Tổng hợp, nghiên cứu cấu tạo và hoạt tính sinh học của một số dẫn xuất 2-(quinolin-2-yl)1,3-tropolon

Tổng quan
10. TỔNG QUAN TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU THUỘC LĨNH VỰC CỦA ĐỀ TÀI Ở TRONG VÀ NGOÀI
NƯỚC
10.1. Ngoài nước (phân tích, đánh giá tình hình nghiên cứu thuộc lĩnh vực của đề tài trên thế giới,
liệt kê danh mục các công trình nghiên cứu, tài liệu có liên quan đến đề tài được trích dẫn khi đánh
giá tổng quan)
Tổng quan chung về tropolon
Tropon và tropolon được các nhà hoá học hữu cơ biết đến từ thập kỉ 40 của thế kỉ 20. Chúng tồn tại
trong tự nhiên chủ yếu dưới dạng các ancaloit (troponoit, tropolonoit) có trong thực vật, nấm, v.v. Đa
số những hợp chất đó thể hiện những hoạt tính sinh học quí giá và đã được sử dụng làm thành phần
một số loại thuôc kháng sinh, thuốc chống ung thư, kháng khuẩn [1-3]. Trong số đó Colchicin được
chiết xuất từ hoa Colchium autumnale (mọc ở vùng núi Uran, Krưm thuộc Nga) được sử dụng để
chữa bệnh viêm khớp. Hiện nay nó được sử dụng làm thuốc chữa bệnh gout cấp tính, bệnh viêm gan
C [4,5]. Ngoài ra, colchicin được sử dụng trong các bệnh ngoài da như actinic keratoses, bệnh vẩy
nến. Chính vì vậy, từ các thập niên 60-70 đến nay nhiều công trình nghiên cứu về cấu trúc cũng như
hoạt tính sinh học của các hợp chất hữu cơ có chứa hệ tropolon đã được đăng tải trên các tạp chí
quốc tế uy tín [6,7, 19-22]. Dưới đây là một số ví dụ về các hợp chất có chứa hệ tropon và tropolon
đã biết .
Hình vẽ trong file thuyết minh đính kèm

Một số dẫn xuất quan trọng của tropolon
Gần đây, một số nghiên cứu đã khẳng định một số phức bạc (I), nhôm (III) và coban (II) với 4–
isopropyltropolon có khả năng kháng khuẩn rất tốt [8]. Hinokitiol (β-thujaplicin) là một tropolon tự
nhiên có trong cây tùng bách có khả năng chống ung thư và thiếu máu cục bộ. Nhóm các nhà khoa
học Hy lạp Maria Koufaki, Elissavet Theodorou tại Institute of Organic and Pharmaceutical
Chemistry Athens tổng hợp và nghiên cứu khả năng bảo vệ thần kinh của một số dẫn xuất βThujaplicin (4-isopropyl-1,2-tropolon) và đã có kết luận chỉ có dẫn xuất piperazin của β-Thujaplicin có
khả năng bảo vệ tế bào thần kinh khỏi sự oxi hóa do stress gây ra [9].
Hình vẽ trong file thuyết minh đính kèm
Cấu trúc của β-Thujaplicin

của 1,3-tropolon với hiệu suất cao (theo sơ đồ 16).
Hình vẽ trong file thuyết minh đính kèm


Cách đây không lâu một số tác giả [17] đưa ra phương pháp tổng hợp dẫn xuất 1,3-tropolon chỉ qua
4 giai đoạn có thể thu được các 2-alkoxi-1,3-tropolon với hiệu xuất từ 20-37% bắt đầu từ 2-alkylphuran theo sơ đồ dưới đây:
Hình vẽ trong file thuyết minh đính kèm
Tổng quan chung về quinolin
Quinolin đã được biết đến từ năm 1834 khi Runge tách được từ nhựa than đá. Từ đó đến nay, hoá
học các hợp chất chứa vòng quinolin phát triển mạnh và đem lại nhiều kết quả đáng quan tâm, đặc
biệt là trong hoá dược. Các nghiên cứu về tổng hợp khung quinolin đã được tổng hợp thành những
cuốn sách tham khảo cả bằng tiếng Việt và tiếng nước ngoài.
Quinolin là bộ khung chính trong một số ancaloit có hoạt tính sinh học cao như Quinin (tách từ cây
thanh hao làm thuốc chống sốt rét), Sopcain (làm thuốc gây mê), plasmoxin và acrikhin (đều làm
thuốc chống sốt rét hiệu quả), saquinavir (thuốc điều trị HIV).
Hình vẽ trong file thuyết minh đính kèm
Do các hợp chất chứa hệ quinolin thể hiện hoạt tính sinh học đa dạng như vậy, nên đã từ lâu hệ dị
vòng quinolin được nhiều nhà khoa học quan tâm và đã có rất nhiều phương pháp tổng hợp được
công bố. Những phương pháp tổng hợp hệ quinolin hiệu quả nhất đều bắt nguồn từ chất đầu là các
dẫn xuất của anilin. Sau đây là một số phương pháp thông dụng tiêu biểu.
Tổng hợp Skraup và tổng hợp Doebner-von Miller (bằng phản ứng của amin thơm với cacbonyl không no)
Hình vẽ trong file thuyết minh đính kèm
Tổng hợp Combes (bằng phản ứng của amin thơm với hợp chất 1,3-đicacbonyl)
Hình vẽ trong file thuyết minh đính kèm
Phản ứng ngưng tụ đóng vòng xảy ra khi đun nóng hỗn hợp arylamin và hợp chất 1,3đicacbonyl tới khoảng 1000C, có mặt axit mạnh.
Hình vẽ trong file thuyết minh đính kèm
Tổng hợp Friedlander (bằng phản ứng của o-axylanilin và hợp chất cacbonyl có nhóm -metylen).
Hình vẽ trong file thuyết minh đính kèm
Hợp chất cacbonyl có thể là anđehit hoặc xeton ( R 1 = H, ankyl, aryl, …) hoặc xeto este, xeto nitrin,
xeto amit (R2 = H, ankyl, aryl, COOC2H5, COCH3, CN, CONHCH3, …). Nhóm o-axyl của anilin có thể là

prevent spinal epidural fibrosis in rats/ World J Gastroenterol. 2010 Jun 21;16(23):2889-94.
[7]. Tsmburlin-thumin I., Crozet M. P., Barriere J.-C. Synthesis and biological evaluation of O-alkylated
tropolones and related α-ketohydroxy derivatives as ribonucleotide reductase inhibitors. // Eur. J.
Med. Chem. 2001. Vol. 36. № 6. P. 561-568.
[8]. Nomiya K, Yoshizawa A, Tsukagoshi K, Kasuga NC, Hirakawa S, Watanabe J./ Synthesis and
structural characterization of silver(I), aluminium(III) and cobalt(II) complexes with 4isopropyltropolone (hinokitiol) showing noteworthy biological activities. Action of silver(I)-oxygen
bonding complexes on the antimicrobial activities/ J Inorg Biochem. 2004 Jan;98(1):46-60.
[9]. Maria Koufaki, Elissavet Theodorou, Xanthippi Alexi, Faidra Nikoloudaki and Michael N.
Alexis. Synthesis of tropolone derivatives and evaluation of their in vitro neuroprotective
activity. European Journal of Medicinal Chemistry. V. 45, Iss. 3, March 2010, P. 1107-1112.


[10]. M. Saniewski, A. Saniewska, S. Kanlayanarat/ biological activities of tropolone and hinokitiol: the
tools in plant physiology and their practical use// ISHS Acta Horticulturae 755.
[11]. Cook J. W., Gibb A. R., Raphael R. A., and Somervill A. R. Synthesis of tropolone. // Chem. and
Ind. 1950. Р. 427.
[12]. Cook J. W., Gibb A. R., Raphael R. A. and Somerville A. R. Tropolones. Part I. The preparation and
general characteristics of tropolone. // J. Chem. Soc. 1951. P. 503-512.
[13]. Nozoe T., Seto S., Matsumura T., Murase Y. The synthesis of azulene derivatives from tropoids. //
Chem. Soc. Japan. 1962. Vol. 35. Р. 1179-1188.
[14]. Schenck G. O., Brahler B. Trichlor-acetyl-tropolon durch Ringerweiterung aus Tetrachlor-ochinon und Aceton // Angew. Chem. 1956. Vol. 68. № 7. P. 247-248.
[15]. Kogler H., Fehlhaber H.-W., Leube K., Durckheimer W. 2-Acetyl-4,5,6-trichlor-1,3-tropolon durch
Ringerweiterung von Tetrachlor-o-benzochinon mit Aceton // Chem. Ber. 1989. Vol. 122. P. 22052207.
[16]. Chapman J. L. and Fitton P. A General Synthesis of the Troponoid System Based on Solvolysis of
1,4-Dihydrobenzyl Tosylates. // J. Am. Chem. Soc. 1963. Vol. 85. P. 41-47
[17]. Zinser H., Henkel S. and Föhlish B. A Novel Synthesis of 2-Alkoxy-3-hydroxytropones and 2,7Dihydroxytropones from Dialkoxy-8-oxabicyclo[3.2.1]oct-6-en-3-ones. // Eur. J. Org. Chem. 2004. Vol.
6. P. 1344-1356.
[18]. V. N. Komissarov, Duong Nghia Bang, V. I. Minkin, S. M. Aldoshin, V. V. Tkachev and G.V.
Shilov. Synthesis and structural characterization of novel β-tropolone derivatives. Mendeleev
Commun. 2003. Vol. 13, p. 219-221.

Hình vẽ trong file thuyết minh đính kèm
Kết quả cho biết, đa số dẫn xuất quinolin tương tự flavon trên có hoạt tính kháng khuẩn cao và ở
nhiều nồng độ khác nhau đối với các chủng loại khuẩn Escherichia coli, Pseudomonas roginorz (trực
khuẩn mủ xanh) và staphylococcus aureus [2].
Sau đó, nhóm nghiên cứu của GS.TSKH Nguyễn Minh Thảo còn tổng hợp được thêm nhiều dẫn xuất
của quinolon-2, hidroquinon và đặc biệt là một số dẫn xuất cảu 3-axetyl-4-hiđroxi-N-phenyl-quinolin2-on [3,4,5].
Trong những năm gần đây nhóm nghiên cứu của TS Dương Nghĩa Bang Khoa Hóa học, Trường ĐH
Khoa học – ĐH Thái Nguyên kết hợp với nhóm nghiên cứu của GS TS Nguyễn Văn Tuyến Viện Hóa
học, Viện Hàn lâm KH & CN Việt Nam và nhóm nghiên cứu của Viện sĩ Viện hàn lâm Khoa học Nga
Minkin Vladimir Isaakovich của Viện Hóa lý và Hóa hữu cơ, Đại học Nam liên bang Nga đã tìm ra
được những kết quả ban đầu về những dẫn xuất mới của quinolin và một số hợp chất mới chứa đồng
thời hệ quinolin và tropolon rất đáng chú ý đặc biệt là cấu trúc và hoạt tính kháng tế bào ung thư của
chúng. Đó là những dấu hiệu hết sức khả quan cho công tác phát triển nghiên cứu trong lĩnh vực này
của các nhà khoa học trong nước [6,7,8].
Một số công trình nghiên cứu tiêu biểu của các nhóm nghiên cứu trong nước trong lĩnh vực này:
[1]. Nguyễn Đình Triệu, Đoàn Duy Tiên. Tổng hợp và xác định cấu trúc một số fomazan chứa dị vòng
quinolin. Tạp chí Hóa học (2000). № 4, Tr. 35-38, Hà nội.
[2]. Nguyễn Minh Thảo, Nguyễn Đình Đông. Tổng hợp và chuyển hoá các hợp chất tương tự khancon
có chứa vòng inđol .X. Tổng hợp và chuyển hoá một số xeton α,β- không no có chứa vòng inđol và
quinolin. Tạp chí Hoá học (2001). T. 39, № 2, tr.50-54.
[3]. Nguyễn Minh Thảo, Phạm Văn Phong, Tạ Văn Thạo. Tổng hợp và chuyển hoá các hợp chất tương
tự khancon có chứa vòng inđol. XVI. Tổng hợp một số xeton - a,b - không no đi từ dẫn xuất của
quinolon-2. Tạp chí hoá học, 2005, T.43, số 4, tr.424- 427


[4]. Nguyễn Minh Thảo, Phạm Văn Phong, Nguyễn Thị Phương Nhung, Nguyễn Thị Sen, Đào Thị
Thảo. Nghiên cứu tổng hợp một số xeton a,b-không no đi từ dẫn xuất của hiđroquinon và
resoxinol. Tạp chí Hóa học (2006), T.44, số 4, tr.440-444
[5]. Nguyễn Minh Thảo, Trần Anh Tuấn, 2006. Tổng hợp và chuyển hóa 3-axetyl-4-hiđroxi-N-phenylquinolin-2-on. Tạp chí Khoa học ĐHQG Hà nội – KHTN và CN, Tập XXII, số 3A-PT, tr.169-173 (2006).
[6]. Dương Nghĩa Bang, Nguyễn Đăng Đức, Hoàng Lâm, Yu. A. Sayapin, V. N. Komissarov, V.N.

hiện tượng rất lí thú và là một phát hiện mới trong khoa học. Không những vậy, một số hợp chất này


có hoạt tính sinh học rất đáng lưu ý, đặc biệt là khả năng ức chế sự phát triển của một số dòng tế bào
ung thư như tế bào ung thư biểu mô KB, ung thư ganHep-G2, ung thư phổi LU và ung thư vú MCF-7.
Chính vì vậy, việc thực hiện đề tài này thể hiện tính cấp thiết và có ý nghĩa rất quan trọng cả về mặt
khoa học và thực tiễn.
Mục tiêu
Mục tiêu chính của đề tài là tổng hợp một số dẫn xuất quinolin của 1,3-tropolon từ các chất đầu dự
kiến là một số dẫn xuất của anilin như 3-clo-2-metyl anilin, 4-clo-2-metyl anilin, o-toluidin và một số
dẫn xuất khác nhau của 1,2-benzoquinon. Nghiên cứu xác định cấu trúc của chúng bằng các phương
pháp phổ hiện đại như NMR, MS và có thể là X-ray. Nghiên cứu hoạt tính gây độc tế bào in vitro trên
một số dòng tế bào ung thư ở người.
Nội dung

Nội dung 1: Nghiên cứu tổng quan (3 tháng)
Chuyên đề 1: - Nghiên cứu tài liệu và viết xong phần tổng quan của đề tài
- Thăm dò nghiên cứu tổng hợp các chất ban đầu
Nội dung 2: Tổng hợp các chất đầu là dẫn xuất 4-clo-2-metylquinolin (3 tháng)
Chuyên đề 2: - Từ một số dẫn xuất của anilin (dự kiến khoảng 3-4 dẫn xuất anilin ban đầu là 3-clo-2metyl anilin, 4-clo-2-metyl anilin, 4-brom-2-metyl anilin, 4-flo-2-metyl anilin), tổng hợp các 4-clo-2metylquinolin tương ứng.

Nội dung 3: Tổng hợp các chất đầu là dẫn xuất 5-nitro-4-clo-2-metylquinolin (2 tháng)
Chuyên đề 3: Từ các hợp chất 4-clo-2-metyl quinolin tổng hợp được ở chuyên đề 2, thực hiện phản
ứng nitro hóa ở vị trí số 5 tạo ra các dẫn xuất tương ứng của 5-nitro - 4-clo-2-metyl quinolin
Nội dung 4: Tổng hợp các chất đầu là dẫn xuất 1,2-benzoquinon (2 tháng)
Chuyên đề 4: Từ Catechol thực hiện phản ứng ankyl hóa tạo ra 3,5-đi(iso-propyl)Catechol, 3,5đi(tert-butyl)Catechol.
Chuyên đề 5: Từ 3,5-đi(iso-propyl)Catechol, 3,5-đi(tert-butyl)Catechol thu được, thực hiện phản
ứng oxi hóa để tổng hợp 3,5-đi(iso-propyl)-1,2-benzoquinon, 3,5-đi(tert-butyl) -1,2-benzoquinon.
Nội dung 5: Tổng hợp, nghiên cứu cấu trúc và hoạt tính sinh học của một số 5,7-đi(tert-butyl)-1,3tropolon (3 tháng)
Chuyên đề 6: Tổng hợp một số dẫn xuất quinolin của 5,7-đi(tert-butyl)-1,3-tropolon, phân tích xác

- Nghiên cứu thực hiện các phản ứng tổng hợp các dẫn xuất 2-(quinolin-2-yl)-1,3-tropolon dựa trên
các phương pháp tổng hợp tropolon đã biết, vận dụng sáng tạo vào trong trường hợp cụ thể của đề
tài là tổng hợp dẫn xuất quinolin của chúng.
- Sử dụng các phương pháp tổng hợp hữu cơ truyền thống và hiện đại để thực hiện các phản ứng
tổng hợp. Sử dụng phương pháp sắc kí bản mỏng để kiểm tra trong suốt quá trình tiến hành phản
ứng.


- Sử dụng các phương pháp truyền thống như chiết, chưng cất, kết tinh lại, kết hợp với các phương
pháp hiện đại như sử dụng các loại sắc kí để tách và tinh chế sản phẩm.
- Sử dụng các phương pháp phổ hiện đại như phổ cộng hưởng từ hạt nhân NMR, phổ khối lượng MS,
phổ X-ray để nghiên cứu cấu trúc của các hợp chất chất tổng hợp được.
- Sử dụng phương pháp MTT test để nghiên cứu hoạt tính gây độc tế bào in vitro của một số hợp
chất tiêu biểu trên các dòng tế bào ung thư ở người được cung cấp từ bộ sưu tập giống chuẩn Hoa
Kỳ (American Type Culture Collection – ATCC) như: Tế bào ung thư biểu mô KB (Human epidermic
carcinoma), ung thư gan Hep-G2 (Hepatocellular carcinoma), ung thư phổi LU (Human lung
carcinoma) và ung thư vú MCF-7 (Human breast carcinoma). Thực hiện tại Viện Hóa học – Viện Hàn
lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam.
- Sử dụng các kết quả thu được, phân tích các trường hợp và đưa ra kết luận về kết quả nghiên cứu
Hiệu quả KTXH
Giáo dục và đào tạo:
- Nâng cao năng lực nghiên cứu cho nhóm nghiên cứu đề tài.
- Phục vụ công tác đào tạo đại học và sau đại học tại ĐH Thái Nguyên, kết quả của đề tài là tài liệu
tham khảo tốt cho sinh viên, học viên cao học, nghiên cứu sinh và cán bộ giảng dạy ngành Hóa tại Đại
học Thái Nguyên.
- Tăng cường hợp tác nghiên cứu khoa học của cán bộ Đại học Thái Nguyên với các cơ sở khác ở
trong và ngoài nước.
Kinh tế - xã hội:
- Kết quả của đề tài góp phần nâng cao số lượng các hợp chất có hoạt tính sinh học cao, làm tăng sự
lụa chọn đối tượng và giảm đáng kể kinh phí trong việc nghiên cứu sản xuất các loại thuốc mới. Góp