B GIO DC V O TO

B QUC PHềNG

HC VIN QUN Y
--------

NGUYN TH THANH THY

NGHIÊN CứU NồNG Độ HOMOCYSTEIN HUyết TƯơNG
ở BệNH NHÂN ĐáI THáO ĐƯờNG TýP 2 Có
HộI CHứNG ĐộNG MạCH VàNH CấP

LUN N TIN S Y HC

H NI - 2017


B GIO DC V O TO

B QUC PHềNG

HC VIN QUN Y
--------

NGUYN TH THANH THY

NGHIÊN CứU NồNG Độ HOMOCYSTEIN HUyết TƯơNG
ở BệNH NHÂN ĐáI THáO ĐƯờNG TýP 2 Có
HộI CHứNG ĐộNG MạCH VàNH CấP
CHUYấN NGNH: NI TIT

hộ, hỗ trợ và động viên tôi trong suốt quá trình thực hiện đề tài.
Tôi dành tình cảm biết ơn sâu sắc tới gia đình, bố mẹ và chồng con tôi
đã luôn động viên, tạo mọi điều kiện tốt nhất cho tôi trong quá trình học tập
và nghi n cứu.
Hà Nội, tháng 10 năm 2017

Nguyễn Thị Thanh Thủy


LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan luận án này là công trình nghiên cứu do bản thân tôi
trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của PGS.TS Đỗ Trung Qu n v
PGS.TS Nguy n Oanh Oanh. Các số liệu và thông tin trong luận án là trung
thực v chưa đư c công ố trong bất kỳ công trình nào.
Tôi xin ho n to n chịu trách nhiệm về những cam đoan n y.

TÁC GIẢ

Nguyễn Thị Thanh Thủy


MỤC LỤC
Trang phụ bìa
Lời cảm ơn
Lời cam đoan
Mục lục
Danh mục chữ viết tắt
Dang mục bảng
Danh mục biểu đồ
Danh mục sơ đồ

2.1.2. Ti u chuẩn loại trừ ......................................................................... 39
2.2. PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ..................................................... 40
2.2.1. Thiết kế nghi n cứu ....................................................................... 40
2.2.2. Phương pháp chọn mẫu.. ............................................................... 40
2.2.3. Nội dung nghi n cứu...................................................................... 40
2.2.4. Các ti u chuẩn s d ng trong nghi n cứu ..................................... 48
2.2.5. X lý v ph n tích số liệu .............................................................. 52
2.3. ĐẠO ĐỨC Y HỌC TRONG NGHIÊN CỨU................................... 54
CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ................................................... 56
3.1. ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA ĐỐI TƢỢNG NGHIÊN CỨU ............ 56
3.1.1. Đ c điểm tu i giới ch số khối cơ thể của 3 nhóm nghi n cứu ... 56
3.1.2. Một số yếu tố li n quan đến iến chứng của ệnh đái tháo
đường týp 2 .............................................................................................. 58
3.1.3. Một số đ c điểm l m s ng cận l m s ng của ệnh nh n đái
tháo đường týp 2 có hội chứng động mạch v nh cấp .............................. 59
N N

ĐỘ HOMO

NH N ĐÁI THÁO ĐƯỜN
MẠ H

T IN H
T P

ẾT TƯ N
HỘI

HỨN


Chƣơng 4: BÀN LUẬN ................................................................................. 91
4.1. ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA ĐỐI TƢỢNG NGHIÊN CỨU ............ 91
4.1.1. Đ c điểm tu i giới ch số khối cơ thể của 3 nhóm nghi n cứu ... 91
4.1.2. Một số yếu tố li n quan đến iến chứng của ệnh đái tháo
đường týp 2 .............................................................................................. 92
4.1.3. Một số đ c điểm l m s ng cận l m s ng của ệnh nh n đái
tháo đường týp 2 có hội chứng động mạch v nh cấp .............................. 95
4

N N

ĐỘ HOMO

NH N ĐÁI THÁO ĐƯỜN
MẠ H

T IN H
T P

ẾT TƯ N
HỘI

HỨN

Ở

ỆNH
ĐỘN

NH ẤP ................................................................................... 98


DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
AACE
ADA
ACC
ACCF
AHA
AGE
BHMT
BMI
CBS
CI
CRP hs
CS
CSE
CZ
DSA
ĐMV
ĐTN
ĐTĐ
EASD
ESC
eNOS
THA
HbA1c
Hcy
HDL-C
ICAM-1

: American Assocication of Clinical Endocrinnologists


IDF
IU
LAD
LCx
LDL-C
LM
MAU
MCP
MLCT
MS
MTHFR
NCEP
NMCT
NO
OR
RCA
RR
SAM
TBMMN
TG
THA
THF
TNF
TNT hs
VCAM
UKPDS
WHF
WHO


: World Heart Federation (Li n đo n tim mạch thế giới)
: World Health Orgnization T chức y tế thế giới)


DANH MỤC BẢNG
Bảng

Tên bảng

Trang

1.1.

Các nghiên cứu n ng độ homocystein ở ệnh nh n ĐTĐ týp 2 ........... 32

2.1.

Tiêu chuẩn phân loại ch số khối cơ thể áp d ng cho người ch u
trưởng th nh .......................................................................................... 50

2.2.

Tiêu chuẩn chẩn đoán tăng huyết áp ..................................................... 50

2.3.

Phân loại rối loạn lipid máu .................................................................. 51

2.4.


3.8.

Đ c điểm l m s ng ở các thể bệnh của hội chứng động mạch vành cấp .... 61

3.9.

N ng độ men tim, CRP hs ở các thể bệnh của hội chứng động
mạch vành cấp ....................................................................................... 62

3.10. Đ c điểm điện tim ở ệnh nh n đái tháo đường týp 2 có hội chứng
động mạch vành cấp.............................................................................. 62
3.11. Đ c điểm si u m tim ở

ệnh nh n đái tháo đường týp 2 có hội

chứng động mạch vành cấp................................................................... 63
3.12. Tỷ lệ vị trí, tính chất t n thương động mạch v nh qua ch p động
mạch v nh ............................................................................................. 64
3.13. Xác định giá trị tăng n ng độ homocystein huyết tương theo nhóm
chứng ình thường ................................................................................ 66
3.14. Tỷ lệ tăng n ng độ homocystein huyết tương ở bệnh nhân .................. 67


3.15. N ng độ trung ình homocystein huyết tương theo giới và nhóm
nghiên cứu ............................................................................................. 67
3.16. Tỷ lệ tăng n ng độ homocystein huyết tương theo giới và nhóm
nghiên cứu ............................................................................................. 68
3.17. N ng độ trung ình homocystein huyết tương theo nhóm tu i v
nhóm nghiên cứu ................................................................................... 68
3.18. Tỷ lệ tăng n ng độ homocystein huyết tương theo nhóm tu i v

3.32. N ng độ trung ình homocystein huyết tương ở các thể ệnh của
hội chứng động mạch v nh cấp ............................................................ 83
3.33. Tỷ lệ tăng n ng độ homocystein huyết tương trong các thể ệnh
của hội chứng động mạch v nh cấp ở bệnh nh n đái tháo đường ........ 84
3.34. Liên quan n ng độ trung ình homocystein huyết tương của giới
với các thể bệnh của hội chứng động mạch vành cấp........................... 84
3.35. Liên quan tỷ lệ tăng n ng độ homocystein huyết tương của giới
với các thể bệnh của hội chứng động mạch vành cấp........................... 85
3.36. Liên quan n ng độ homocystein với t vong ....................................... 85
3.37. Liên quan n ng độ homocystein với H A1c đạt m c tiêu ................... 86
3.38. Liên quan n ng độ homocystein với cholesterol đạt m c tiêu ............. 86
3.39. Liên quan n ng độ homocystein với triglycerid đạt m c tiêu .............. 87
3.40. Liên quan n ng độ homocystein với HDL-c đạt m c tiêu ................... 87
3.41. Liên quan n ng độ homocystein với LDL-c đạt m c tiêu .................... 88
3.42. Liên quan n ng độ homocystein với n ng độ CK, CK-MB, TNT
hs và CRP hs ......................................................................................... 88
3.43. Liên quan n ng độ homocystein với t n thương động mạch vành ...... 89
3.44. Li n quan tăng n ng độ homocystein với số đoạn, nhánh động
mạch vành bị t n thương...................................................................... 89
3.45. Liên quan n ng độ trung

ình homocystein với số nhánh t n

thương ................................................................................................... 90
4.1.

N ng độ homocystein ở ệnh nh n ĐTĐ týp 2 v nhóm chứng ........ 100

4.2.


N ng độ trung

ình homocystein huyết tương của các nhóm

nghiên cứu ............................................................................................. 65
3.5.

Tỷ lệ tăng n ng độ homocystein huyết tương theo nhóm nghiên
cứu ......................................................................................................... 66

3.6.

N ng độ trung bình homocystein huyết tương của bệnh nh n đái
tháo đường phát hiện l n đ u v đã điều trị của nhóm đái tháo
đường týp 2 có hội chứng động mạch vành cấp ................................... 70

3.7.

Tỷ lệ tăng n ng độ homocystein huyết tương của nhóm đái tháo
đường phát hiện l n đ u v đã điều trị của nhóm nghiên cứu .............. 71

3.8.

Tỷ lệ tăng n ng độ homocystein huyết tương với tăng huyết áp.......... 74

3.9.

Đường cong ROC của n ng độ homocystein huyết tương trong dự
báo biến cố hội chứng động mạch vành cấp ở bệnh nh n đái tháo
đường týp 2 ........................................................................................... 77

1.5.

Cơ chế g y xơ vữa huyết khối của homocystein .................................. 20

2.1.

Sơ đ thiết kế nghiên cứu...................................................................... 55


DANH MỤC HÌNH ẢNH
Hình ảnh

Tên hình ảnh

Trang

1.1.

Sinh ệnh học g y xơ vữa động mạch của homocystein ...................... 19

2.1.

Các ước thực hiện xét nghiệm homocystein ....................................... 45

2.2.

Máy xét nghiệm CI 16200 của hãng Abbott ......................................... 45

2.3.



o

phì, rối loạn lipid máu v tăng huyết áp... đã giải thích cho một tỷ lệ lớn các
ệnh nh n có iến cố tim mạch nhưng việc xác định n y ở các cá thể có nguy
cơ cao như ị đái tháo đường v ho c ệnh động mạch v nh vẫn c n l một
vấn đề khó khăn ở nhiều ệnh nh n không có ho c ch có một v i yếu tố
nguy cơ truyền thống chính hay các thang điểm dự đoán nguy cơ thấp [89].
Do đó các yếu tố nguy cơ m c và t vong tim mạch mới c n đư c gọi là yếu
tố nguy cơ không truyền thống trong đó đ c biệt có yếu tố tăng homocystein,
ng y c ng đư c quan t m nghi n cứu nhiều hơn [99], [146].
Homocystein là một axit amin có chứa nhóm sulfur trong ph n t

đư c

tạo thành trong quá trình chuyển hóa methionin. Trong huyết tương


2
homocystein toàn ph n t n tại dưới dạng tự do và kết h p. Homocystein máu
đã đư c công nhận là một yếu tố nguy cơ độc lập của ệnh xơ vữa động mạch
từ g n năm thập kỷ qua [94], [159].
Tr n thế giới đã có nhiều nghiên cứu lâm sàng và dịch t ch ra rằng
tăng homocystein máu có li n quan đến sự phát triển xơ vữa huyết khối do
tăng tạo c c máu đông tình trạng stress oxy hóa rối loạn chức năng nội mạc
tăng sinh cơ trơn; l yếu tố nguy cơ mới của nhiều bệnh; độc lập với ệnh đái
tháo đường

ệnh động mạch v nh v các yếu tố nguy cơ truyền thống khác


CHƢƠNG 1
TỔNG QUAN TÀI IỆU
11

ỆNH ĐÁI THÁO ĐƯỜN

T P

Á

IẾN

HỨN

MẠ H MÁ
1.1.1. Dịch tễ học bệnh đái tháo đƣờng
Định nghĩa: Đái tháo đường ĐTĐ l

ệnh của nhóm các bệnh chuyển

hóa có đ c điểm tăng glucose máu do thiếu h t về tiết insulin, về tác động
của insulin ho c cả hai. Tăng glucose máu k o d i g y n n những t n thương
rối loạn chức năng v suy giảm các cơ quan trong cơ thể đ c biệt là m t, thận,
th n kinh, tim và mạch máu [14].
Trên thế giới: ĐTĐ l một trong những bệnh có tốc độ phát triển nhanh
nhất trên thế giới năm 2

3 mới có 194 triệu người m c bệnh ĐTĐ năm

2 15 đã tăng l n 415 triệu người v đư c dự báo sẽ tăng nhanh đến 642 triệu

Bệnh
mạch vành

Bệnh
mạch não

Bệnh mạch
ngoại vi

Biến chứng mạch máu nhỏ

Bệnh
võng mạc

Bệnh
thận

Bệnh
th n kinh

Sơ đồ 1.1. Các biến chứng mạch máu do đái tháo đƣờng
* Nguồn: Mai Thế Trạch, Nguyễn Thy Khuê (2007) [18]

1.1.2.1. Bệnh mạch máu lớn do đái tháo đường
ĐTĐ l m tăng tỷ lệ m c v chết do ệnh lý tim mạch [138]. Nguyên
nhân chính gây t vong trong ĐTĐ týp 2 l

ệnh mạch máu lớn [18].

- Bệnh động mạch vành:

có 2 thể: t n thương

n ch n do ệnh lý th n kinh đơn thu n v do kết h p

giữa bệnh lý th n kinh với bệnh mạch máu gây thiếu máu, mất mạch chi [18],
[122], [138].
1.1.2.2. Bệnh mạch máu nhỏ do đái tháo đường
Đ y l những iến chứng đ c hiệu do ĐTĐ t n thương chủ yếu ở các
mao mạch v các tiểu động mạch tiền mao mạch

iểu hiện ằng d y m ng

đáy mao mạch dẫn đến thiếu oxy và giảm dinh dưỡng các mô, hủy hoại hệ
thống vi tu n hoàn ở m t, thận, th n kinh [74]. Hậu quả l m s ng ao g m các
ệnh lý v ng mạc

ệnh lý thận v các ệnh lý th n kinh.

- Bệnh võng mạc mắt:
Bệnh võng mạc ĐTĐ d ng để ch tất cả những thay đ i ở võng mạc xảy
ra trong bệnh ĐTĐ như: vi phình mạch, xuất huyết, xuất tiết, tân mạch. . . Các
t n thương mạch máu n ng sẽ ảnh hưởng đến thị lực thậm chí mù lòa. Có 20 37% bệnh nh n ĐTĐ týp 2 có ệnh lý võng mạc m t tại thời điểm chẩn đoán.


6
Bệnh võng mạc ĐTĐ l nguy n nh n của giảm thị lực và mù lòa ở 33% bệnh
nh n ĐTĐ týp 2. Sau 1 năm chẩn đoán có tới 50 - 70% bệnh nh n ĐTĐ có
bệnh lý võng mạc [18], [138], [153], [161].
- Bệnh thận:
Bệnh nh n ĐTĐ týp 2 có tỷ lệ microalbumin niệu cao và bệnh thận lâm

- ĐTN không n định và NMCT không có ST chênh lên khác biệt nhau
chủ yếu về mức độ thiếu máu có n ng đến mức đủ gây ra t n thương cơ tim
vùng xa và giải phóng ra các men (enzym) của tế

o cơ tim m có thể định

lư ng đư c. Do đó các ệnh nhân có NMCT cấp không có ST chênh lên có
thể coi l đã trải qua ĐTN không n định. NMCT không có ST chênh lên
đư c xác định khi có tăng các men tim trong máu k o d i nhiều giờ sau khi
b t đ u có đau ngực, các biến đ i tr n điện tim của đoạn ST - T c ng thường
bền vững hơn trong ĐTN không n định [25].
Nứt vỡ mảng xơ vữa
Hình thành huyết khối
Đoạn ST không chênh

Đoạn ST chênh

Dấu ấn sinh học
hoại t cơ tim -)

Dấu ấn sinh học
hoại t cơ tim +

Dấu ấn sinh học
hoại t cơ tim +

ĐTN không
n định

NMCT không

- Các yếu tố nguy cơ truyền thống [14], [74], [100]:
Yếu tố nguy cơ không thể thay đ i đư c:
+ Tu i
+ Giới
Yếu tố nguy cơ có thể thay đ i đư c:
+ Tăng huyết áp.
+ Rối loạn chuyển hóa lipid máu.
+ Béo phì.
+ Hút thuốc.
- Các yếu tố nguy cơ không truyền thống [17], [31], [75], [77], [89], [141]:
+ N ng độ ph n lớp v hạt particle lipoprotein.
+ Đề kháng insulin.


9
+ Rối loạn chức năng nội mạc (giảm: tái hoạt mạch máu, NO, ADMA).
+ Rối loạn tiêu s i huyết fi rinogen tăng PAI-1).
+ Các dấu ấn vi m CRP TNF alpha IL-6).
+ Microalbumin niệu.
+ Tăng homocystein.
+ Bất thường glucose máu sau ăn.
+ Bất thường thành mạch: tăng độ dày lớp nội trung mạc, calci hóa,
giảm đ n h i chun giãn.
Yếu tố di truyền

Viêm

Yếu tố môi trường

Béo phì tạng

v đã đư c làm sáng tỏ trong nghiên cứu UKPDS. 1

-3

ệnh nh n có