B GIO DC V O TO

B Y T

TRNG I HC Y H NI
-------***-------

NGUYN èNH THUYấN

ĐáNH GIá MộT Số YếU Tố LIÊN QUAN ĐếN
CHUYểN DạNG CHảY MáU NãO ở BệNH NHÂN
NHồI MáU NãO CấP TíNH
ĐƯợC ĐIềU TRị BằNG ALTEPLASE ĐƯờNG tĩnh
mạch

LUN VN THC S Y HC


Hà Nội - 2016


B GIO DC V O TO

B Y T

TRNG I HC Y H NI
-------***-------

NGUYN èNH THUYấN

ĐáNH GIá MộT Số YếU Tố LIÊN QUAN ĐếN

Bệnh viện E đã luôn động viên, khuyến khích, giúp đỡ tôi trong quá trình học
tập và nghiên cứu khoa học.
Tôi xin được thể hiện lòng biết ơn tới PGS. TS. BS. Mai Duy Tôn
người thầy đã luôn tận tình chỉ bảo, truyền đạt kiến thức và kinh nghiệm quy
báu cho tôi trong quá trình học tập, đồng thời trực tiếp hướng dẫn để tôi hoàn
thành luận văn tốt nghiệp.
Tôi xin trân trọng cảm ơn PGS. TS. BS. Nguyễn Đạt Anh, Trưởng Bộ
môn Hồi sức Cấp cứu Trường Đại học Y Hà Nội, Trưởng khoa Cấp cứu Bệnh
viện Bạch Mai đã tận tình hướng dẫn và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi
trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu khoa học.
Tôi cũng xin được cảm ơn toàn thể Cán bộ nhân viên Khoa Cấp cứu,
Khoa Điều trị tích cực, Khoa chống độc, Khoa Chẩn đoán hình ảnh Bệnh viện
Bạch Mai, đã tạo mọi điều kiện thuận lợi, giúp đỡ và động viên tôi trong suốt
quá trình học tập và nghiên cứu.


Xin trân trọng cảm ơn các Thầy, Cô trong Hội đồng chấm luận văn đã
cho tôi những y kiến đóng góp quy báu để hoàn thành luận văn này. Các y
kiến góp y của các Thầy, Cô sẽ là bài học cho tôi trên con đường nghiên cứu
khoa học sau này.
Xin được bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến:
Các bệnh nhân điều trị tại Khoa Cấp cứu Bệnh viện Bạch Mai đã cho
tôi có điều kiện học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận văn này.
Các bạn bè đồng nghiệp và người thân trong gia đình, những người đã
luôn động viên, khích lệ tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu.
Hà Nội, ngày 24 tháng 11 năm 2014

Nguyễn Đình Thuyên



Các biện pháp điều trị bảo vệ tế bào não và dự phòng cấp hai.........................7
CÁC BIẾN CHỨNG ĐIỀU TRỊ ALTEPLASE ĐƯỜNG TĨNH MẠCH
VÀ XỬ TRÍ......................................................................................................8
Biến chứng chuyển dạng chảy máu não của điều trị alteplase đường tĩnh mạch
8
Các yếu tố nguy cơ chuyển dạng chảy máu não ở bệnh nhân sử dụng thuốc
alteplase đường tĩnh mạch...............................................................................16
TIÊU CHUẨN ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ ALTEPLASE...........22
Tiêu chuẩn đánh giá kết quả dựa vào lâm sàng...............................................22
Tiêu chuẩn đánh giá biến chứng chảy máu nội sọ...........................................22
Thời gian đánh giá...........................................................................................23
CHƯƠNG 2....................................................................................................24
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU.................................24


ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU......................................................................24
Các bệnh nhân được điều trị thuốc alteplase đường tĩnh mạch.......................24
Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân có chuyển dạng chảy máu não.....................24
ĐỊA ĐIỂM VÀ THỜI GIAN NGHIÊN CỨU.............................................24
Địa điểm nghiên cứu.......................................................................................24
Thời gian nghiên cứu.......................................................................................25
PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU................................................................25
Thiết kế nghiên cứu.........................................................................................25
Cỡ mẫu nghiên cứu.........................................................................................25
Phương pháp thu thập số liệu..........................................................................25
Phương tiện nghiên cứu...................................................................................25
Các bước tiến hành..........................................................................................26
PHƯƠNG PHÁP XỬ LÝ SỐ LIỆU NGHIÊN CỨU.................................31
ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU...........................................................32
CHƯƠNG 3:..................................................................................................33

Xây dựng mô hình hồi quy logistic dự đoán các yếu tố liên quan đến nguy cơ
chuyển dạng chảy máu não.............................................................................73
CHƯƠNG 5:..................................................................................................75
KẾT LUẬN...................................................................................................75
ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG VÀ HÌNH ẢNH HỌC......75
CÁC YẾU TỐ LIÊN QUAN ĐẾN NGUY CƠ CHUYỂN DẠNG CHẢY
MÁU NÃO.....................................................................................................75
KIẾN NGHỊ...................................................................................................77


DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
rTPA
FDA
CDCMN
NINDS

Recombinant tissue – type plasminogen activator
Chất hoạt hóa sinh Plasmin tái tổ hợp
Food and Drug Administration
Tổ Chức Quản Ly Thuốc và Thực Phẩm Hoa Kỳ
Chuyển dạng chảy máu não

CLVT

National Institute of Neurological Disorders and Stroke
Viện Nghiên cứu Rối loạn thần kinh và đột quỵ Quốc Gia
National Institutes of Health Stroke Scale
Thang điểm Đột quỵ của Viện Nghiên cứu sức khỏe Quốc
Gia
Cắt lớp vi tính

Confidence interval – Khoảng tin cậy

IST

INR

International Stroke Trial
Thử nghiệm đột quỵ quốc tế
Alberta Stroke Programme Early CT Scale
Thang điểm ASPECTS
International normalized ratio

EPITHET

Echoplanar Imaging Thrombolytic Evalution Trial

CASES

Canadian alteplase for Stroke Effectiveness Study

Min/Max

Minimum/ Maximum – giá trị nhỏ nhất/ lớn nhất

ASPECTS


DANH MỤC BẢNG
BẢNG 1.1: CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ GÂY CHUYỂN DẠNG CHẢY
MÁU NÃO.....................................................................................................21

ĐÔNG.............................................................................................................49
BẢNG 3.19: ẢNH HƯỞNG CỦA TIỀN SỬ NHỒI MÁU NÃO CŨ........49
BẢNG 3.20: ẢNH HƯỞNG CỦA THỜI GIAN TỪ LÚC KHỞI PHÁT
ĐẾN VÀO VIỆN VÀ DÙNG THUỐC.........................................................49
BẢNG 3.21: ẢNH HƯỞNG CỦA TÌNH TRẠNG ĐỘT QUỴ NÃO........50
BẢNG 3.22: ẢNH HƯỞNG CỦA TĂNG HUYẾT ÁP..............................50
BẢNG 3.23: ẢNH HƯỞNG CỦA ĐƯỜNG MÁU MAO MẠCH.............51
BẢNG 3.24: ẢNH HƯỞNG CỦA SỐ LƯỢNG TIỂU CẦU......................51
BẢNG 3.25: ẢNH HƯỞNG CỦA RUNG NHĨ TRÊN ĐIỆN TÂM ĐỒ...52
BẢNG 3.26: ẢNH HƯỞNG CỦA CÁC DẤU HIỆU SỚM TRÊN PHIM
CHỤP CLVT..................................................................................................52
BẢNG 3.27: MÔ HÌNH HỒI QUY DỰ ĐOÁN SỰ ẢNH HƯỞNG CỦA
CÁC YẾU TỐ ĐẾN NGUY CƠ XUẤT HIỆN THỂ CDCMN CỦA ĐỐI
TƯỢNG NGHIÊN CỨU...............................................................................53
BẢNG 4.1: SO SÁNH THỜI GIAN TỪ KHI KHỞI PHÁT CƠN ĐỘT
QUỴ ĐẾN KHI ĐƯỢC ĐIỀU TRỊ..............................................................58
BẢNG 4.2: SO SÁNH HUYẾT ÁP TÂM THU VÀ TÂM TRƯƠNG
TRUNG BÌNH...............................................................................................59
BẢNG 4.3: SO SÁNH ĐIỂM NIHSS TRUNG BÌNH...............................61
BẢNG 4.4: SO SÁNH GIÁ TRỊ TRUNG BÌNH ĐƯỜNG MÁU MAO
MẠCH CỦA CÁC NGHIÊN CỨU..............................................................62
BẢNG 4.5: SO SÁNH ẢNH HƯỞNG CỦA DẤU HIỆU SỚM TRÊN


CHỤP CLVT CỦA CÁC NGHIÊN CỨU....................................................73


DANH MỤC HÌNH
HÌNH 1.2: CHỐNG ĐÔNG VÀ CON ĐƯỜNG ĐÔNG MÁU TRONG
ĐIỀU TRỊ CHUYỂN DẠNG CHẢY MÁU NÃO.......................................15

(recombinant tissue-type plasminogen activator – rTPA) lần đầu tiên được
Cục quản ly Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (Food and Drug
Administration – FDA) chấp nhận cho sử dụng trong điều trị nhồi máu não
cấp tính .
Hiện nay, nhiều quốc gia trên thế giới đã tiến hành các nghiên cứu sử
dụng alteplase để điều trị cho bệnh nhân nhồi máu não cấp tính trong vòng 4,5
giờ cho kết quả lâm sàng tốt ,,. Điều trị tiêu huyết khối đường tĩnh mạch
(alteplase) vẫn là phương pháp chính trong điều trị nhồi máu não cấp tính và
có hiệu quả cả về lâm sàng và chi phí điều trị ,. Tuy nhiên, việc sử dụng
alteplase có liên quan với nguy cơ tăng tỷ lệ chuyển dạng chảy máu não. Theo
kết quả nghiên cứu của Viện nghiên cứu các Rối loạn thần kinh và Đột quỵ
não Quốc gia (National Institute of Neurological Disorders and Stroke –
NINDS) thì tỷ lệ chuyển dạng chảy máu não xảy ra ở 10,6% bệnh nhân .
Graham G.D phân tích gộp với 15 nghiên cứu mở gồm 2639 bệnh nhân cho
thấy tỷ lệ chuyển dạng chảy máu não là 11,5% .
Tại Việt Nam, điều trị alteplase trong nhồi máu não cấp tính đã được
thực hiện đầu tiên tại Bệnh viện 115 Thành phố Hồ Chí Minh từ năm 2007 ,
tại Khoa Cấp cứu Bệnh viện Bạch Mai từ năm 2009 . Tỷ lệ gặp biến chứng


2

sau sử dụng thuốc là 10,2% theo Bùi Mạnh Cường (2014) nghiên cứu trong
ba năm gần đây tại khoa Cấp Cứu Bệnh viện Bạch Mai .
William N.W và cộng sự năm 2012 đã phân tích 55 nghiên cứu trên
65264 bệnh nhân đã xác định chuyển dạng chảy máu não liên quan với tuổi
cao (OR 1,03; 95% CI 1,01 – 1,04), tình trạng đột quỵ não nặng dựa trên điểm
NIHSS (National Institutes of Health Stroke Scale – Thang điểm Đột quỵ của
Viện Nghiên cứu sức khỏe Quốc Gia) (OR 1,08; 95% CI 1,06 – 1,11), mức
đường máu cao (OR 1,10; 95% CI 1,05 – 1,14) và có sự tăng gấp đôi tỷ lệ

chứng nặng . Các biện pháp điều trị bao gồm:
Điều trị nội khoa chung
Hướng dẫn của Hội Tim Mạch Hoa Kỳ đã đưa ra một số điều trị nội
khoa cơ bản đối với bệnh nhân nhồi máu não cấp tính như sau:
Các bệnh nhân nhồi máu não cấp tính cần được theo dõi và đánh giá
liên tục về các tình trạng đường thở, hô hấp và tuần hoàn. Cần phải duy trì
đường thở tốt, đảm bảo đủ oxy để đảm bảo thành công cho điều trị. Độ bão
hòa oxy trong máu mao mạch (Saturation of peripheral oxygen – SpO2) được
khuyến cáo ở bệnh nhân đột quỵ não cấp là trên 92%. Nội khí quản chỉ được
cân nhắc nếu bệnh nhân không có khả năng bảo vệ đường thở hoặc duy trì đủ
sự trao đổi khí .
Kiểm soát tốt huyết áp nếu bệnh nhân có tăng huyết áp. Điều trị huyết
áp nếu huyết áp tâm thu trên 220 mmHg hoặc huyết áp tâm trương trên 120
mmHg ở nhóm bệnh nhân không được điều trị thuốc tiêu huyết khối. Đối với
nhóm bệnh nhân được điều trị thuốc tiêu huyết khối, cần duy trì huyết áp tâm
thu dưới 185 mmHg và huyết áp tâm trương dưới 110 mmHg. Trong trường
hợp này, thuốc kiểm soát huyết áp được lựa chọn là các thuốc hạ huyết áp
đường tĩnh mạch như nicardipine, labetalol (thị trường Việt Nam chỉ có
nicardipin với biệt dược hay sử dụng là loxen). Thuốc đường tĩnh mạch giúp
cho việc kiểm soát huyết áp được tốt và dễ dàng hơn .


4

Đồng thời, bệnh nhân cần được điều trị hạ thân nhiệt nếu sốt với mức
nhiệt độ trên 38oC, trong khi đó cũng cần tìm và xác định các nguyên nhân
gây sốt.
Ngoài ra, việc kiểm soát đường máu cũng cần được thực hiện. Ở bệnh
nhân có tăng đường máu, đường máu cần duy trì ở mức 7 – 10 mmol/l.
Thuốc tiêu huyết khối đường tĩnh mạch

ở nhóm liều thấp và 10,3% ở nhóm liều chuẩn .
Tại Nhật Bản, thử nghiệm ban đầu J-ACT (Japan Alteplase Clinical
Trial) bao gồm 103 bệnh nhân được chẩn đoán đột quỵ thiếu máu não cục bộ
cấp tính trong vòng 3 giờ đầu được điều trị bằng alteplase đường tĩnh mạch
với liều 0,6 mg/kg. Kết quả cho thấy 36,9% bệnh nhân có mức độ phục hồi
vận động tốt (điểm mRS 0 – 1), trong khi đó tỷ lệ chảy máu não có triệu
chứng là 5,8%. Từ sau nghiên cứu này, Bộ Y tế Nhật Bản đã chấp thuận sử
dụng alteplase với liều 0,6 mg/kg để điều trị bệnh nhân đột quỵ thiếu máu não
cục bộ cấp tính trong vòng 3 giờ đầu .
Thử nghiệm J-ACT II, với 58 bệnh nhân đột quỵ thiếu máu não cục bộ
cấp tính trong vòng 3 giờ đầu do tắc động mạch não giữa được điều trị bằng
alteplase đường tĩnh mạch cho kết quả tỷ lệ tái thông mạch là 69% và kết quả
hồi phục lâm sàng tốt sau ba tháng là 46,6%. Đặc biệt không có bệnh nhân
nào có biến chứng chảy máu trong sọ có triệu chứng .
Tại Việt Nam, Khoa Cấp cứu Bệnh viện Bạch Mai đã áp dụng thường
quy liều 0,6 mg/kg từ năm 2009. Mai Duy Tôn nghiên cứu 66 bệnh nhân đột
quỵ não cấp trong vòng 3 giờ đầu điều trị thuốc tiêu huyết khối đường tĩnh
mạch alteplase liều thấp 0,6 mg/kg tại Khoa Cấp cứu A9 Bệnh viện Bạch Mai
cho thấy thuốc đạt hiệu quả cao và an toàn. 72,73% bệnh nhân có điểm
NIHSS cải thiện giảm trên 4 điểm sau 24 giờ. Điểm NIHSS giảm xuống 7,5 ±
6,12 sau 24 giờ điều trị (p < 0,001). Số bệnh nhân tắc động mạch lớn có tái
thông mạch chiếm 57,2%, tái thông hoàn toàn và gần hoàn toàn chiếm 45,3%.


6

Tỷ lệ bệnh nhân có kết cục lâm sàng tốt (mRS 0 – 1) chiếm tỷ lệ 51,51%. Tỷ lệ
biến chứng chảy máu trong sọ là 3,04%, trong đó chảy máu trong sọ có triệu chứng
chiếm 1,52% .
Thuốc tiêu huyết khối đường động mạch

Phẫu thuật mở hộp sọ giảm áp
Phẫu thuật mở hộp sọ giảm áp chủ yếu được thực hiện để điều trị tăng
áp lực trong sọ do nhồi máu não cục bộ vì tắc động mạch não giữa ác tính.
Phẫu thuật này lấy bỏ phần lớn xương vòm sọ, do vậy làm giảm tăng áp lực
trong sọ, làm giảm sự tiến triển của thiếu máu não, ngăn ngừa sự phù nề của
nhu mô não gây đè đẩy mô lành kế cận. Thường phải mở hộp sọ ít nhất 13 cm
mỗi cạnh để đảm bảo đủ diện tích chống phù não.
Nhồi máu não cục bộ do tắc động mạch não giữa ác tính xảy ra ở 10%
số bệnh nhân đột quỵ não và có tới 80% bệnh nhân tắc động mạch não giữa ác
tính có thể sẽ tử vong. Vì vậy những bệnh nhân có nguy cơ phù não ác tính có
thể có lợi do làm giảm áp lực trong sọ và tránh bị lọt não.
Theo hướng dẫn của Hiệp hội Đột quỵ não Mỹ (American Stroke
Association – ASA) , phẫu thuật mở hộp sọ giảm áp hiện nay được khuyến
cáo mức độ I bằng chứng A ở những bệnh nhân đột quỵ não do tắc động mạch
não giữa ác tính dưới 60 – 65 tuổi vì đã làm giảm tỷ lệ tử vong.
Các biện pháp điều trị bảo vệ tế bào não và dự phòng cấp hai
Trong những năm qua, đã có nhiều thử nghiệm giai đoạn II và giai đoạn
III được tiến hành để đánh giá hiệu quả của các thuốc bảo vệ tế bào não tác
động lên một hoặc nhiều khâu của quá trình gây chết tế bào não. Các thuốc
này được phát triển dựa trên các kết quả đầy hứa hẹn của hàng nghìn thử
nghiệm trên động vật, tuy nhiên các thử nghiệm trên người chưa chứng minh
được hiệu quả. Vì vậy, chưa có một thuốc nào được khuyến cáo để điều trị
nhằm mục đích bảo vệ tế bào não cho những bệnh nhân thiếu máu não. Các
biện pháp điều trị dự phòng cấp hai khác gồm các thuốc chống ngưng tập tiểu


8

cầu hoặc thuốc chống đông tùy theo chỉ định, các thuốc điều trị rối loạn lipid
máu.

việc điểm NIHSS tăng từ 4 điểm trở lên trong vòng 36 giờ sau điều trị .
Theo ECASS (European Cooperative Acute Stroke Study – Hiệp hội
nghiên cứu đột quỵ Châu Âu), xác định chuyển dạng chảy máu não khi kết
hợp giữa chụp CLVT có hình ảnh chảy máu và lâm sàng có tình trạng tăng
điểm NIHSS ≥ 4 điểm .
Mặc dù có sự khác nhau trong việc xác định nhưng đều khẳng định
chuyển dạng chảy máu não có liên quan đến tiên lượng xấu và tỷ lệ tử vong
(từ 45% tới 83%) .
Chụp CLVT có độ nhạy cao với tình trạng chảy máu não. Vì vậy dựa
trên sự xuất hiện trên phim chụp CLVT, ECASS đã chia chuyển dạng chảy
máu não thành hai phân nhóm chính là HI (nhồi máu chảy máu) và PH (máu
tụ nhu mô) .