảnh hưởng của nồng độ chất nhũ hóa .................................................. 97
3.2.1.4. Ảnh hưởng của thời gian phản ứng ...................................................... 99
3.2.1.5. Ảnh hưởng của nồng độ chất khơi mào .............................................. 100
3.2.1.6. Ảnh hưởng nồng độ monome............................................................. 102
3.2.2. Xác định hằng số đồng trùng hợp MAA và EA ............................................. 104
3.2.3. Đặc trưng tính chất sản phẩm copolyme (MAA-EA) .................................... 106
3.2.3.1. Phổ hồng ngoại FTIR copolyme (MAA-EA) ...................................... 106
3.2.3.2. Nhiệt vi sai quét (DSC) của copolyme (MAA-EA) ............................. 109
3.2.3.3. Phân tích nhiệt trọng lượng (TGA)..................................................... 110
3.2.3.4. Tính chất cơ lý của màng copolyme(MMA-EA) ................................. 112
3.2.3.5. Hình thái học bề mặt của copolyme (MAA-EA) ................................. 112
3.3. Tổng hợp và nghiên cứu tính chất copolyme (MAA-MMA) .......................... 114
3.3.1. Nghiên cứu ảnh hưởng của một số yếu tố lên quá trình đồng trùng hợp MAA
và MMA bằng phương pháp trùng hợp nhũ tương .................................................. 114
3.3.1.1. Nghiên cứu lựa chọn chất nhũ hóa phản ứng tổng hợp copolyme (MAAMMA) .......................................................................................................... 114
3.3.1.2. Ảnh hưởng của nhiệt độ tới khả năng tạo nhũ ..................................... 115


Footer Page 9 of 148.


Header Page 10 of 148.

3.5.4. So sánh ảnh hưởng của lớp phủ copolyme (MAA-MMA), (MAA-EA) với lớp
phủ thương mại đến quá trình giải phóng paracetamol theo pH của viên nén bao phim
.................................................................................................................................. 146
KẾT LUẬN CHUNG .................................................................................................... 149
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH KHOA HỌC LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN ĐÃ
ĐƢỢC CÔNG BỐ ......................................................................................................... 150
TÀI LIỆU THAM KHẢO............................................................................................. 151
PHỤ LỤC ....................................................................................................................... 167

Footer Page 10 of 148.


Header Page 11 of 148.

i

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC TỪ VIẾT TẮT
Ký hiệu viết tắt
1

H-NMR
APS
CA
CAB
CAP

Carboxymethyl cellulose
Hiệu suất chuyển hóa tổng
Diallyl phthalat
Dược điển Việt Nam
Điều kiện phản ứng
Phân tí ch nhiệt vi sai quét
Ethyl acrylat
Ethyl cellulose
Sắc ký thẩm thấu gel
Hiệu suất chuyển hóa thành copolyme
Chỉ số cân bằng dầu - nước
Hydroxypropyl cellulose
Hydroxylpropyl methyl cellulose
Hydroxypropyl methyl cellulose acetat succinat
Hydroxypropyl methyl cellulose phthalat
Phổ hồng ngoại
Khối lượng phân tử
Kích thước hạt trung bình
Methacrylic acid
Methyl cellulose
Methyl methacrylat


Header Page 12 of 148.

ii

NaDS
NP9
P(MAA-EA)


VA
VP
w/w

Vinyl acetat
N-vinyl pyrrolidon
phần trăm về khối lượng

Mn
Mw

Footer Page 12 of 148.


Header Page 13 of 148.

iii

DANH MỤC CÁC BẢNG TRONG LUẬN ÁN
Bảng 1.1. Định nghĩa và vai trò của các loại tá dược ................................................ 4
Bảng 1.2. Ảnh hưởng của tá dược lên quá trình bào chế ........................................... 6
Bảng 1.4. Tên gọi của các dẫn xuất cellulose theo các nhóm thế .............................. 8
Bảng 1.5. Một số sản phẩm thương mại Plasdon ..................................................... 26
Bảng 1.6. Một số sản phẩm thương mại trên cơ sở copolyme (VP-VA) ................. 26
Bảng 1.7. Các polymethacrylat với các cấp độ khác nhau và ứng dụng của chúng
trong công thức bào chế ........................................................................................... 31
Bảng 2.1. Mối tương quan giữa nồng độ và độ hấp thụ quang của dung dịch
paracetamol .............................................................................................................. 73
Bảng 3.1. Ảnh hưởng của nhiệt độ đến M w và PDI của copolyme (VP-VA) ........ 80

Bảng 3.15. Tính chất cơ lý các mẫu copolyme (MAA-EA) với các tỷ lệ MAA/EA
................................................................................................................................ 112
Bảng 3.16. Kết quả lựa chọn chất nhũ hóa cho quá trình đồng trùng hợp MAA và
MMA ...................................................................................................................... 114
Bảng 3.17. Ảnh hưởng của nhiệt độ tới quá trình tạo nhũ trong quá trình đồng trùng
hợp MAA và MMA................................................................................................ 115
Bảng 3.18. Ảnh hưởng của nồng độ chất nhũ hóa NP9 tới độ bền nhũ trong quá
trình đồng trùng hợp MAA và MMA..................................................................... 116
Bảng 3.19. Ảnh hưởng của nồng độ NP9 tới KTHTB và phân bố kích thước hạt
copolyme (MAA-MMA) ........................................................................................ 117
Bảng 3.20. Ảnh hưởng của nồng độ chất khơi mào đến M w và chỉ số PDI của
copolyme (MAA-MMA) ........................................................................................ 120
Bảng 3.21. Ảnh hưởng của nồng độ monome tới M w và PDI .............................. 121
Bảng 3.22. Thành phần copolyme (MAA-MMA) xác định bằng phương pháp phân
tích nguyên tố ......................................................................................................... 122

Footer Page 14 of 148.


Header Page 15 of 148.

v

Bảng 3.23. Hệ số ξ và η trong phương trình Kelen-Tudos thu được từ thành phần
copolyme (MAA-MMA) ........................................................................................ 123
Bảng 3.24. Tính chất cơ lý các mẫu copolyme (MAA-MMA) với tỷ lệ MAA/MMA
khác nhau ................................................................................................................ 129
Bảng 3.25. Kết quả điều kiện tối ưu cho quá trình tổng hợp 3 loại tá dược .......... 133
Bảng 3.26. Các tính chất của sản phẩm tổng hợp trên quy mô 2kg/mẻ................. 134
Bảng 3.27. Các thông số kỹ thuật cho quá trình sấy phun sản phẩm .................... 134

Hình 1.7. Cấu trúc của pectin ................................................................................... 20
Hình 1.8. Cấu trúc của inulin ................................................................................... 20
Hình 1.9. Cấu trúc của Alginat................................................................................. 21
Hình 1.10. Cấu trúc của các dạng carrageenan ........................................................ 22
Hình 1.11. Cấu trúc của nhựa thông ........................................................................ 23
Hình 1.12. Poly(N-viynyl pyrrolidon) ..................................................................... 25
Hình 1.13. Cấu trúc của copolyme (VP-VA) ........................................................... 26
Hình 1.14. Cấu trúc phân tử Polyvinyl ancol ........................................................... 27
Hình 1.15. Cấu trúc của poloxam............................................................................. 28
Hình 1.16. Cấu trúc của polyethylen glycol............................................................. 29
Hình 1.17. Cấu trúc phân tử poly (vinyl methyl ete / maleic anhydrit) ................... 30
Hình 1.18. Cấu trúc của polymethacrylat ................................................................ 31
Hình 1.19. Cấu trúc của povacoat ............................................................................ 33
Hình 1.20. Phản ứng tổng hợp copolyme (MAA-MMA) ........................................ 37
Hình 1.21. Phản ứng tổng hợp copolyme (MAA-EA) ............................................. 42
Hình 1.22. Phản ứng tổng hợp copolyme (N-vinyl pyrrolidon-vinyl acetat) .......... 48
Hình 2.1. Phổ UV-Vis của paracetamol ................................................................... 73

Footer Page 16 of 148.


Header Page 17 of 148.

vii

Hình 2.2. Đồ thị biểu diễn mối tương quan giữa nồng độ paracetamol và độ hấp thụ
quang ........................................................................................................................ 73
Hình 3.1. Ảnh hưởng của nhiệt độ và thời gian tới hiệu suất chuyển hóa của phản
ứng VP với VA......................................................................................................... 79
Hình 3.2. Ảnh hưởng của nồng độ chất khơi mào tới hiệu suất chuyển hóa của phản

Hình 3.21. Phổ IR của monome EA ....................................................................... 107
Hình 3.22. Phổ hồng ngoại của copolyme (MAA-EA) ........................................ 108
Hình 3.23. Giản đồ DSC mẫu PMAA .................................................................... 109
Hình 3.24. Giản đồ phân tích nhiệt DSC copolyme (MAA-EA) ........................... 110
Hình 3.25. Giản đồ TGA mẫu copolyme MAA/EA .............................................. 111
Hình 3.26. Ảnh FE-SEM mặt cắt của PMAA-a, (MAA-EA)-b và PEA-c ............ 113
Hình 3.27. Giản đồ phân bố kích thước hạt sản phẩm copolyme (MAA-MMA) với
nồng độ chất tạo nhũ khác nhau ............................................................................. 117
Hình 3.28. Ảnh hưởng của thời gian phản ứng tới hiệu suất chuyển hóa quá trình
đồng trùng hợp MAA và MMA ............................................................................. 118
Hình 3.29. Ảnh hưởng của nồng độ chất khơi mào tới hiệu suất chuyển hóa quá
trình đồng trùng hợp MAA và MMA..................................................................... 119
Hình 3.30. Ảnh hưởng của nồng độ monome tới hiệu suất chuyển hóa quá trình
đồng trùng hợp MAA và MMA ............................................................................. 121
Hình 3.31. Đường thẳng Kelen-Tudos thực nghiệm hệ MAA/MMA ................... 123
Hình 3.32. Phổ IR monome MAA ......................................................................... 124
Hình 3.33. Phổ IR monome MMA......................................................................... 125
Hình 3.34. Phổ hồng ngoại của copolyme (MAA-MMA) ..................................... 125
Hình 3.35. Giản đồ DSC mẫu PMAA .................................................................... 126
Hình 3.36. Giản đồ DSC mẫu PMMA ................................................................... 127
Hình 3.37. Giản đồ DSC của copolyme (MAA-MMA) ........................................ 127

Footer Page 18 of 148.


Header Page 19 of 148.

ix

Hình 3.38. Giản đồ TGA của copolyme MMA-MAA (1:1) .................................. 128

phát triển là hết sức khó khăn và hiện tại có thể nói là gần như chưa thể. Năng lực
cạnh tranh yếu của thuốc Việt Nam có thể có nhiều nguyên nhân, nhưng nguyên
nhân cơ bản là chất lượng thuốc chưa cao. Một trong những nguyên nhân dẫn đến
chất lượng thuốc của Việt Nam chưa cao là do nguyên phụ liệu sản xuất trong nước
cho ngành còn hạn chế, chất lượng thấp, thiếu ổn định. Vì vậy, yêu cầu cấp bách
đặt ra là cần nghiên cứu phát triển những sản phẩm hóa dược có tính đột phá về
chất lượng.
Xuất phát từ tình hình nghiên cứu trong và ngoài nước, chúng tôi lựa chọn đề
tài luận án "Nghiên cứu tổng hợp một số vinyl polyme ứng dụng làm tá dược" với

Footer Page 20 of 148.


Header Page 21 of 148.

2

mục tiêu tổng hợp 3 loại copolyme đạt các chỉ tiêu chất lượng dược điển và ứng
dụng bao phim cho viên nén paracetamol.
Đối tượng và phạm vi nghiên cứu:
- Nghiên cứu lựa chọn các yếu tố phù hợp để tổng hợp 3 loại copolyme:
copolyme N-vinyl pyrrolidon-vinyl acetat (VP-VA), copolyme methacrylic acidmethyl methacrylat (MAA-MMA), copolyme methacrylic acid-ethyl acrylat
(MAA-EA).
- Xây dựng quy trình chế tạo 3 loại copolyme trên quy mô 2kg/mẻ.
- Đánh giá chất lượng sản phẩm theo tiêu chuẩn dược điển.
- Thử nghiệm vai trò làm tá dược bao phim của các copolyme tổng hợp.
Tính mới của luận án:
- Nghiên cứu một cách hệ thống quá trình tổng hợp các copolyme để đưa ra
các điều kiện tối ưu cho quá trình tổng hợp cũng như xác định các hằng số đồng
trùng hợp của các đơn vị monome và tính chất sản phẩm thu được từ những điều

- Góp phần duy trì cấu tạo của các dược chất.
- Là các tác nhân làm thay đổi áp suất thẩm thấu và pH.
- Có vai trò như chất chống oxi hóa, tác nhân nhũ hóa, tác nhân liên kết
- Chống lại sự kết khối hay phân rã của viên thuốc.
Các tá dược có thể nhận được từ các nguồn khác nhau (tự nhiên, động vật,
thực vật, bán tổng hợp hay tổng hợp) sử dụng các công nghệ sản xuất khác nhau để
đạt được các ứng dụng và chức năng mong muốn [3]. Các tá dược được phân loại

Footer Page 22 of 148.


Header Page 23 of 148.

4

theo các dạng khác nhau dựa trên chức năng của chúng (chất pha loãng/chất độn,
liên kết, phân rã, trơn trượt, bôi trơn…) thường thể hiện đầy đủ các đặc trưng sử
dụng và tính năng kỹ thuật (tỷ trọng, phân bố kích thước hạt, diện tích bề mặt, hàm
lượng nước…) dựa vào việc sử dụng chúng trong các công thức, quá trình sản xuất
và dạng bào chế mong muốn. Các loại tá dược cùng một loại có thể có những vai
trò khác nhau, bảng 1.1 [5] đưa ra định nghĩa và vai trò của các loại tá dược có
trong công thức bào chế viên nén:
Bảng 1.1. Định nghĩa và vai trò của các loại tá dược
Vai trò tá dƣợc

Định nghĩa

Chất độn - pha Chất độn được thêm vào làm tăng khối lượng của sản phẩm.
loãng


thuốc và hiện tượng dính của viên vào thiết bị sản xuất hay
thiết bị vào nang. Chất bôi trơn làm giảm lực ma sát giữa
chất rắn và thành thiết bị. Các loại khoáng thông dụng như
talc hay silica và các muối sterat như magie stearat hay
stearic acid thường được sử dụng nhiều nhất với vai trò là
chất bôi trơn cho các công thức dạng viên hay nang cứng
gelatin
Chất trơn trượt

Chất trơn trượt được sử dụng để thúc đẩy lưu lượng bột
bằng việc giảm ma sát và sự liên kết giữa các hạt. Trong
một số trường hợp, chất trơn trượt ở dạng dung dịch do một
số vấn đề về việc thay đổi khối lượng trong quá trình nén
và vào nang như là kết quả của việc cải thiện tính chảy của
bột. Nhìn chung, vật liệu có tính trơn trượt tốt thì có tính bôi
trơn kém.

Các tá dược đóng vai trò then chốt trong quá trình sản xuất, tính ổn định, an
toàn và đặc tính của dạng bào chế. Bởi vậy, các tính chất quan trọng của tá dược có
thể ảnh hưởng đến đặc tính của sản phẩm cần phải được đánh giá và kiểm soát để
đảm bảo đặc tính sản phẩm là đồng nhất trong suốt quá trình sử dụng sản phẩm
[6,7]. Ảnh hưởng của tá dược tới quá trình bào chế thuốc được trình bày trong
bảng 1.2.

Footer Page 24 of 148.


Header Page 25 of 148.

6

- Không tương tác với thuốc
- Ổn định trong quá trình bảo quản
- Trơ về mặt dược lý
- Chi phí thấp, khả thi

Footer Page 25 of 148.