BỘ Y TẾ
TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI

TRẦN DUY ANH
Mã sinh viên: 1201029

NGHIÊN CỨU ÁP DỤNG PHÁC ĐỒ
TRUYỀN TĨNH MẠCH LIÊN TỤC
VANCOMYCIN THÔNG QUA GIÁM
SÁT NỒNG ĐỘ THUỐC TRONG MÁU
TẠI KHOA HỒI SỨC TÍCH CỰC
BỆNH VIỆN BẠCH MAI
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ

HÀ NỘI - 2017


BỘ Y TẾ
TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI

TRẦN DUY ANH
Mã sinh viên: 1201029

NGHIÊN CỨU ÁP DỤNG PHÁC ĐỒ
TRUYỀN TĨNH MẠCH LIÊN TỤC
VANCOMYCIN THÔNG QUA GIÁM
SÁT NỒNG ĐỘ THUỐC TRONG MÁU
TẠI KHOA HỒI SỨC TÍCH CỰC
BỆNH VIỆN BẠCH MAI
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ
Người hướng dẫn:


Trần Duy Anh


MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ VÀ ĐỒ THỊ
ĐẶT VẤN ĐỀ ......................................................................................................... 1
Chƣơng 1. TỔNG QUAN ...................................................................................... 3
1.1. Khái quát về đặc tính dƣợc lý của vancomycin và vai trò trong điều trị .. 3
1.1.1. Dược động học ............................................................................................... 3
1.1.2. Dược lực học .................................................................................................. 4
1.2. Ứng dụng chỉ số PK/PD của vancomycin trong điều trị............................ 11
1.2.1. Lựa chọn chỉ số PK/PD thích hợp phản ánh hiệu quả của vancomycin trong
điều trị .................................................................................................................... 11
1.2.2. Ứng dụng chỉ số PK/PD trong giám sát nồng độ vancomycin trong điều trị
(TDM) .................................................................................................................... 13
1.3. Tối ƣu hóa chỉ số PK/PD của vancomycin trên bệnh nhân Hồi sức tích
cực và phác đồ truyền tĩnh mạch liên tục vancomycin ..................................... 15
1.3.1. Những vấn đề tồn tại với phác đồ vancomycin trong điều trị...................... 15
1.3.2. Áp dụng phác đồ truyền tĩnh mạch liên tục vancomycin trong thực hành lâm
sang......................................................................................................................... 19
1.3.3. Một số phác đồ truyền tĩnh mạch liên tục vancomycin đã được nghiên cứu
trên thế giới ............................................................................................................ 23
Chƣơng 2. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .................... 27
2.1. Đối tƣơng nghiên cứu.................................................................................... 27
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn ..................................................................................... 27
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ ....................................................................................... 27
2.2. Phƣơng pháp nghiên cứu.............................................................................. 27

A-aDO2
ABW
ADE
AHSP
APACHE
ATS
AUC
AUC/MIC
AUC24h
AUC24h/MIC
BN
CART
CL 95%
ClCr
CLSI
Cpeak
Cpeak/MIC
Ctrough
ECMO
GFR
GISA
HSTC
IDSA
JSC
JSTDM

Chênh lệch oxi giữa phế nang và động mạch
Actual body weight – Cân nặng thực tế
Adverse Drug Event – Biến cố bất lợi do thuốc
American Society of Health-System Pharmacists – Hội Dược

Japanese Society of Therapeutic Drug Monitoring – Hội giám
sát điều trị thuốc Nhật Bản


hVISA
LD
MBC
MDRD
MIC
MRCNS
MRSA
NSAID
OR
PAE
PaO2
PD
PK
PK/PD
RCT
RR
SIDP
SIRS
SOFA
T>MIC
TDM
TKTW
Vd
VISA
VRSA


điều trị
Thần kinh trung ương
Volume of distribution – Thể tích phân bố
Vancomycin-intermediate Staphylococcus aureus – Tụ cầu
vàng nhạy cảm trung gian với vancomycin
Vancomycin-resistant Staphylococcus aureus – Tụ cầu vàng
kháng vancomycin


VSSA
WBC

Vancomycin - susceptible Staphylococcus aureus – Tụ cầu
vàng nhạy cảm với vancomycin
White cell count – Số lượng bạch cầu


DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1.1.Tóm tắt một số phác đồ truyền tĩnh mạch liên tục đã được nghiên cứu
trên thế giới .............................................................................................................24
Bảng 2.1.Liều nạp của vancomycin trong nghiên cứu ............................................28
Bảng 2.2.Liều duy trì truyền tĩnh mạch liên tục vancomycin .................................28
Bảng 2.3.Hướng dẫn hiệu chỉnh liều vancomycin theo kết quả định lượng ...........28
Bảng 2.4.Phân loại mức độ nghiêm trọng độc tính trên thận theo tiêu chí creatinin
của RIFLE [15] .......................................................................................................34
Bảng 3.1.Đặc điểm của bệnh nhân trong nghiên cứu .............................................35
Bảng 3.2.Phân bố vị trí nhiễm trùng và tỷ lệ cấy được vi khuẩn Gram dương của
mẫu nghiên cứu .......................................................................................................37
Bảng 3.3.Vi khuẩn Gram (+) phân lập được của các bệnh nhân nghiên cứu .........37
Bảng 3.4.Đặc điểm các thuốc sử dụng phối hợp với vancomycin (n = 55) ............38

cực có sự thay đổi tương đối lớn và còn chưa được nghiên cứu đầy đủ [73]. Vì vậy,
giám sát nồng độ thuốc trong máu (TDM) trở nên hữu ích trong trường hợp này để
tối ưu hóa hiệu quả điều trị và giảm thiểu nguy cơ độc tính trên thận cho bệnh nhân
[75].
Với đặc tính là kháng sinh diệt khuẩn phụ thuộc thời gian có tác dụng hậu
kháng sinh (PAE) trung bình, trong đó AUC/MIC là thông số PK/PD đặc trưng,
phác đồ truyền tĩnh mạch liên tục hiện tại được chú ý khi trở thành một giải pháp
tiềm năng thay thế cho phác đồ truyền ngắt quãng cũ của vancomycin [10]. Nhiều
nghiên cứu so sánh hai phác đồ truyền vancomycin và thử nghiệm áp dụng phác đồ
truyền liên tục vancomycin đã được thực hiện trên thế giới, cho thấy phác đồ truyền
tĩnh mạch có hiệu quả tương đương, thậm chí có nhiều ưu điểm hơn về khả năng đạt
nồng độ đích sớm và ổn định trong quá trình điều trị, cho dù câu hỏi liệu phác đồ
truyền liên tục có an toàn hơn hay không vẫn chưa có câu trả lời rõ ràng [10].
Tại Việt Nam, theo hiểu biết của chúng tôi, chưa có nghiên cứu nào được
thực hiện về giám sát nồng độ thuốc trong máu khi truyền liên tục vancomycin.
Được tiếp cận làm việc trong môi trường phối hợp giữa lâm sàng, vi sinh và Dược
lâm sàng tại Khoa Hồi sức tích cực (HSTC), bệnh viện Bạch Mai, chúng tôi thực
hiện nghiên cứu “Nghiên cứu áp dụng phác đồ truyền tĩnh mạch liên tục

1


vancomycin thông qua giám sát nồng độ thuốc trong máu tại khoa Hồi sức tích
cực, bệnh viện Bạch Mai” với các mục tiêu sau:
1.

Khảo sát việc áp dụng quy trình giám sát nồng độ thuốc trong máu trên bệnh

nhân truyền tĩnh mạch liên tục vancomycin.
2.

1.1.1. Dược động học
1.1.1.1. Hấp thu
Có phân tử lượng lớn khoảng 1450 kDalton, đồng thời rất thân nước nên
vancomycin ít hấp thu qua đường tiêu hóa, nồng độ thuốc trong máu nếu sử dụng
đường uống là rất thấp, trừ khi bệnh nhân có bệnh thận mạn hoặc viêm đường tiêu
hóa. Với đường tiêm, vancomycin được sử dụng tiêm tĩnh mạch, không tiêm bắp do
gây đau và hấp thu không ổn định [2], [49], [93]

3


1.1.1.2. Phân bố
Quá trình phân bố của vancomycin sau khi dung qua đường tĩnh mạch tương
đối phức tạp và cần được mô tả bằng mô hình dược động học hai ngăn hoặc ba ngăn
[62], [76], [77]. Thể tích phân bố của vancomycin dao động trong khoảng 0,4 đến 1
L/kg [63], [76]. Tỷ lệ gắn protein huyết tương của vancomycin dao động từ 10%
đến 50% tùy đối tượng bệnh nhân [93]. Khi truyền tĩnh mạch liều đơn vancomycin
1g trong 1 – 2 giờ trên người trưởng thành, nồng độ thuốc trong máu đạt được trong
khoảng 15 – 30 mg/L sau 1 giờ. Vancomycin được phân bố vào dịch gian bào của
nhiều cơ quan khác nhau như: dịch màng não, dịch mật, dịch màng phổi, dịch màng
ngoài tim, dịch cổ trướng, tuy nhiên khả năng phân bố thay đổi phụ thuộc vào tình
trạng viêm [49].
1.1.1.3. Chuyển hóa và thải trừ
Trong cơ thể vancomycin hầu như không bị chuyển hóa, khoảng 90% được
thải trừ qua thận nhờ quá trình lọc ở cầu thận ở dạng còn hoạt tính, phần còn lại thải
trừ qua gan và mật. Thời gian bán thải của vancomycin có thể dao động từ 3 – 13
giờ, trung bình khoảng 6 giờ ở bệnh nhân có chức năng thận bình thường [49], [77].
Do được thải trừ chủ yếu qua thận nên thuốc có thể tích lũy trong trường hợp bệnh
nhân suy giảm chức năng thận và cần thiết phải hiệu chỉnh liều vancomycin trong
những trường hợp này. Thuốc có thể được thải trừ nhanh chóng ra khỏi cơ thể nhờ

Hầu hết các vi khuẩn Gram âm và Mycobacteria đều đề kháng tự nhiên với
vancomycin [16], [49].
1.1.2.3. Cơ chế đề kháng vancomycin
 Enterococcus (cầu khuẩn ruột)
Enterococcus trước đây rất nhạy cảm với vancomycin. Các chủng đề kháng
với vancomycin được phát hiện lần đầu tiên sau khi vancomycin đã được lưu hành
5


30 năm, chủ yếu là E. faecium, sau đó là E. faecalis, và đã trở thành nhóm vi khuẩn
gây nhiễm khuẩn bệnh viện đáng chú ý trong thực hành lâm sàng (khoảng 80%
E. faecium và 5% E. faecalis đề kháng với vancomycin). Trên những vi khuẩn này,
khả năng đề kháng với vancomycin phụ thuộc vào sự có mặt của một số gen và hai
enzym (ligase và dehydrogenase), được cho rằng có nguồn gốc từ một chủng không
gây bệnh trên người. Cơ chế đề kháng chủ yếu liên quan đến thay đổi đích tác dụng
của vancomycin, dipeptid D-alanyl-D-alanin tận cùng của muramyl pentapeptid của
peptidoglycan. Các chủng Enterococcus đề kháng mạnh với vancomycin sản xuất ra
dipeptid tận cùng mới, có thể là D-alanyl-D-lactat hoặc D-alanyl-D-serin, dẫn đến
cản trở sự gắn của vancomycin với dipeptid để có tác dụng. Có 9 type đề kháng
vancomycin đã được tìm ra trên Enterococcus (VanA, VanB, VanC, VanD, VanE,
VanG, VanL, VanM, VanN) được đặt tên dựa vào ligase đặc hiệu của chúng. Các
chủng đề kháng thuộc type VanA, VanB, VanD, VanM sản xuất dipeptide D-alanylD-lactat, còn type VanC, VanE, VanG, VanN sản xuất dipeptide D-alanin-D-serin.
Những gen quyết định khả năng kháng vancomycin có thể là một phần của các
plasmid tiếp hợp và có thể dễ dàng truyền qua lại giữa các chủng Enterococcus,
thậm chí có khả năng truyền sang vi khuẩn Gram dương khác [16], [23], [49]. Tại
Việt Nam, nghiên cứu tại bệnh viện Bạch Mai từ 2007 – 2009 cho thấy tỷ lệ kháng
vancomycin trên chủng Enterococcus feacalis phân lập được là 5% [6].
 Staphylococcus aureus (tụ cầu vàng) và Staphylococci nhóm coagulase âm tính
S. aureus và liên cầu Staphylococci nhóm coagulase âm tính có thể giảm
nhạy cảm (đề kháng trung gian) (MIC 4-8 mg/L) hoặc đề kháng (MIC  16 mg/L)

Vancomycin được chỉ định (phối hợp với kháng sinh betalactam) trong các
trường hợp [33], [54], [88]:


Áp xe não sau phẫu thuật thần kinh hoặc chấn thương ở những bệnh nhân

nghi ngờ hoặc xác định do MRSA.


Viêm màng não cấp tính do vi khuẩn: điều trị theo kinh nghiệm ở tất cả bệnh

nhân > 1 tháng tuổi có kết quả nhuộm soi dịch não tủy âm tính hoặc nhuộm soi thấy
song cầu Gram dương (nghi ngờ S. pneumoniae). Điều trị khi phân lập được
S. pneumoniae trong dịch não tủy đề kháng với betalactam (MIC với penicilin G ≥ 2
mg/L hoặc MIC với ceftriaxon ≥ 1 mg/L).
Điều trị viêm nội tâm mạc
7


Với bệnh nhân không thay van tim, ưu tiên sử dụng kháng sinh nhóm
penicilin điều trị viêm nội tâm mạc theo kinh nghiệm. Vancomycin chỉ sử dụng
trong trường hợp bệnh nhân dị ứng với penicilin hoặc có tiền sử sử dụng các chất
ma túy qua đường tiêm chích. Vancomycin cũng là phác đồ thay thế cho nhóm
penicilin trong điều trị viêm nội tâm mạc do căn nguyên liên cầu và tụ cầu còn nhạy
cảm với nhóm này. Tuy nhiên, được ưu tiên sử dụng nếu phân lập được MRSA.
Thuốc cũng có chỉ định tương tự trong trường hợp phân lập được Enterococcus
nhưng cần cân nhắc tính nhạy cảm của vi khuẩn với vancomycin (MIC với
vancomycin > 2 mg/L).
Với bệnh nhân có thay thế van tim, vancomycin được ưu tiên điều trị theo
kinh nghiệm trong khi chờ kết quả phân lập vi khuẩn hoặc khi phân lập được


Viêm tủy xương: vancomycin được chỉ định trong phác đồ điều trị khi nghi

ngờ hoặc đã xác định căn nguyên gây bệnh là MRSA. Nếu phân lập được MSSA,
các penicilin kháng tụ cầu được ưu tiên sử dụng, vancomycin là phác đồ thay thế
trong trường hợp bệnh nhân dị ứng với các kháng sinh trên [33].


Nhiễm khuẩn vết bỏng: vancomycin có mặt trong phác đồ ưu tiên sử dụng,

cùng phối hợp với betalactam và fluconazole [33].


Điều trị viêm đại tràng giả mạc do C. difficile: vancomycin đường uống được

ưu tiên sử dụng trên những bệnh nhân nặng (số lượng bạch cầu trên 15000 tế
bào/mm2, thanh thải creatinin tăng trên 50% so với nền) và những bệnh nhân tái
phát từ lần thứ hai trở lên. Trong các trường hợp nhẹ hơn và tái phát lần đầu,
metronidazole được ưu tiên sử dụng, vancomycin là phác đồ thay thế [33].
1.1.2.5. Tác dụng không mong muốn của vancomycin


Độc tính trên thận: ngay từ khi bắt đầu được đưa vào sử dụng, đã có những

báo cáo về độc tính trên thận liên quan đến vancomycin, được cho là liên quan đến
sự không tinh khiết của chế phẩm. Sau này độc tính trên thận ít gặp hơn khi sử dụng
những chế phẩm mới ở liều khuyến cáo. Cơ chế gây độc tính thận của vancomycin
vẫn chưa rõ ràng nhưng bằng chứng từ các nghiên cứu trên động vật cho thấy có
liên quan đến stress oxi hóa trên tế bào ống thận dẫn đến thiếu máu hoại tử ống
thận. Tỷ lệ gặp độc tính trên thận (được định nghĩa là sự tăng creatinin máu > 0,5

NSAIDs đã được ghi nhận làm tăng nguy cơ gặp độc tính thận khi sử dụng đồng
thời với vancomycin [60]. Các thuốc có tiềm năng gây độc tính trên thận khác khi
dùng phối hợp với vancomycin có thể hiệp đồng làm gia tăng độc tính của
vancomycin, bao gồm piperacilin/tazobactam , cefepim, kháng sinh aminoglycosid
(đặc biệt là gentamicin), amphotericin B, tenofovir, tacrolimus và thuốc cản quang
đường tĩnh mạch [13], [31].


Một số yếu tố thuộc về bệnh nhân bao gồm có suy giảm chức năng thận nền

trước khi điều trị bằng vancomycin, bệnh nhân nặng, bệnh nhân viêm phổi bệnh
viện [13].


Độc tính trên thính giác: đây là tác dụng không mong muốn hiếm gặp (
19 mg/L,
bệnh nhân cao tuổi (> 53 tuổi), bệnh nhân có giảm thính lực từ trước hoặc sử dụng
đồng thời với thuốc có độc tính trên thính giác khác [11], [16], [49].


Độc tính trên hệ tạo máu:
10





S. aureus đã ghi nhận không có sự khác biệt trong đường cong diệt khuẩn ở các
nồng độ này [51]. Nghiên cứu trên các nồng độ khác nhau của vancomycin của
Ackerman với các chủng S. aureus cũng cho kết quả tương tự [7]. Các nghiên cứu
sau đó cho thấy vancomycin là kháng sinh có tác dụng diệt khuẩn chậm và biểu
hiện phụ thuộc thời gian. Tuy nhiên sau phát hiện về tác dụng hậu kháng sinh

11


(PAE) của vancomycin trên S. aureus và S. epidermidis, AUC/MIC được coi là chỉ
số PK/PD chính xác nhất phản ánh hiệu quả điều trị của thuốc [59].
Nghiên cứu in vitro và nghiên cứu trên mô hình chuột nhiễm khuẩn bắp đùi
có giảm bạch cầu trung tính cho thấy tỷ số diện tích dưới đường cong trên MIC
(AUC/MIC) là chỉ số tốt nhất để dự đoán tác dụng của vancomycin trên S. aureus
nhạy cảm với methicilin (MSSA) (hình 1.2) cũng như S. aureus kháng methicilin
(MRSA) và S. aureus nhạy cảm trung gian với glycopeptid (GISA) [30]. Tuy nhiên
trong một nghiên cứu gây nhiễm khuẩn bằng chủng Streptococcus pneumoniae trên
chuột viêm phúc mạc không giảm bạch cầu, tỷ số nồng độ đỉnh trên MIC
(Cpeak/MIC) lại có giá trị hơn trong dự đoán. Lý do của kết quả này vẫn còn chưa rõ
ràng, nhưng có thể do một trong các yếu tố như chủng vi khuẩn, tính nhạy cảm rất
cao đối với vancomycin hoặc tác dụng của bạch cầu đến việc loại trừ vi khuẩn gây
bệnh [50], [79].

Hình 1.2.Mối liên hệ giữa chỉ số PK/PD và tác dụng diệt khuẩn của vancomycin
trên S.aureus nhạy cảm với methicilin (MSSA) [30].
Đồ thị trên được trích từ nghiên cứu của Ebert cho thấy số khuẩn lạc trong
24 giờ thay đổi theo 3 chỉ số AUC24h/MIC, Cpeak/MIC và T>MIC của mô hình
nhiễm khuẩn bắp đùi thực nghiệm trên chuột có giảm bạch cầu trung tính, trong đó
AUC24h/MIC là chỉ số có giá trị nhất trong dự đoán khả năng diệt khuẩn của
vancomycin, thể hiện qua sự giảm số khuẩn lạc trong 24 giờ.

có dược động học chưa được nghiên cứu đầy đủ, có mức độ biến thiên lớn trong
cùng cá thể hoặc giữa các cá thể do các thay đổi về sinh lý bệnh đem lại (bệnh nhân
hồi sức, bệnh nhân có nhiều bệnh mắc kèm nghiêm trọng, người già, bệnh nhân béo

13


phì) hoặc để điều trị những vi khuẩn giảm nhạy cảm cần sử dụng liều cao kháng
sinh nhằm đảm bảo hiệu quả điều trị [75].
Vancomycin đã được biết có thể sử dụng chỉ số AUC/MIC để tối ưu hóa hiệu
quả điều trị, đồng thời có nhiều tác dụng không mong muốn trên thận và trên thính
giác phụ thuộc vào nồng độ. Do vậy giám sát nồng độ thuốc trong điều trị
vancomycin là cần thiết, đặc biệt trong những trường hợp vi khuẩn giảm nhạy cảm
hoặc trên những đối tượng bệnh nhân đặc biệt, bệnh nhân có nguy cơ cao với độc
tính của thuốc [75]. Trên thực tế, giám sát nồng độ vancomycin đã được áp dụng
thường quy thực hành lâm sàng và có hướng dẫn điều trị cụ thể. Theo đó ghi nhận
rõ các bệnh nhân được khuyến cáo giám sát nồng độ thuốc trong máu, với cả hai
mục tiêu tối ưu hiệu quả và hạn chế độc tính là những người bệnh có thời gian dự
kiến sử dụng vancomycin từ 3 – 5 ngày trở lên, bệnh nhân có chức năng thận không
ổn định, bệnh nhân sử dụng liều cao, bệnh nhân có sử dụng đồng thời các thuốc có
độc tính trên thận hoặc có nguy cơ cao gặp độc tính trên thận [61], [78].
1.2.2.2. Lựa chọn thông số dược động học trong TDM với vancomycin
Tuy chỉ số AUC/MIC đã được chứng minh có tương quan với hiệu quả điều
trị của vancomycin, việc lấy nhiều mẫu bệnh phẩm để từ đó tính toán AUC24h/MIC
gặp nhiều khó khăn để có thể áp dụng trên lâm sàng.
Trong bối cảnh đó, nồng độ đáy (Ctrough) đã được xác định có tương quan với
AUC24h, do đó sử dụng nồng độ đáy thay thế cho AUC được chấp thuận và khuyến
cáo là phương pháp chính xác và thực tế nhất trong giám sát điều trị vancomycin
theo hướng dẫn theo dõi điều trị vancomycin đồng thuận của AHSP, IDSA và SIDP
năm 2009, sau đó được IDSA đưa vào hướng dẫn điều trị MRSA năm 2011 [54],

được coi là tiền thân của VISA. Các chủng này được xác định là chủng S. aureus
vẫn còn nhạy cảm với vancomycin nhưng trong quần thể xuất hiện những vi khuẩn
có MIC tương tự chủng VISA/VRSA với tần số xuất hiện > 106 trong phân tích
quần thể (PAP) (hình 1.3) [27]. Việc xuất hiện những chủng vi khuẩn giảm nhạy
cảm đã được chứng minh có liên quan đến việc sử dụng vancomycin do tại những
khu vực có mức độ tiêu thụ vancomycin thấp không phát hiện được hiện tượng này
và ngược lại [16]. Nghiên cứu của Lodise và cộng sự cho thấy bệnh nhân điều trị tại
khoa Hồi sức tích cực là yếu tố có mối tương quan chặt với việc tăng giá trị MIC
của vancomycin [57].

15