BỘ Y TẾ

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

BÙI VĂN KHÁNH

NGHIÊN CỨU GIÁ TRỊ CỦA THỬ NGHIỆP KÍCH THÍCH
TRONG CHẨN ĐOÁN DỊ ỨNG NSAIDs
Chuyên ngành: Dị ứng – Miễn dịch lâm sàng
Mã số: 60720140

LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS.TS. NGUYỄN VĂN ĐOÀN

1


HÀ NỘI – NĂM 2014

2


LỜI CẢM ƠN
Trong suốt quá trình học tập, thực hiện đề tài này, tôi đã nhận được rất
nhiều sự giúp đỡ từ các thầy cô giáo, các tập thể và cá nhân.Nhân dịp này, tôi
muốn được bày tỏ lòng biết ơn chân thành của mình tới những người đã giúp
đỡ tôi.
Lời đầu tiên, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến PGS.TS Nguyễn Văn
Đoàn – Trưởng Bộ môn Dị ứng - MDLS, người đã tận tình dìu dắt và hướng

3.

Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác,
trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ
sở nơi nghiên cứu.

Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này.
Hà Nội, ngày 01 tháng12 năm 2014
Người cam đoan

Bùi Văn Khánh


MỤC LỤC


DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
ADR

Adverse Drug Reaction
(Phản ứng có hại của thuốc)

AERD

Asprin Exacerbation Respirator Disease
(Hen phế quản nhạy cảm với aspirin)

AGEP

Acute Generalised Exanthematous Pustulosis


IgE

Immunoglobulin E

NSAID

Non - Steroid Anti - Inflamatory Drug
(Thuốc chống viêm không Steroid)

PEF

Peak Expiratory Flow
(Lưu lượng đỉnh)

PFM

Peak Flow Meter
(Lưu lượng đỉnh kế)

SJS

Stevens – Johnson Syndrome
(Hội chứng Stevens – Johnson)


TEN

Toxic Epidermal Necrolysis
(Hội chứng hoại tử thượng bì nhiễm độc)

nhất, được xếp là nguyên nhân gây ra phản ứng quá mẫn thứ hai do thuốc sau
kháng sinh nhóm β-lactam. Với biểu hiện lâm sàng đa dạng được phân loại
theo triệu chứng như mày đay, phù mạch, co thắt phế quản, sốc phản vệ, hay
theo thời gian như phản ứng quá mẫn nhanh, phản ứng quá mẫn chậm, hay
các biểu hiện lâm sàng mạn tính như mày đay mạn tính, hen phế quản. Cơ
chế bệnh sinh của phản ứng quá mẫn có thể theo cơ chế miễn dịch hoặc
không theo cơ chế miễn dịch.[1], [2], [3], [4], [5].
Việc chẩn đoán xác định bệnh nhân dị ứng với NSAIDs là rất quan
trọng, nó cung cấp thông tin cho bệnh nhân cũng như thuốc cần phải tránh,
chỉ định thuốc giảm đau, hạ sốt an toàn hoặc có phương pháp điều trị thay thế
phù hợp do các nguy cơ dị ứng nặng có thể đe dọa tới tính mạng bệnh nhân.


Hiện vẫn còn nhiều khó khăn trong chẩn đoán xác định bệnh nhân dị ứng với
NSAIDs khi dựa trên các xét nghiệm in vitro. Thử nghiệm kích thích với
NSAIDs được đề cập từ những năm 1970 [1], [6], cho tới nay phương pháp
này vẫn được xem là tiêu chuẩn vàng trong chẩn đoán xác định bệnh nhân dị
ứng với NSAIDs. Trên thế giới đã nhiều nước nghiên cứu và áp dụng phương
pháp này trong chẩn đoán và điều trị. Tuy nhiên, tại Việt Nam chưa có nghiên
cứu nào đánh giá vai trò của thử nghiệm kích thích với NSAIDs trong chẩn
đoán bệnh nhân có tiền sử nghi ngờ dị ứng với NSAIDs. Với mong muốn làm
sáng tỏ bằng chứng khoa học có giá trị về tính hữu dụng của xét nghiệm này
trong chẩn đoán dị ứng thuốc tại Việt Nam và nhằm hiểu rõ hơn về đặc điểm
lâm sàng, cận lâm sàng, cũng như giá trị chẩn đoán thử nghiệm kích thích với
NSAIDs trên bệnh nhân có tiền sử nghi ngờ dị ứng với NSAIDs, chúng tôi
tiến hành nghiên cứu đề tài: “Nghiên cứu giá trị của thử nghiệm kích thích
trong chẩn đoán dị ứng NSAIDs ” với 2 mục tiêu sau:
1 Khảo sát giá trị thử nghiệm kích thích trong chẩn đoán bệnh
nhân dị ứng NSAIDs.
2 Mô tả đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng bệnh nhân dị ứng


Phản ứng quá mẫn với NSAIDs chiếm tỷ lệ khoảng 0,1 - 0,3% dân số.
Luis Felipe Chiaverini Ensina và cộng sự tại đại học Sao Paulo, Brazil đã
nghiên cứu 310 bệnh nhân có tiền sử dị ứng với NSAIDs , được chẩn đoán
xác định bằng thử nghiệm kích thích, trong 5 năm từ 2005 - 2010, kết quả
nghiên cứu cho thấy: có 209 bệnh nhân phản ứng quá mẫn nhanh, thuốc gây
dị ứng hay gặp là pyrazolones (228 trường hợp), paracetamol (144 trường

10


hợp), acetyl salycilic acid (120 trường hợp). Biểu hiện lâm sàng hay gặp nhất
là phù mạch (162 trường hợp), triệu chứng hô hấp là (96 trường hợp), mày
đay (66 trường hợp), không có bệnh nhân sốc phản vệ, trong đó 44,5% bệnh
nhân có cơ địa dị ứng. Tamar Kinaciyan và cộng sự tại Trung tâm nghiên cứu
dị ứng thuộc đại học Vien (Áo) đã nghiên cứu 501 bệnh nhân có tác dụng phụ
do NSAIDs tại phòng khám ngoại trú trong 7 năm cho thấy: aspirin,
paracetamol, diclofenac, mefenamic và propyphenazone là 5 loại thuốc hàng
đầu gây ra các tác dụng phụ do NSAIDs, triệu chứng lâm sàng hay gặp là phù
mạch, mày đay, ngứa, khó thở, trong đó aspirin gây ra các triệu chứng phù
mạch, mày đay và khó thở nhiều hơn cả, diclofenac là nguyên nhân hàng đầu
gây ra các phản ứng sốc phản vệ do , 60% bệnh nhân dị ứng với NSAIDs có
cơ địa dị ứng. Maria Angeles Zambonino và cộng sự tại bệnh viện Clarlos
Tây Ban Nha sử dụng thử nghiệm kích thích đánh giá tình trạng quá mẫn ở
63 trẻ em có tiền sử quá mẫn với NSAIDs cho kết quả 68,2% được chẩn đoán
xác định có quá mẫn với không theo cơ chế miễn dịch, 41,9% quá mẫn type
1, trong tổng số 119 xét nghiệm kích thích được thực hiện 73% xét nghiệm
kích thích dương tính (53,4% dương tính với Ibuprofen, 37% dương tính với
paracetamol), phù mạch gặp 86,3%, có thể có kết hợp với mày đay hoặc phù
mạch đơn thuần. [2], [9], [10], [11], [12], [13].

1.2.

PHÂN LOẠI VÀ CƠ CHẾ DỊ ỨNG THUỐC

Phản ứng có hại do thuốc thường gặp và được phân loại là type A, là
những phản ứng có thể biết trước do tác dụng dược động học của thuốc gây ra
và 1 loại phản ứng có hại do thuốc khác được gọi là type B là loại phản ứng
không dự đoán trước được và không liên quan tới dược động học của thuốc,
và phụ thuộc vào những yếu tố của cá thể người dùng thuốc.
Phản ứng quá mẫn do thuốc chiếm khoảng 1/6 phản ứng có hại do
thuốc và bao gồm cả phản ứng dị ứng và phản ứng giả dị ứng.
1.2.1. Phân loại dị ứng thuốc theo cơ chế miễn dịch
Phản ứng dị ứng ở từng bệnh nhân loại rất phức tạp và không có một
phân loại nào hoàn toàn rõ ràng, tuy nhiên đa số đều thừa nhận phân loại của
Gell và Coombs, hai tác giả này đã phân loại phản ứng dị ứng thuốc từ type I

12


đến type IV, và hai tác giả này cũng nhấn mạnh luôn có sự chồng chéo giữa
các type trên cùng một bệnh nhân dị ứng thuốc [16].
Type I: Phản ứng dị ứng nhanh qua trung gian IgE. Sau lần đầu tiên tiếp
xúc với các dị nguyên, cơ thể sẽ sản xuất ra các IgE đặc hiệu.Các IgE này gắn
lên thụ thể của các tế bào mast, bạch cầu ái kiềm.Kể từ lần thứ hai trở đi, khi
các dị nguyên đặc hiệu xâm nhập vào cơ thể, chúng sẽ gắn lên các IgE này tạo
thành cầu nối và hoạt hóa tế bào mast cũng như bạch cầu ái kiềm.Các tế bào
được hoạt hóa sẽ giải phóng ra các hạt chứa các chất trung gian hóa học, gây
nên tình trạng dị ứng.Quá trình này có thể xảy ra từ vài giây đến vài chục phút
sau khi tiếp xúc với dị nguyên.
Type II: Phản ứng dị ứng độc tế bào qua trung gian IgG. Type này liên

nghiêm trọng hơn là sốc phản vệ [17].

Hình 1.1.Cơ chế bệnh sinh phản ứng quá mẫn do NSAIDs[17]

14


Bảng 1.1. Phân loại phản ứng quá mẫn với NSAIDs [18]
Phân
loại

Biểu hiện lâm
sàng
Viêm mũi
xoang/AERD

Biểu
hiện lâm
sàng
nhanh

Biểu
hiện lâm
sàng
muộn

Phản ứng
chéo
Mẫn cảm chéo


NSAIDs

Cơ địa dị ứng
Dị ứng thuốc,
thức ăn

IgE

Không rõ

Lympho bào T

MEP,SJS/TEN
Hồng ban NSCĐ
Viêm màng não
vô khuẩn
Viêm cầu thận
1.3.

Duy nhất 1
NSAIDs

Ức chế COX-1

THỂ LÂM SÀNG VÀ CHẨN ĐOÁN DỊ ỨNG

THUỐCNSAIDs
1.3.1. Thể lâm sàng dị ứng thuốc NSAIDs
Dị ứng thuốc NSAIDs có biểu hiện lâm sàng rất đa dạng và phức tạp, ở
nhiều cơ quan khác nhau, tuy nhiên WAO đã phân loại phản ứng quá mẫn với

1.3.1.2. Phản ứng quá mẫn chậm
Hồng ban nhiễm sắc cố định: được đặc trưng bởi các mảng tăng sắc tố
trên da tái đi tái lại cùng một vị trí khi sử dụng lại thuốc. Các thuốc gây hồng
ban nhiễm sắc cố định đã được báo cáo gồm có metamizole, piroxicam,
phenylbutazone, paracetamol, aspirin, mefenamic, diclofenac, indomethacin,
ibuprofen, diflunisal, naproxen, và nimesulide. [13], [26], [27].
Hội chứng Stevens-Johnson/TEN: là các phản ứng dị ứng xuất hiện
muộn, tuy nhiên đây là những phản ứng nghiêm trọng có thể đe dọa tính
mạng bệnh nhân. Ban đầu bệnh nhân xuất hiện các ban đỏ trên da, sau đó xuất
hiện các chấm tím đỏ, kèm theo đau, trong vòng 12-24 giờ xuất hiện bọng
nước, bong da sau dùng thuốc NSAIDs. Diện tích tổn thương da dưới 10%

16


diện tích cơ thể kèm theo loét hai hốc tự nhiên trở lên được chẩn đoán là SJS,
diện tích này trên 30% được chẩn đoán là TEN, khoảng 10-30 % được chẩn
đoán sự chồng chéo giữa SJS và TEN. Trong số thuốc NSAIDs, oxicams,
phenylbutazone và phenbutazone được báo cáo gây ra các phản ứng dị ứng
nghiêm trọng trên. Một số báo cáo gần đây gặp SJS/TEN khi dùng thuốc
NSAIDs ức chế COX-2, đặc biệt là valdexoxib và celecoxib. [3], [28].
Ban đỏ mụn mủ cấp tính (AGEP) là một bệnh hiếm gặp do thuốc
NSAIDs, được đặc trưng bởi sự khởi phát hàng nghìn mụn mủ vô khuẩn trên
nền da đỏ rất nhanh, có thể kèm theo sốt, tăng bạch cầu trung tính sau dùng
thuốc . Thuốc

hay gặp gây ban đỏ mụn mủ cấp tính là ibuprofen,

phenylbutazone, naproxen, acetylsalicylic acid, valdecoxib và celecoxib. [28],
[30].

niflumic

acid,

tolfenamic

acid,

diclofenac,

fenoprofen,

ibuprofen,

indomethacin, naproxen, piroxicam, pirprofen và sulindac hay gây viêm gan.
Herdeg và cộng sự đã báo cáo trường hợp metamizole gây viêm gan dị ứng
với đặc trưng bởi tăng men gan, ban đỏ, bệnh nhân được chẩn đoán nhờ xét
nghiệm chuyển dạng lympho bào. [3], [29].
1.3.1.3. Phản ứng quá mẫn giả dị ứng
Hen phế quản nhạy cảm với aspirin (AERD) hay hen phế quản không
dung nạp với aspirin hoặc aspirin gây ra các bệnh lý đường hô hấp cấp được
đặc trưng bởi hen phế quản, viêm mũi xoang, polyp mũi, và nhạy cảm với
aspirin. Gặp khoảng 5 - 20% bệnh nhân hen phế quản, ức chế COX-1 làm
giảm nồng độ PGE2, một chất trung gian hóa học có tác dụng ức chế giải
phóng các hóa chất trung gian từ tế bào mast, bạch cầu ái toan, đại thực bào,
thêm nữa, còn làm tăng LTE4, LTC4, LTD4 làm tăng việc giải phóng
histamine từ tế bào mast, cũng đồng thời tác động trực tiếp lên receptor
CysLTR1 gây co thắt phế quản. Tác giả H Vally, M L Taylor, P J Thompson
nghiên cứu 1814 đối tượng, đánh giá tình tần suất hen phế quản nhạy cảm với
NSAIDs tại một bệnh viện ở Úc cho kết quả 10 - 11% trên bệnh nhân hen phế

(> 24 giờ)

Nhanh (< 24 giờ)
Hô hấp

Da

Hen phế
quản/Hội
Mày đay
chứng hô hấp mạn/Không
mạn tính
Phản ứng với các thuốc ứng
chế COX khác

Không

Khẳng định chẩn
đoán bằng thử
nghiệm kích
thích

Uống/Hít/Xịt mũi

Thuốc thay thế
bằng thử nghiệm
kích thích

Có


Có – với
khuyến cáo

19

Có – với
khuyến cáo


1.3.2.1. Test lẩy da và nội bì
Nguyên lý của phương pháp dựa trên cơ chế phản ứng quá mẫn nhanh
qua trung gian IgE. Sự gắn thuốc với IgE đặc hiệu trên tế bào mast làm giải
phóng một loạt các hóa chất trung gian, chủ yếu là histamin gây phản ứng tại
chỗ.
Giá trị của các test trên da còn nhiều hạn chế do độ nhạy và độ đặc hiệu
của test này có độ dao động lớn phụ thuộc vào thuốc thực hiện test, cũng như
nồng độ và ngay cả kỹ thuật thực hiện test. Do đó vai trò của các test da trong
chẩn đoán phản ứng quá mẫn do NSAIDs của các bác sỹ lâm sàng còn hạn
chế và chưa có nồng độ chuẩn với nhiều thuốc. Test da nên được thực hiện
sau 4 đến 6 tuần xảy ra phản ứng quá mẫn. Kết quả test da dương tính chưa
chẩn đoán xác định được bệnh nhân dị ứng thuốc, ngược lại test da âm tính
cũng không loại trừ được chẩn đoán do giá trị test dương tính và âm tính đều
thấp. Test da với NSAIDs không được khuyến cáo sử dụng rộng rãi trong
chẩn đoán dị ứng do độ nhạy và độ đặc hiệu thấp. Một số tác giả sử dụng test
lẩy da và nội bì ở các nồng độ khác nhau của noraminophenazone,
propyphenazone, aminophenazone trong chẩn đoán bệnh nhân nghi ngờ quá
mẫn với pyrazolone, kết quả cho thấy thiếu sự mẫn cảm chéo giữa các thành
phần trên, do đó việc kết hợp nhiều thành phần trên được khuyến cáo cho test
da để chẩn đoán. [1], [34], [38].
1.3.2.2. Xét nghiệm áp da

propyphenazone (58%), noraminophenazone và propyphenazone (41,5%).
1.3.2.4. Xét nghiệm hoạt hóa bạch cầu ái kiềm(BATBAT)
Xét nghiệm hoạt hóa bạch cấu ái kiềm ứng dụng phản ứng nhạy cảm
của bạch cầu ái kiềm với IgE trên bề mặt tế bào khi tiếp xúc lại với thuốc đã
có phản ứng quá mẫn trước đó. Các bạch cầu ái kiềm nhạy cảm này được xác
đinh bằng kháng thể IgE và các dấu ấn tế bào hoạt hóa như CD 63 hoặc CD
203c. Nhiều nghiên cứu đưa ra bằng chứng về vai trò của xét nghiệm này
trong chẩn đoán phản ứng quá mẫn nhanh với thuốc như kháng sinh nhóm β-

21


lactam, thuốc giãn cơ, NSAIDs. Trong chẩn đoán dị ứng kháng sinh nhóm βlactam, một số nghiên cứu đưa ra kết quả độ nhạy khoảng 50%, độ đặc hiệu
lên tới 93,3%. Một nghiên cứu 14 bệnh nhân sốc phản vệ do thuốc giãn cơ
cho kết quả độ nhạy 91,7%, độ đặc hiệu 100%. Nghiên cứu trên bệnh nhân dị
ứng qua trung gian IgE cho kết quả độ nhạy 42,3 – 56,7%, và độ đặc hiệu 83
- 100%.[39], [40].
1.3.2.5. Xét nghiệm chuyển dạng lympho bào
Xét nghiệm chuyển dạng lympho bào dựa trên nguyên tắc đánh giá số
lượng tế bào lympho chuyển dạng sau khi tiếp xúc với thuốc trong môi trường
nuôi cấy ngoài cơ thể để đánh giá phản ứng quá mẫn muộn với thuốc. Xét
nghiệm chuyển dạng lympho bào đánh giá khả năng đáp ứng của tế bào
lympho T nhớ, do đó xét nghiệm này có thể thực hiện sau nhiều năm ở bệnh
nhân có tiền sử quá mẫn chậm với thuốc, nhiều tác giả đưa ra bằng chứng xét
nghiệm này dương tính sau 10 - 20 năm ở bệnh nhân có tiền sử dị ứng thuốc
nhóm β-lactam hoặc carbamazepine. Xét nghiệm chuyển dạng lympho bào
cho kết quả dương tính khác nhau giữa các thuốc, cũng như thể lâm sàng,
dương tính trên 50% ở bệnh nhân hồng ban đa dạng, AGEP, DRESS, nhỏ hơn
10% ở bệnh nhân TEN, viêm mạch, Guillain-Barre, giảm tiểu cầu, hồng ban
nhiễm sắc cố định. Nghiên cứu trên 15 bệnh nhân dị ứng NSAIDs có triệu

nghiệm kích thích chỉ được thực hiện trong những hoàn cảnh đặc biệt, cần
chẩn đoán xác định và lựa chọn thuốc điều trị thay thế ở những bệnh nhân dị
ứng nhiều loại thuốc. Thử nghiệm kích thích phải được tiến hành ít nhất 4
tuần sau phản ứng quá mẫn [6], [34], [35], [41], [42], [43], [44].
1.4.1. Chỉ định
Thử nghiệm kích thích với thuốc là một xét nghiệm đặc biệt, được tiến
hành trực tiếp trên cơ thể bệnh nhân nên trước khi thực hiện, bệnh nhân phải
được đánh giá tổng thể về sự cần thiết của xét nghiệm, cũng như các bệnh lý
phối hợp, cân nhắc giữa lợi ích và nguy cơ của việc thực hiện xét nghiệm này.
Có 5 nhóm chỉ định chính và có sự chồng chéo giữa các nhóm:
a Chẩn đoán loại trừ phản ứng quá mẫn do thuốc trên bệnh nhân có tiền sử dị
ứng thuốc không rõ ràng hoặc ở những bệnh nhân có triệu chứng dị ứng
không đặc hiệu.

23


b Chẩn đoán xác định bệnh nhân có tiền sử quá mẫn do thuốc mà các xét
nghiệm khác âm tính, hoặc không chẩn đoán xác định được.
c Chẩn đoán loại trừ phản ứng quá mẫn nhanh với thuốc.
d Hỗ trợ chỉ định thuốc an toàn cho những bệnh nhân có tiền sử quá mẫn do
thuốc trong cùng nhóm nhưng khác cấu trúc hóa học.
a. Chẩn đoán loại trừ phản ứng chéo giữa các thuốc có cùng cấu trúc.
1.4.2. Chống chỉ định
Không thực sự có chống chỉ định tuyệt đối cho thử nghiệm kích thích,
tùy vào hoàn cảnh thực tế cũng như tình trạng bệnh nghiêm trọng, cấp tính và
nhu cầu sử dụng thuốc. Tuy nhiênxét nghiệm này không nên tiến hành ở phụ
nữ mang thai hoặc ở các bệnh nhân có các bệnh lý phối hợp nặng như nhiễm
trùng cấp tính, hen phế quản không kiểm soát hoặc suy tim, suy gan, suy thận.
Một số nhóm bệnh không nên thực hiện thử nghiệm kích thích:

hiện triệu chứng, chúng ta có thể xét nghiệm tới liều điều trị tối đa trong một
lần xét nghiệm. Trong một số trường hợp đặc biệt như bệnh nhân xuất hiện
triệu chứng phản ứng quá mẫn nhanh dưới 1 giờ sau dùng thuốc thì liều khởi
đầu khi thử nghiệm kích thích nên lựa chọn trong khoảng 1:10.000 đến 1:10
liều điều trị tùy mức độ nghiêm trọng của phản ứng quá mẫn. Thời gian giữa
các liều tối thiểu là 30 phút, một số thuốc và trong những hoàn cảnh đặc biệt
khoảng thời gian này có thể là trên 1 giờ thậm chí hơn nữa. Thử nghiệm kích
thích có thể kết thúc trong 1 giờ, một ngày hoặc có khi hàng tuần.
1.4.4. Tính an toàn khi thực hiện thử nghiệm kích thích.
Thử nghiệm kích thích chỉ được chỉ định trong những điều kiện thực sự
cần thiết, và được thực hiện tại các trung tâm y tế chuyên khoa, dưới sự theo dõi
chặt chẽ của các chuyên gia có kinh nghiệm trong lĩnh vực di ứng và cấp cứu.
Bệnh nhân tham gia thử nghiệm kích thích cần được đánh giá tổng thể
về tình trạng sức khỏe chung, các bệnh lý phối hợp, thuốc đang điều trị, tình
trạng dị ứng và đặc biệt là tiền sử dị ứng với thuốc nghi ngờ như tên thuốc,

25