BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI

BỘ Y TẾ

PHẠM ĐỨC HÂN

PHÂN TÍCH TÌNH HÌNH SỬ DỤNG CÁC THUỐC
GIẢI ĐỘC CHÌ TRONG ĐIỀU TRỊ NGỘ ĐỘC CHÌ
Ở TRẺ EM TẠI BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƢƠNG

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƢỢC HỌC

HÀ NỘI - 2017


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI

PHẠM ĐỨC HÂN

PHÂN TÍCH TÌNH HÌNH SỬ DỤNG CÁC THUỐC
GIẢI ĐỘC CHÌ TRONG ĐIỀU TRỊ NGỘ ĐỘC CHÌ
Ở TRẺ EM TẠI BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƢƠNG

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƢỢC HỌC

CHUYÊN NGÀNH: DƯỢC LÝ – DƯỢC LÂM SÀNG

DANH MỤC BẢNG
DANH MỤC HÌNH
ĐẶT VẤN ĐỀ ....................................................................................................................1
CHƢƠNG I: TỔNG QUAN............................................................................................3
1.1. Tổng quan về ngộ độc chì ở trẻ em: ........................................................... 3
1.1.1. Ngộ độc chì: .......................................................................................... 3
1.1.2. Nguồn gốc ngộ độc chì và đường xâm nhập của chì vào cơ thể: ......... 3
1.1.3. Dược động học của chì trong cơ thể: .................................................... 4
1.1.4. Cơ chế gây độc của chì:......................................................................... 6
1.1.5. Dịch tễ ngộ độc chì:............................................................................. 10
1.2. Tổng quan về chẩn đoán và điều trị ngộ độc chì ở trẻ em: ....................... 11
1.2.1. Phân loại mức độ ngộ độc chì ở trẻ em: .............................................. 11
1.2.2. Các xét nghiệm thăm dò: ..................................................................... 12
1.2.3. Điều trị ngộ độc chì cho trẻ em: .......................................................... 12
1.3. Tổng quan về các thuốc giải độc chì trong điều trị ngộ độc chì: .............. 16
1.3.1. Dinatri calci edetat (CaNa2EDTA): .................................................... 16
1.3.2. Dimercaprol (BAL): ............................................................................ 18
1.3.3. Penicilamin: ......................................................................................... 19
1.3.4. Succimer (DMSA):.............................................................................. 21
CHƢƠNG 2. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .................... 23
2.1. Đối tượng nghiên cứu: .............................................................................. 23
2.2. Phương pháp nghiên cứu và thu thập thông tin: ....................................... 23
2.2.1. Phương pháp nghiên cứu: ................................................................... 23
2.2.2. Phương pháp thu thập thông tin: ......................................................... 23
2.3. Nội dung nghiên cứu:................................................................................ 24
2.3.1. Một số đặc điểm của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu: .................... 24
2.3.2. Thực trạng sử dụng thuốc gắp chì:...................................................... 24
2.3.3. Phân tích hiệu quả điều trị ngộ độc chì bằng các thuốc giải độc chì: . 25
2.4. Một số tiêu chuẩn phân tích kết quả: ........................................................ 26
2.4.1. Thực trạng sử dụng thuốc: .................................................................. 26

4.2. Hiệu quả điều trị ngộ độc chì bằng các thuốc giải độc chì trong mẫu
nghiên cứu: ................................................................................................ 62
4.2.1. Hiệu quả về việc làm giảm nồng độ chì máu và tăng thải chì niệu: ... 62
4.2.2. Hiệu quả cải thiện các chỉ số lâm sàng, cận lâm sàng của các thuốc gắp chì.. 66
KẾT LUẬN 71
KIẾN NGHỊ .................................................................................................................... 73
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT
Stt

Tên đầy đủ

Ký hiệu, viết tắt

1 A

Alert

2 AAS

Atomic absorption spectrometry

3 ALA

Acide aminolevulinique

4 ALAD


12 ĐT

Điều trị

13 FDA

Food and Drug Administration

14 GABA

Gama-Amino-Butyric Acid

15 GTLN

Giá trị lớn nhất

16 GTNN

Giá trị nhỏ nhất

17 GTTB

Giá trị trung bình

18 MLCK

Myosin-Light-Chain-Kinase

19 NĐ


Một số hướng dẫn về điều trị ngộ độc chì ở trẻ em ................................. 15

Bảng 2.3.

Số lượng bạch cầu bình thường theo tuổi ở trẻ em .................................. 27

Bảng 2.4.

Mức độ thiếu máu ...................................................................................... 28

Bảng 2.5.

Chỉ số ure, creatinin bình thường theo tuổi ở trẻ em ............................... 28

Bảng 2.6.

Chỉ số AST, ALT bình thường và tăng ở trẻ em ..................................... 28

Bảng 3.1.

Một số đặc điểm về tuổi, giới của mẫu nghiên cứu ................................. 31

Bảng 3.2.

Một số đặc điểm về nguyên nhân, đường gây ngộ độc chì..................... 32

Bảng 3.3.

Một số đặc điểm lâm sàng của trẻ khi vào viện ....................................... 33

Bảng 3.15: Nồng độ chì máu tại các thời điểm nghiên cứu khi điều trị bằng
CaNa2EDTA............................................................................................... 42
Bảng 3.16: Nồng độ chì niệu tại các thời điểm nghiên cứu khi điều trị bằng
CaNa2EDTA............................................................................................... 43
Bảng 3.17. Nồng độ chì máu tại các thời điểm nghiên cứu khi điều trị bằng
penicilamin ................................................................................................. 44
Bảng 3.18. Nồng độ chì niệu tại các thời điểm nghiên cứu khi điều trị bằng
penicilamin ................................................................................................. 45


Bảng 3.19. Nồng độ chì máu, chì niệu tại các thời điểm nghiên cứu khi điều trị
bằng succimer............................................................................................. 45
Bảng 3.20. Mức độ giảm nồng độ chì máu khi điều trị bằng CaNa2EDTA và
penicilamin ở nhóm BN nặng ................................................................... 46
Bảng 3.21. Mức độ giảm nồng độ chì máu khi điều trị bằng penicilamin và
succimer ở hai nhóm BN ngộ độc mức độ trung bình và nhẹ ................ 47
Bảng 3.22. Tác động của thuốc lên các chỉ số hồng cầu và hemoglobin .................. 49
Bảng 3.23. Tác động của thuốc lên chỉ số bạch cầu, tiều cầu .................................... 50
Bảng 3.24. Tác động của thuốc lên chức năng gan..................................................... 50
Bảng 3.25. Tác động của thuốc lên chức năng thận ................................................... 51
Bảng 3.26. Tác động của thuốc lên nồng độ sắt, magie ............................................. 52
Bảng 3.27. Tác động của thuốc lên nồng độ calci, calci ion ...................................... 52
Bảng 3.28. Một số đặc điểm lâm sàng khi điều trị bằng CaNa2EDTA .................... 53
Bảng 3.29. Một số đặc điểm lâm sàng khi điều trị bằng penicilamin ..................... 54
Bảng 3.30. Một số đặc điểm lâm sàng khi điều trị bằng succimer ............................ 55
Bảng 3.31. Kết quả điều trị ngộ độc chì bằng thuốc giải độc chì............................... 56


DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1.

penicilamin trong nhóm BN nặng............................................................. 47

Hình 3.7.

Mức độ giảm nồng độ chì máu khi điều trị bằng penicilamin và
succimer ở hai nhóm BN ngộ độc mức độ trung bình và nhẹ ................ 48

Hình 3.8.

Tác động của thuốc lên chỉ số hemoglobin trong khi điều trị ................. 49


ĐẶT VẤN ĐỀ
Trong điều trị cấp cứu chống độc nhi khoa, ngộ độc độc chì là một bệnh lý
hay gặp, có tính chất nguy hiểm đến tính mạng, gây hậu quả lâu dài đến sự phát
triển tâm thần và thể chất của trẻ em. Chính vì thế, bệnh lý ngộ độc chì ở trẻ em
luôn là vấn đề thời sự và được nhiều quốc gia trên thế giới quan tâm [63].
Tại Việt Nam, ngoài nguyên nhân ngộ độc chì do các vật dụng chứa chì, ô
nhiễm chì trong đất, nước, không khí, thời gian gần đây còn phát hiện một lượng
lớn trẻ bị ngộ độc chì do dùng các thuốc không rõ nguồn gốc xuất xứ (gọi chúng
là thuốc cam), có hàm lượng chì cao để điều trị một số bệnh ở trẻ nhỏ như tưa
lưỡi, loét miệng [2]. Điển hình như năm 2011 tại bệnh viện Nhi trung ương, tỷ lệ
ngộ độc chì do thuốc cam chiếm 67% tổng số trẻ ngộ độc kim loại chì, gây 20%
tỷ lệ tử vong[10].
Ngộ độc chì gây ra những tổn hại nặng nề lên trí tuệ và sự phát triển của trẻ
em. Trong ngộ độc cấp tính chì, trẻ có thê bị hôn mê, co giật,.. thậm chí tử vong
nếu không được cấp cứu kịp thời. Ngộ độc chì mạn tính gây ra các bệnh lý về
tiêu hóa, thần kinh, tim mạch,.. trẻ chậm phát triển về thể chất lẫn tinh thần, trở
thành gánh nặng cho gia đình và xã hội [20, 27]. Do đó, công tác phòng ngừa,
điều trị ngộ độc chì là rất quan trọng và cần thiết.

CHƢƠNG I: TỔNG QUAN
1.1. Tổng quan về ngộ độc chì ở trẻ em:
1.1.1. Ngộ độc chì:
Theo hiệp hội Nhi khoa Hoa Kỳ, ngộ độc chì là khi nồng độ chì trong máu
lớn hơn hoặc bằng 10 µg/dL gây ra [20, 55].
Ngộ độc chì cấp tính là bệnh lý ngộ độc chì khi tiếp xúc với nồng độ chì
cao trong thời gian ngắn. Trong ngộ độc chì cấp, trẻ thường có biểu hiện thờ ơ,
đau đầu, nôn, quấy khóc hoặc li bì, rối loạn ý thức, co giật, hôn mê, liệt dây thần
kinh sọ, nhiều khi có biểu hiện của tăng áp lực nội sọ (khi chì máu >70 µg/dL).
Tổn thương não ở trẻ em hay gặp hơn ở người lớn. Ngoài ra còn một số biểu
hiện như thiếu máu, da xanh, niêm mạc nhợt, tiểu vàng, mệt mỏi nhiều.
Ngộ độc mạn tính là khi trẻ tiếp xúc với nồng độ chì thấp, lặp lại trong thời
gian dài. Khác với các đặc điểm lâm sàng trong ngộ độc cấp tính, các triệu
chứng trong ngộ độc mạn thường không rõ ràng dễ nhầm lẫn với các bệnh khác
như thiếu máu, chậm lớn, chậm phát triển chiều cao, táo bón, giảm khả năng tiếp
thu và học tập, giảm chỉ số IQ (khi chì máu ở khoảng 10-30 mcg/dl).
1.1.2. Nguồn gốc ngộ độc chì và đường xâm nhập của chì vào cơ thể:
Một số ngành nghề như sản xuất sơn, luyện kim, khai khoáng là nguyên
nhân chính dẫn tới ngộ độc chì ở người lớn. Những người này mang nguồn lây
về lây nhiễm cho người thân, đặc biệt là trẻ em. Lượng chì trong đất, nước cũng
có thể gây nhiễm độc cho con người, đặc biệt là tại các vùng có các nhà máy
luyện kim, khai khoáng, chất thải có chứa chì [1, 2, 38]. Tại Mỹ, nhiễm độc chì
do nước uống chiếm 14 - 20 %, nguồn lây nhiễm độc nhiều nhất cho trẻ em là
sơn tường có chì [63]. Tại Việt Nam, việc sử dụng một số bài thuốc y học cổ
truyền không rõ nguồn gốc xuất xứ (thường gọi là thuốc cam), chứa hàm lượng
chì cao là một nguyên nhân gây nhiều ca bệnh ngộ độc chì ở trẻ em [10]. Thuốc
cam (được chế biến từ các vị thuốc đông y tán nhỏ thành bột hoặc trộn với hồ

3


tính của chì [48]. Sự hấp thu chì ở đường tiêu hóa cũng chịu nhiều tác dụng của

4


dịch mật. Chu kỳ gan ruột làm tăng vòng luôn chuyển của chì. Muối mật cũng
có thể hòa tan chì, tạo điều kiện cho hấp thu chì tăng. Chế độ ăn ít vitamin D có
thể làm tăng Pb trong xương, trong khi chế độ ăn ít vitamin C làm tăng Pb trong
máu. Sự hấp thu chì còn phụ thuộc vào nồng độ các ion khác trong ruột, nồng độ
chì máu tăng khi thiếu sắt và calci [14, 27, 29].
1.1.3.2. Phân bố, tích lũy:
Chì được hấp thu, vận chuyển trong máu đến các cơ quan. Khoảng 95% chì
máu chứa trong hồng cầu. Chì vào hồng cầu kết hợp với bốn loại protein khác
nhau. Khả năng chì gắn nhiều nhất là các enzyme δ-aminolevulenic dehydrase
(35-85%). Khi nồng độ chì máu khoảng 850 µg/l thì sự gắn với enzyme này là
tối đa. Protein có khối lượng phân tử là 45 kda gắn 12 - 16% lượng chì trong
máu, protein có khối lượng phân tử nhỏ hơn 10 kda gắn dưới 10% lượng chì
trong máu. Loại protein còn lại gắn chì không phân giải chiếm 2 - 45% lượng
chì trong máu [47]. Một phần chì trong huyết tương tồn tại dưới dạng albumin Pb để vận chuyển và phân bố đến các cơ quan như gan, lách, thận, não, tinh
hoàn (các mô mềm) và xương (mô cứng).
Theo nhiều tác giả, có 90 - 95% lượng chì vào trong cơ thể sẽ được tích lũy
trong xương, trong đó khoảng ¾ ở dạng không hòa tan, ít độc và ¼ ở tủy xương
gây độc. Quá trình lắng đọng chì ở xương phụ thuộc vào chuyển hóa calci và
vitamin D. Chì được gắn vào xương dưới dạng triphosphat-Pb không tan. Nếu
nhiễm độc thường xuyên và lâu dài, chì có thể dần thay thế calci trong xương.
Dạng Pb nằm im này có thể hòa tan vào máu dưới dạng chì (II) hydrophosphat
dễ tan (PbHPO4) khi cơ thể có những biến đổi bất thường như tăng acid máu
[14]. Như vậy, chì tích lũy trong cơ thể gồm phần mô mềm có thể gây độc trực
tiếp, và phần trong xương như kho cất giữ, có thể giải phóng chì vào máu gây
nhiễm độc.

E–S
H

SH
+ Pb2+

E

E=S

+

SH

6

[Pb

S - H]+ + H+


Chu trình Krebs

Chẹn nhóm SH, ức
chế gián tiếp

Succinyl-Coenzym A + Glycin
ALA – Synthetase
Acid δ aminolevulinic (ALA)


(gắn Fe2+ vào Hem)
Hem
Globin

Hemoglobin
Hình 1.1. Quá trình chì kìm hãm sinh tổng hợp hemoglobin

7


Trong quá trình tổng hợp hem, chì ức chế ba enzyme quan trọng theo cơ
chế trên là: ALA-synthetase, ALA-dehydratase và ferrochelatase [4]. Chì gây ức
chế sự hoạt động của enzyme acide aminolevulinique dehydratase (ALAD), dẫn
đến sự tăng đào thải acide aminolevulinique (ALA) qua nước tiểu; ức chế hoạt
động của enzyme ferrochelatase làm tăng protoporphyrine và sắt trong máu.
Protoporphyrine tự do sẽ kết hợp với kẽm tạo thành protoporphyrine - kẽm
(PPZ); ức chế enzyme decarboxylase tổng hợp coprotoporphyrine làm tăng đào
thải coprotoporphyrine trong nước tiểu và phân.
Thiếu máu do ngộ độc chì thường ở mức độ nhẹ hoặc trung bình. Thiếu
máu có thể là đẳng sắc hoặc nhược sắc với kích thước hồng cầu bình thường, có
thể kèm theo tăng nhẹ nồng độ ferritnie trong máu hoặc không tăng.
1.1.4.2. Trên hệ tim mạch:
Chì gây cao huyết áp bởi hai cách thức sau: Một là, chì làm mất tác dụng
của các chất ức chế enzyme chuyển của hệ renin - angiotensin - aldosteron
(RAA) trong máu là hệ có vai trò điều hòa trương lực mạch máu, tức là điều
hòa huyết áp. Do enzyme chuyển không bị ức chế nên angiotensin I được
chuyển thành angiotensin II là một chất co mạch rất mạnh (mạnh hơn 40 lần
nor-adrenalin). Đồng thời angiotensin II cũng kích thích vỏ thượng thận tiết ra
aldosteron làm tăng tái hấp thu nước và natri ở ống thận, kích thích hệ giao
cảm làm tăng tiết catecholamin, kích thích vùng dưới đồi tuyến yên tiết arginin-vasopressin là hormone chống lợi niệu, vì vậy gây tăng huyết áp. Angiotensin II cũng làm tăng sinh các sợi cơ trơn và các chất collagen làm phì đại

giảm chức năng thận, tăng ure máu, giảm độ thanh lọc creatinine..
Chì được tích lũy trong gan và thải trừ dần. Vì vậy khi tích lũy trong gan
chì phát huy độc tính của nó đối với các tế bào gan. Chì tác động tới hệ thống
cytocrom P450 của gan, do đó ảnh hưởng tới chuyển hóa thuốc cũng như các
chất xenobiotic. Chì gây tổn thương tế bào gan và làm giảm chức năng gan thể
hiện qua sự giảm hoạt độ cholinesterase, giảm albumin và tăng hoạt độ GOT,
GPT huyết thanh. Ở mắt, tổn thương trên mắt gặp tương đối sớm. Các chấn
thương võng mạc là dấu hiệu sớm của nhiễm độc chì gây tổn thương thần kinh
thị giác [27, 29, 59].

9


1.1.4.5. Chì gia tăng gốc tự do và gây hại cho hệ thống oxy hóa của cơ thể:
Trong chu trình krebs, chì ức chế ALAD, dẫn đến ứ đọng ALA. ALA ứ
đọng nhanh chóng enol hóa, sau đó oxy hóa bởi O2 qua carbon trung tâm. Đây
chính là hiện tượng tự oxy hóa của ALA, kết quả của chuỗi phản ứng trên dẫn
đến giải phóng các chất oxy hóa O2*-, H2O2. Chì là tác nhân xúc tác sản sinh ra
các dạng oxy hoạt động qua nhiều loại phản ứng. Chì khơi mào phản ứng sinh
gốc tự do từ quá trình oxy hóa hemoglobin thành methemoglobin. Nồng độ methemoglobin tăng ở những trường hợp nhiễm chì [14, 51].
1.1.5. Dịch tễ ngộ độc chì:
Theo báo cáo thường niên của WHO 2010, ngộ độc chì chiếm khoảng 0,6%
gánh nặng bệnh tật toàn cầu. Nguy cơ ngộ độc chì ở trẻ em là rất lớn vì chì là
một kim loại có mặt rất phổ biến trong các vật dụng sinh hoạt hàng ngày cũng
như có rất nhiều trong môi trường [63]. Theo khảo sát của CDC, năm 2010 tại
Mỹ có khoảng 890000 trẻ em dưới 6 tuổi có nồng độ chì máu ≥ 10 µg/dL, và
đến năm 2011 tỉ lệ này còn 0,56% [22]. Tại Pháp tỷ lệ trung bình hàng năm của
ngộ độc chì ở trẻ em là 5,9/100.000 trẻ em/năm. Tỷ lệ phần trăm của trẻ em có
nồng độ chì trong máu >10 µg/dl tăng từ 24,5% năm 1995 lên 8,5% vào năm
2002 [28]. Lo ngại những tác hại to lớn của chì, đã có rất nhiều quốc gia trên thế

 Mức độ trung bình (tiền bệnh lý não):
- Lâm sàng:
+ Thần kinh trung ương: tăng kích thích, ngủ lịm từng lúc, bỏ chơi, quấy
khóc.
+ Tiêu hóa: Nôn từng lúc, đau bụng, chán ăn.
- Xét nghiệm: Nồng độ chì máu: 45-70 µg/dL
 Mức độ nhẹ
- Lâm sàng: kín đáo hoặc không triệu chứng
- Xét nghiệm: Nồng độ chì máu:
- Theo dõi dùng thuốc: Trong quá trình dùng thuốc cần theo dõi các biểu
hiện lâm sàng, các chỉ số cận lâm sàng để đánh giá hiệu quả điều trị cũng như
các tác dụng không mong muốn của thuốc lên cơ thể. Do vậy, việc thực hiện các
xét nghiệm chì máu, chì niệu, công thức máu, chức năng gan, thận, nồng độ các
kim loại khác trong huyết tương như calci, magie, sắt là điều cần thiết.
 Phác đồ điều trị thuốc gắp chì ở trẻ em:
Theo hướng dẫn điều trị của BYT, việc lựa chọn, sử dụng các thuốc giải
độc chì phụ thuộc vào triệu chứng, nồng độ chì máu.

13


Bảng 1.1. Hướng dẫn sử dụng thuốc gắp chì cho trẻ em của BYT 2012
Nồng độ chì

Chì máu >70

Cách dùng 1 đợt

Tên thuốc, liều dùng

máu (μg/dL)

 Dimecaprol (BAL):

Dùng kết hợp:

và có bệnh

BAL: 24 mg/kg/24h

- Truyền tĩnh mạch liên tục

Hoặc:

trong 24 giờ, hoặc chia 2-4 để

Penicilamin: 25-35mg/kg/24h.

truyền ngắt quãng trong ngày.

Không chỉ định gắp thường quy.

- Dùng 5 ngày/đợt.

Dùng thuốc gắp nếu: trẻ

Hướng dẫn
điều trị

25-45 mcg/dL

45-70 mcg/dL
và không có
triệu chứng

Học viện nhi
khoa Mỹ 1995

Succimer hoặc
penicilamin

Succimer

CaNa2EDTA

Dimercaprol với
CaNa2EDTA

Dimercaprol với
CaNa2EDTA

Ủy ban về thuốc
châu âu, 1995

Không có chỉ

Dimercaprol với
CaNa2EDTA

Ủy ban về sức
khỏe môi trường
châu âu, 2005

Không có chỉ
định thuốc giải
độc chì

Succimer hoặc
CaNa2EDTA

CaNa2EDTA

CaNa2EDTA

CaNa2EDTA

15


1.3. Tổng quan về các thuốc giải độc chì trong điều trị ngộ độc chì:
Các thuốc giải độc chì còn gọi là thuốc gắp chì, có tính chất tạo phức bền
vững với chì, ngăn không cho chì kết hợp với enzyme và các phân tử sinh học
trong cơ thể, đồng thời giải phóng các chất sinh học kết hợp với chì do cạnh
tranh tạo phức [5, 14, 25].
1.3.1. Dinatri calci edetat (CaNa2EDTA):
1.3.1.1. Dược lý và cơ chế tác dụng: