BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI

PHẠM TRẦN THU HÀ

XÁC ĐỊNH MỐI TƢƠNG QUAN GIỮA NỒNG
ĐỘ IL6 HUYẾT THANH VÀ MỘT SỐ THÔNG
SỐ LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG
Ở BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƢỜNG TÝP 2
CÓ VÀ KHÔNG CÓ BIẾN CHỨNG THẬN
LUẬN VĂN THẠC SỸ DƢỢC HỌC

HÀ NỘI 2017


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI

PHẠM TRẦN THU HÀ
XÁC ĐỊNH MỐI TƢƠNG QUAN GIỮA NỒNG ĐỘ IL6
HUYẾT THANH VÀ MỘT SỐ THÔNG SỐ LÂM SÀNG, CẬN
LÂM SÀNG Ở BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƢỜNG TÝP 2
CÓ VÀ KHÔNG CÓ BIẾN CHỨNG THẬN
LUẬN VĂN THẠC SỸ DƢỢC HỌC
CHUYÊN NGÀNH HÓA SINH

PGS.TS. Phùng Thanh Hương và PGS.TS. Nguyễn Gia Bình, hai người thầy
đã tận tâm chỉ bảo, truyền đạt kiến thức, kinh nghiệm và góp ý sửa chữa cho
tôi trong suốt quá trình nghiên cứu và thực hiện đề tài.

-

Bác sỹ Hà Huy Thắng- Giám đốc Bệnh viện Thận Hà Nội và TS.BS. Trần
Thái Hà- Khoa khám bệnh Bệnh viện 108 đã chân thành góp ý kiến, cung
cấp kiến thức và tài liệu giúp tôi hoàn thiện được luận văn.

Trân trọng gửi lời tri ân đến các bệnh nhân đã đồng ý tham gia nghiên cứu, hợp tác
và cung cấp đầy đủ thông tin giúp tôi hoàn thành được nghiên cứu này.
Cuối cùng, tôi xin tỏ lòng biết ơn tới gia đình, các đồng nghiệp và bạn bè đã luôn cổ
vũ, động viên và giúp đỡ tôi trong suốt thời gian qua.
Hà Nội, tháng 03 năm 2017
Phạm Trần Thu Hà


MỤC LỤC
Danh mục ký hiệu, chữ viết tắt
Danh mục các bảng
Danh mục các biểu đồ
Danh mục các hình vẽ, đồ thị
ĐẶT VẤN ĐỀ .............................................................................................................. 1
Chƣơng 1. TỔNG QUAN ........................................................................................... 3
1.1. Đái tháo đƣờng ..................................................................................................... 3
1.1.1. Định nghĩa và phân loại ĐTĐ ............................................................................. 3
1.1.2. Dịch tễ học .......................................................................................................... 3
1.2. Biến chứng thận ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 .......................................................... 3
1.2.1. Dịch tễ học .......................................................................................................... 3

Chƣơng 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ...................................................................... 34
3.1. Đặc điểm lâm sàng của các nhóm đối tƣợng nghiên cứu (ĐTNC) ................. 34
3.2. Kết quả nồng độ IL-6 huyết thanh và các thông số cận lâm sàng ................. 38
3.3. Mối tƣơng quan giữa nồng độ IL-6 HT với các thông số lâm sàng và cận
lâm sàng trong ĐTĐ týp 2 ................................................................................. 40
3.4. Đặc điểm sử dụng thuốc điều trị bệnh mắc kèm ở nhóm bệnh nhân ĐTĐ2
có và không có biến chứng thận ........................................................................ 50
Chƣơng 4. BÀN LUẬN ............................................................................................... 51
4.1. Về đặc điểm chung của nhóm ĐTNC ............................................................... 51
4.2. Về kết quả xét nghiệm IL-6 huyết thanh ......................................................... 53
4.3. Về mối tƣơng quan giữa nồng độ IL-6 huyết thanh với các thông số lâm
sàng của ĐTĐ2 .................................................................................................... 55
4.3.1. Mối tương quan giữa nồng độ IL-6 huyết thanh và chỉ số khối cơ thể BMI ...... 55
4.3.2. Mối tương quan giữa nồng độ IL-6 huyết thanh và thời gian mắc bệnh ............ 56
4.3.3. Mối tương quan giữa nồng độ IL- 6 huyết thanh với giới và tuổi ...................... 57
4.3.4. Mối tương quan giữa nồng độ IL- 6 huyết thanh và tăng huyết áp (THA) ........ 58


4.4. Về mối tƣơng quan giữa nồng độ IL-6 huyết thanh và các thông số cận
lâm sàng trong ĐTĐ2 ......................................................................................... 58
4.4.1. Mối tương quan giữa IL-6 và kiểm soát Glucose máu ....................................... 58
4.4.2. Mối tương quan giữa IL-6 và các thông số lipid................................................. 59
4.4.3. Mối tương quan giữa IL-6 và các thông số đánh giá chức năng thận ................. 61
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ .................................................................................... 63
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT
AC


Chỉ số khối cơ thể
Bệnh nhân

DBP

Diastolic blood pressure

Huyết áp tâm trương

DCCT

Diabetes Control and Complications

Nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng

Trial

về kiếm soát bệnh và biến chứng
đái tháo đường

ĐM

Động mạch

ĐTĐ

Đái tháo đường

ĐTNC


Hs- CRP

High-sensitivity CRP

Protein C huyết thanh độ nhạy
cao

IDF

International Diabetes Federation

Liên đoàn đái tháo đường Thế
giới

LDL- C

Low density lipoprotein- Cholesterol Cholesterol tỷ trọng thấp

MAU

Microalbuminuria

Microalbumin niệu


MCP- 1

Monocyte chemoattractant protein 1



TG
TGF- β

Triglycerid
Transforming Growth Factor β

Yếu tố tăng trưởng β
Tăng huyết áp

THA
TNF- β

Tumor necrosis factor β

Yếu tố hoại tử khối u

UACR

Urine albumin creatinine ratio

Tỷ số albumin/creatinin niệu

VEGF

Vascular Endothelial Growth Factor

Yếu tố tăng trưởng nội mô mạch
máu




Bảng 3.21. Tương quan giữa IL-6 huyết thanh và HbA1c ở bệnh nhân ĐTĐ2 ....... 45
Bảng 3.22. Tương quan giữa nồng độ IL-6 huyết thanh và các chỉ số lipid ở ĐTĐ2
................................................................................................................. 46
Bảng 3.23. Tương quan giữa IL-6 huyết thanh và TC ở bệnh nhân ĐTĐ2 .............. 47
Bảng 3.24. Phân tích tương quan hồi quy đa biến giữa ln IL-6 huyết thanh và một số
chỉ số ........................................................................................................ 48
Bảng 3.25. Tương quan giữa nồng độ IL-6 huyết thanh và chỉ số AC ở bệnh nhân
ĐTĐ2 ....................................................................................................... 48
Bảng 3.26. Tương quan giữa nồng độ IL-6 huyết thanh và độ suy thận phân loại
theo eGFR ở bệnh nhân ĐTĐ2T ............................................................. 49
Bảng 3.27. Đặc điểm sử dụng thuốc điều trị tăng huyết áp ở bệnh nhân ĐTĐ2 ...... 50
Bảng 3.28. Đặc điểm sử dụng thuốc điều trị rối loạn lipid máu ở bệnh nhân ĐTĐ2
................................................................................................................. 50


DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1. Tương quan giữa lnIL-6 huyết thanh và BMI .......................................... 41
Biểu đồ 3.2. Tương quan giữa lnIL-6 huyết thanh và tuổi............................................ 43
Biểu đồ 3.3. Tương quan giữa lnIL-6 huyết thanh và Glucose máu ............................. 45
Biểu đồ 3.4. Tương quan giữa lnIL-6 huyết thanh và HbA1c ...................................... 46
Biểu đồ 3.5. Tương quan giữa lnIL-6 huyết thanh và TC ............................................. 47
Biểu đồ 3.6. Tương quan giữa ln IL-6 huyết thanh và ln AC ....................................... 49


DANH MỤC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
Hình 1.1. Giản đồ cho sinh lý bệnh của biến chứng thận đái tháo đường .................. 7
Hình 1.2. Mô bệnh học cầu thận dưới kính hiển vi quang học ................................... 9
Hình 2.1. Sơ đồ thiết kế nghiên cứu .......................................................................... 23

huyết thanh tăng cao có sự tương quan với các thông số liên quan tới bệnh ĐTĐ, và
có thể thúc đẩy sự tiến triển của các biến chứng vi mạch, trong đó có biến chứng
1


thận ở các bệnh nhân ĐTĐ týp 1 [47]. Tại Ấn Độ, một nghiên cứu được thực hiện
trên các bệnh nhân ĐTĐ týp 2, năm 2008, đã cho kết quả nồng độ IL6 huyết thanh
có sự tương quan với chỉ số albumin niệu, từ đó đưa ra giả thuyết về việc nồng độ
IL-6 huyết thanh tăng cao có liên quan tới tiến triển của tổn thương thận ở bệnh
nhân ĐTĐ týp 2. [55]
Với những lý do đó, để góp phần đánh giá vai trò của IL6 trong phát hiện sớm, theo
dõi biến chứng thận ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2, chúng tôi tiến hành đề tài
“XÁC ĐỊNH MỐI TƢƠNG QUAN GIỮA NỒNG ĐỘ IL6 HUYẾT THANH
VÀ MỘT SỐ THÔNG SỐ LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG Ở BỆNH NHÂN
ĐTĐ TÝP 2 CÓ VÀ KHÔNG CÓ BIẾN CHỨNG THẬN”
Mục tiêu của nghiên cứu gồm
1. Khảo sát nồng độ IL-6 huyết thanh ở các nhóm bệnh nhân ĐTĐ týp 2 có và
không có biến chứng thận.
2. Xác định mối tương quan giữa nồng độ IL-6 huyết thanh và các thông số:
BMI, huyết áp; glucose máu lúc đói, HbA1c, lipid máu; độ lọc cầu thận ước
tính eGFR và tỷ số albumin/creatinin niệu (AC) ở nhóm bệnh nhân ĐTĐ týp
2 có và không có biến chứng thận.

2


Chƣơng 1. TỔNG QUAN
1.1. Đái tháo đƣờng
1.1.1. Định nghĩa và phân loại ĐTĐ
Theo định nghĩa Hiệp hội đái tháo đường Hoa Kỳ 2004 (ADA): “ĐTĐ là một nhóm


Các triệu chứng lâm sàng đặc trưng:
 Albumin niệu liên tục (> 300 mg/ ngày hoặc > 200 µg/ phút), xác định ít nhất 2
lần trong vòng 3- 6 tháng.
 Chức năng lọc cầu thận giảm dần (MLCT giảm dần)
 Tăng huyết áp, có thể xuất hiện ở giai đoạn đầu (ĐTĐ týp 2) hoặc trễ. [42]
Từ những năm 1950, bệnh thận đã được công nhận là một biến chứng
thường gặp của bệnh ĐTĐ, với khoảng 50% số bệnh nhân ĐTĐ có biến chứng này
sau hơn 20 năm mắc bệnh.
 Thống kê tại Hoa Kỳ, khoảng 3% bệnh nhân mới được chẩn đoán ĐTĐ týp 2 đã
có bệnh thận rõ rệt, bệnh gia tăng với tỷ lệ 3% / năm và thường được tìm thấy ở
những bệnh nhân mắc ĐTĐ từ 10-20 năm. Nguy cơ phát triển của bệnh thận
ĐTĐ là thấp ở bệnh nhân ĐTĐ mắc bệnh hơn 30 năm có albumin niệu bình
thường (normoalbuminuric). Những bệnh nhân không có protein niệu sau 20-25
năm thì nguy cơ mắc biến chứng thận chỉ khoảng 1% mỗi năm. Trong thống kê
về bệnh thận ĐTĐ ở Mỹ, tỷ lệ gia tăng bệnh từ 1988- 2008 tỷ lệ thuận với sự gia
tăng của bệnh ĐTĐ. [38]
 Ở một số nước châu Âu, đặc biệt là Đức, tỷ lệ bệnh nhân nhập viện điều trị thay
thế thận vượt quá con số báo cáo từ Hoa Kỳ. Tại Heidelberg (Tây Nam nước
Đức), 59% số bệnh nhân nhập viện điều trị thay thế thận năm 1995 đã có bệnh
ĐTĐ và 90% mắc ĐTĐ týp 2. Sự gia tăng bệnh thận giai đoạn cuối (ESRD) ở
bệnh nhân ĐTĐ týp 2 đã được ghi nhận, ngay cả ở những nước có tỷ lệ mắc
ĐTĐ týp 2 thấp, như Đan Mạch và Úc. Chưa có con số thống kế chính xác tại
châu Á.
 Biến chứng thận do ĐTĐ là là nguyên nhân chiếm vị trí thứ nhất của suy thận
mạn ở các nước phương Tây, chiếm từ 25-50% và hơn 90% là do ĐTĐ týp
2.[15]
 Biến chứng thận do ĐTĐ tại Việt Nam, theo thống kê của một số tác giả là 30%.
Tỷ lệ mắc bệnh cầu thận do ĐTĐ hàng năm cao nhất trong khoảng giữa năm thứ
15 đến năm thứ 20 kể từ khi phát hiện ĐTĐ. [15]

 Tăng áp lực trong tiểu cầu thận có thể gây tổn thương bề mặt nội mô, phá vỡ cấu
trúc bình thường của hàng rào chắn tiểu cầu thận, cuối cùng đưa đến tăng sinh
mạch, tăng tổng hợp các ma trận ngoài tế bào và kết quả là làm dày màng đáy
(màng nền) cầu thận.

6


 Rối loạn huyết động thường kết hợp với phì đại tiểu cầu thận. Một số tác giả còn
cho rằng: tăng sản và phì đại tiểu cầu thận ở bệnh nhân ĐTĐ có thể xảy ra trước
khi xảy ra rối loạn huyết động.
 Vai trò chính xác của các yếu tố tăng trưởng trong quá trình phát triển biến
chứng thận do ĐTĐ cho đến nay vẫn chưa được biết một cách đầy đủ. Hormon
tăng trưởng (GH), yếu tố tăng trưởng giống insulin, yếu tố tăng trưởng nguồn
gốc tiểu cầu, yếu tố tăng trưởng biến đổi nội mạc mạch máu, và những chất kích
thích tăng trưởng khác tác động tới những biến đổi ở thận trong thời gian phát
hiện bệnh ĐTĐ. Các yếu tố này có thể hoạt hóa, gây tăng sinh tế bào gian mạch,
tăng tổng hợp các chất nền ở gian mạch hoặc làm giảm quá trình thoái hóa chất
nền, do đó làm tăng những biến đổi về tổ chức mô học đặc trưng ở biến chứng
thận do ĐTĐ. [65],[67]

IL6, IL11

Hình 1.1. Giản đồ cho sinh lý bệnh của biến chứng thận đái tháo đƣờng [50]
7


1.2.2.3.

Yếu tố di truyền


-

Thứ ba, xơ cứng cầu thận do tăng áp lực nội cầu thận (gây ra bởi sự giãn nở
động mạch thận hướng tâm hoặc tổn thương do thiếu máu cục bộ bởi sự thu
hẹp các mạch máu tới cầu thận).

 Tổn thương dạng hạch (nodula lesion) trong cầu thận mà Kimmelstiel và Wilson
mô tả được coi là tổn thương đặc trưng, hay gặp của biến chứng thận do ĐTĐ,
8


gọi là xơ cầu thận dạng nốt hay thận Kimmelstiel- Wilson thường kèm theo xơ
hóa toàn bộ cầu thận. Hình ảnh mô bệnh học điển hình là xơ hóa lan tỏa của
khoang gian mạch và sự dày lên của màng đáy cầu thận.
-

Dưới kính hiển vi quang học: có thể cho thấy các tổn thương dạng nốt (K.W
nodules), lan tỏa (diffuse diabetic glomerulopathy) - Hình 1.2

-

Dưới kính hiển vi miễn dịch huỳnh quang có thể cho thấy sự lắng đọng của
albumin, globulin miễn dịch, fibrin, và các protein huyết tương khác dọc
theo màng đáy cầu thận.

-

Dưới kính hiển vi điện tử cho biết chi tiết hơn về các cấu trúc liên quan. Giai
đoạn bệnh tiến triển, vùng gian mạch chiếm tỷ trọng lớn, màng đáy của thành

trong 1 đơn vị thời gian và được xem là tiêu chuẩn vàng để đánh giá chức năng
lọc cầu thận.
 Do tổn thương mạn tính, các cấu trúc của thận đặc biệt là cầu thận sẽ đến giai
đoạn suy giảm chức năng thận. Khi suy thận mạn tính xuất hiện tăng ure,
creatinin, acid uric máu; giảm ure, creatinin niệu và khách quan nhất là giảm
mức lọc cầu thận.
 Tiêu chuẩn vàng để đánh giá MLCT là độ thanh lọc Inulin, nhưng phương pháp
này thực hiện khó khăn và đắt tiền [46]. Để thuận tiện và giảm bớt chi phí, hiện
nay trên lâm sàng thường lấy chỉ số độ lọc cầu thận ước đoán (eGFR) quy đổi
theo công thức MDRD với ưu điểm thông báo trực tiếp từ phòng sinh hóa, trả lời
cùng với kết quả của creatinin huyết tương, không đòi hỏi phải tính toán thủ
công, hỗ trợ cho việc chẩn đoán sớm, kịp thời và điều trị hợp lý nhằm mục tiêu
bảo vệ thận đối với các bệnh nhân ĐTĐ [7]. Công thức của MDRD để ước đoán
độ lọc cầu thận (eGFR- MDRD):
eGFR- MDRD (ml/phút/1,73m2) = 1,86 x(Pcr) -1,154 x (tuổi) -0,203
Trong đó:
-

Pcr là nồng độ creatinin huyết thanh tính bằng mmol/L

-

Tuổi tính bằng năm.

-

Bệnh nhân nam thì nhân kết quả với 1,212

-


đến các giai đoạn suy thận.
 Trên lâm sàng, hiện có 3 cách lấy nước tiểu để tìm MAU:
 Lấy nước tiểu 24h để đo tất cả lượng albumin trong đó. Đồng thời tính toàn
bộ thể tích nước tiểu. Cách này ít được thực hiện vì khó lấy đầy đủ nước tiểu
24h.
 Lấy nước tiểu trong một khoảng thời gian (4h hoặc qua đêm) và đo albumin.
Cách này cũng không thuận tiện.
 Lấy một mẫu nước tiểu bất kỳ và đo tỉ số albumin/creatinin (AC) trong nước
tiểu. Cách này đơn giản và hay được ứng dụng trong lâm sàng.
 Cần lưu ý một số nguyên nhân có thể gây tăng thải albumin niệu như sốt cao,
suy tim nặng, tăng huyết áp ác tính, hôn mê do tăng glucose máu, hoạt động thể
lực nặng, phụ nữ có thai, nhiễm trùng đường niệu, đái máu đại thể.
1.3.

Interleukin 6

1.3.1.

Nguồn gốc

11


 Interleukin-6 (IL-6) là một chất nội sinh được giải phóng phần lớn bởi bạch cầu
đơn nhân và đại thực bào để đáp ứng với các cytokin gây viêm khác như
Interleukin-11, và yếu tố hoại tử khối u (TNF)-β.
 Các receptor của IL-6 nằm trên bề mặt các tế bào lympho T ở trạng thái không
hoạt hóa, tế bào lympho B bình thường đã hoạt hóa, các tế bào trong tủy xương
và các dòng tế bào gan. Receptor của IL-6 cũng được tìm thấy trên các tế bào B
bị biến đổi bởi virus Epstein-Barr.

trình „xuyên tín hiệu‟ (trans- signalling).
Trong quá trình „xuyên tín hiệu‟, các receptor của IL-6 gắn với IL-6 tạo thành
phức hợp IL6- receptor IL-6, sau đó phức hợp này liên kết với các receptor GP130,
kích hoạt con đường truyền tín hiệu STAT3, dẫn tới các tế bào nội mô được hoạt
hóa làm gia tăng các phân tử kết dính nội mạc, thúc đẩy sự tập hợp của các bạch
cầu, giải phóng các chemokin, MCP-1 và IL-6. Các nghiên cứu cũng đã chỉ ra rằng
IL-6 có tác dụng chống „chết theo chương trình‟ (apotosis) của tế bào T, dẫn tới sự
thâm nhiễm viêm mạn tính. Hơn nữa, IL-6 „xuyên tín hiệu‟ tạo ra các nguyên bào
sợi và tế bào nội mạc để giải phóng IL-6 theo cơ chế autocrine (cytokin do một tế
bào nào đó tiết ra lại có tác động trực tiếp lên chính nó thông qua các receptor trên
bề mặt tế bào). Theo cách này, IL-6 có thể là chìa khóa gây thâm nhiễm viêm mạn
tính. [44], [72]
1.3.2.2.

IL-6 và xơ hóa

Xơ hóa là đáp ứng của cơ thể với quá trình tổn thương mô hoặc viêm kéo dài.
Nghiên cứu xơ hóa do quá trình viêm cấp tính chuyển sang viêm mạn tính từ mô
hình viêm phúc mạc cấp tính, cho kết quả xơ hóa phụ thuộc lớn vào IL- 6. Quá trình
viêm tái phát nhiều lần dẫn tới sự hiện diện liên tục của Th1 thông qua trung gian
IL- 6 và hoạt hóa con đường STAT1. Hiện tượng xơ hóa không tìm thấy ở những
con chuột thiếu Interferon- g (IFN-g), hoặc con đường dẫn truyền STAT1 bị bất
hoạt. Ở những con chuột này, IFN- g và dẫn truyền tín hiệu qua STAT1 bị gián
đoạn bởi các MMPs (matrix metalloproteinase - các enzym bất hoạt protein ngoại
bào và tái tạo lại các mô liên kết về trạng thái bình thường). Ở những con chuột
thiếu IL-6 cũng không quan sát thấy hiện tượng xơ hóa, nhưng khi ức chế hoạt động
của MMPs hoặc hoạt hóa các tế bào Th1 thì hiện tượng xơ hóa lại diễn ra. Từ đó
đưa ra giả thuyết về cơ chế IL-6 gây tổn thương mô sửa chữa thông qua hoạt hóa tế
bào Th1 và hoạt hóa con đường dẫn truyền tín hiệu STAT1 khi viêm tái phát nhiều
lần. [31]

1.3.3. Vai trò của IL-6 trong ĐTĐ và biến chứng thận ở bệnh nhân ĐTĐ
1.3.3.1.

Vai trò của IL6 trong ĐTĐ

Từ lâu các nhà khoa học đã ghi nhận viêm gắn liền với bệnh ĐTĐ và béo phì,
mặc dù sự khởi phát trạng thái tiền viêm vẫn chưa được làm rõ. Cùng với các
cytokin tiền viêm khác, IL-6 tăng lên ở những bệnh nhân béo phì và kháng insulin.
14