BỘ Y TẾ
TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI

LÊ HUY DƢƠNG

NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG DANH MỤC
TƢƠNG TÁC THUỐC BẤT LỢI CẦN
CHÚ Ý TRONG THỰC HÀNH LÂM SÀNG
TẠI BỆNH VIỆN ĐA KHOA HỢP LỰC
THANH HÓA
LUẬN VĂN DƢỢC SỸ CHUYÊN KHOA CẤP I

HÀ NỘI - 2017


BỘ Y TẾ
TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI

LÊ HUY DƢƠNG

NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG DANH MỤC
TƢƠNG TÁC THUỐC BẤT LỢI CẦN
CHÚ Ý TRONG THỰC HÀNH LÂM SÀNG
TẠI BỆNH VIỆN ĐA KHOA HỢP LỰC
THANH HÓA
LUẬN VĂN DƢỢC SỸ CHUYÊN KHOA CẤP I
CHUYÊN NGHÀNH DƯỢC LÝ DƯỢC LÂM SÀNG
MÃ SỐ: 60 72 04 05
Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS. Nguyễn Hoàng Anh
Thời gian thực hiện: 15/5/2017 đến 15/9/2017



MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC CÁC HÌNH
ĐẶT VẤN ĐỀ ....................................................................................................... 1
CHƢƠNG I. TỔNG QUAN ................................................................................ 3
1.1. Đại cương về tương tác thuốc............................................................... 3
1.1.1. Khái niệm tương tác thuốc ............................................................. 3
1.1.2. Phân loại tương tác thuốc ............................................................... 3
1.1.3. Các yếu tố ảnh hưởng đến tương tác thuốc .................................... 4
1.1.4. Dịch tễ của tương tác thuốc............................................................ 6
1.1.5. Ý nghĩa của tương tác thuốc trong thực hành lâm sàng ................. 7
1.2. Các biện pháp kiểm soát tương tác thuốc trong thực hành lâm sàng ... 8
1.2.1. Các cơ sở dữ liệu tra cứu tương tác thuốc...................................... 8
1.2.2. Bảng tương tác đáng chú ý ........................................................... 15
1.3. Giới thiệu về bệnh viện đa khoa Hợp Lực Thanh Hóa ...................... 19
CHƢƠNG 2. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .............. 21
2.1. Giai đoạn 1: Xây dựng danh mục tương tác thuốc bất lợi cần chú ý dựa
trên lý thuyết từ danh mục thuốc sử dụng tại Bệnh viện Đa khoa Hợp Lực 21
2.1.1. Đối tượng nghiên cứu ..................................................................... 21
2.1.2. Nội dung nghiên cứu....................................................................... 21
2.1.3. Phương pháp nghiên cứu ................................................................ 22
2.2. Giai đoạn 2: Xây dựng danh mục tương tác thuốc bất lợi có cần chú ý
qua khảo sát bệnh án nội trú ........................................................................ 25


2.2.1. Đối tượng nghiên cứu ..................................................................... 25
2.2.2. Nội dung nghiên cứu....................................................................... 25
2.2.3. Phương pháp nghiên cứu ................................................................ 25


DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT

ADR

Phản ứng có hại của thuốc (Adverse Drug Reaction).

BNF

Dược thư Quốc gia Anh (British National Formulary).

CSDL

Cơ sở dữ liệu.

DIF

Drug Interaction Facts.
Hansten and Horn‟s Drug Interactions Analysis and

HH

Management.
Hệ số tương quan nhóm (Intraclass Correlation

ICC

Coefficient).

INR



DANH MỤC CÁC BẢNG
Tên bảng
Bảng 1.1

Một số cơ sở dữ liệu tra cứu tương tác thuốc thường
dùng

Trang
9

Bảng 1.2 Bảng phân loại mức độ nặng của tương tác trong MM

11

Bảng 1.3 Bảng phân loại mức độ y văn ghi nhận trong MM

12

Bảng 1.4 Bảng phân loại mức độ của tương tác trong DIF

13

Bảng 1.5

Bảng 2.1

Bảng 25 cặp tương tác có ý nghĩa lâm sàng nhất theo
nghiên cứu của Daniel C.Malone và cộng sự

sàng tại bệnh viện Đa khoa Hợp Lực Thanh Hóa

35

40

43

49


DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
Tên hình

Trang

Hình 2.2

Sơ đồ tóm tắt quá trình thực hiện giai đoạn 1

24

Hình 2.3

Sơ đồ tóm tắt quá trình giai đoạn 2

27

Hình 3.1


Tương tác thuốc là vấn đề thường gặp trong thực hành lâm sàng, đôi
lúc mang lại lợi ích đáng kể như phối hợp thuốc huyết áp với thuốc lợi tiểu để
điều trị tăng huyết áp [1], [2]. Tuy vậy, trong nhiều trường hợp tương tác
thuốc là nguyên nhân gây ra các biến cố bất lợi của thuốc, bao gồm xuất hiện
độc tính hoặc phản ứng có hại trong quá trình sử dụng, thất bại trong điều trị,
kéo dài thời gian nằm viện, tăng chí phí điều trị, thậm chí là nguyên nhân gây
tử vong cho bệnh nhân [9], [28]. Theo một tổng quan y văn công bố 2007,
ước tính khoảng 0,6% số bệnh nhân nhập viện và khoảng 0,1% số bệnh nhân
tái nhập viện với lý do gặp ADR liên quan đến tương tác thuốc [11]. Tỷ lệ gặp
phản ứng có hại của thuốc (ADR) khi phối hợp nhiều loại thuốc sẽ tăng lên
theo cấp số nhân. Một thống kê dịch tễ học cho thấy ADR là 7% ở bệnh nhân
dùng phối hợp 6-10 loại thuốc, nhưng tỷ lệ này sẽ là 40% khi phối hợp 16-20
thuốc [1].
Để kiểm soát tương tác thuốc các bác sỹ và dược sỹ có thể tra cứu
thông tin trong nhiều các cơ sở dữ liệu (CSDL) khác nhau như sách chuyên
khảo, phần mềm, tra cứu trực tuyến. Chính do sự đa dạng về nguồn thông tin
trên gây khó khăn cho bác sỹ, dược sỹ trong việc lựa chọn nguồn thông tin
phù hợp và chính xác bởi sự không đồng nhất của các khuyến cáo từ các
nguồn trên [8], [31].
Bệnh viện Hợp Lực là bệnh viện đa khoa hạng II có quy mô lớn tại
Thanh Hóa và khu vực bắc miền trung, với loại hình bệnh tật đa dạng. Việc
phối hợp nhiều thuốc trong bệnh án nội trú là tất yếu nên nguy cơ gặp ADR
do tương tác thuốc không thể tránh khỏi [2]. Do đó, tương tác thuốc luôn là
vấn đề được quan tâm trong điều trị.
Xuất phát từ yêu cầu thực tế trên, nhóm nghiên cứu thực hiện đề tài
“Nghiên cứu xây dựng danh mục tương tác thuốc bất lợi cần chú ý trong
thực hành lâm sàng tại bệnh viện Hợp Lực Thanh Hóa” với ba mục tiêu sau:
1



nhân, tuy nhiên, vẫn có tương tác mang lại lợi ích và được ứng dụng trong
điều trị như phối hợp một thuốc hạ huyết áp và một thuốc lợi tiểu để đạt hiệu
quả tốt hơn trong điều trị, hay phối hợp hai thuốc điều trị đái tháo đường để
kiểm soát nồng độ đường máu ở bệnh nhân đái tháo đường typ 2 hoặc kết hợp
adrenalin và lidocain để kéo dài tác dụng gây tê [11], [20].
Trong phạm vi đề tài, chúng tôi chỉ đề cập đến tương tác thuốc bất lợi.
Tương tác thuốc - thuốc là tương tác xảy ra khi nhiều thuốc được sử dụng
đồng thời [3]. Ví dụ phối hợp clarithromycin với simvastatin dẫn đến nguy
các bệnh về cơ, đau cơ và cơ tiêu cơ vân cấp [1].
1.1.2. Phân loại tƣơng tác thuốc
Tương tác thuốc được phân loại thành hai nhóm dựa trên cơ chế của
tương tác, bao gồm tương tác dược dược động học và tương tác dược lực học
[1], [3], [10].
1.1.2.1. Tƣơng tác dƣợc động học
Tương tác dược động học (pharmacokinetic interactions) là tương tác
tác động lên các quá trình hấp thu, phân bố, chuyển hóa, thải trừ của thuốc
trong cơ thể. Từ đó, làm sự thay đổi một hay nhiều các thông số động học cơ
3


bản của các quá trình này, dẫn đến thay đổi tác dụng dược lý hoặc độc tính
của thuốc. Tương tác dược động học là loại tương tác xảy ra trong suốt quá
trình tuần hoàn của thuốc trong cơ thể, khó đoán trước và không liên quan đến
cơ chế tác dụng của thuốc [3].
1.1.2.2. Tƣơng tác dƣợc lực học
Tương tác dược lực học (pharmacodynamic interactions) là những
tương tác xảy ra tại các thụ thể (receptor) của thuốc. Tương tác có thể xảy ra
trên cùng một thụ thể hoặc trên các thụ thể khác nhau, tương tác loại này gặp
khi phối hợp các thuốc có tác dụng dược lý hoặc tác dụng phụ tương tự nhau
hoặc đối kháng nhau. Đây là loại tương tác đặc hiệu, các thuốc có cùng cơ chế

cao tuổi có những thay đổi nhiều so với người trưởng thành do suy giảm chức
năng các cơ quan như gan, thận… Bệnh nhân béo phì hay suy dinh dưỡng,
thường có sự thay đổi mức độ chuyển hóa enzym vì thế đối tượng này nhạy
cảm hơn và dễ bị ảnh hưởng bởi tương tác thuốc hơn. Những đối tượng khác
có nguy cơ cao là những bệnh nhân bệnh nặng, bệnh nhân mắc bệnh tự miễn
hay những đã trải qua phẫu thuật ghép cơ quan [14], [20], [21].
- Yếu tố thuộc về thuốc
Số lượng thuốc bệnh nhân sử dụng càng tăng thì bệnh nhân càng có nguy
cơ cao gặp phải tương tác thuốc bất lợi, tần suất tương tác thuốc 3 - 5% khi
dùng vài thuốc và tới 20% khi dùng 10 - 20 thuốc [3], [20]. Số tương tác
thuốc tăng theo số thuốc phối hợp trong đơn thuốc, số tương tác thuốc có ý
nghĩa lâm sàng tăng từ 34% khi bệnh nhân dùng 2 thuốc lên 82% khi dùng
trên 7 thuốc [27].
Các thuốc có khoảng điều trị hẹp như: kháng sinh aminoglycosid,
cyclosporin, digoxin, những thuốc điều trị HIV, thuốc chống đông, thuốc điều
trị loạn nhịp tim (quinidin, lidocain, procainamid), những thuốc điều trị động
kinh (carbamazepin, phenytoin, acid valproic) và thuốc điều trị đái tháo
đường (insulin, dẫn chất sulfonylure đường uống) [14], [20].

5


- Yếu tố thuộc về cán bộ y tế
Nếu bệnh nhân được điều trị bởi nhiều bác sỹ cùng lúc, mỗi bác sỹ có thể
không nắm được đầy đủ thông tin về những thuốc bệnh nhân đã được kê đơn
và đang sử dụng. Điều này có thể dẫn đến những tương tác thuốc nghiêm
trọng không được kiểm soát [14], [20]. Một số nguồn thông tin tra cứu tương
tác mà các bác sỹ có thể tiếp cận trong việc kiểm tra tương tác thuốc (TTT)
như tờ hướng dẫn sử dụng, MIMS, VIDAL, Dược thư, thông tin từ dược sỹ
lâm sàng hoặc sử dụng các phần mềm tra cứu TTT sẽ làm giảm thiểu các

bệnh nhân không có TTT có thời gian nằm viện ngắn hơn có ý nghĩa
(HR=0,54; 95%CI: 0,37-0,80) [12]. Tổng quan hệ thống và phân tích meta
thực hiện bởi Dechanont và cộng sự cho thấy, tỷ lệ bệnh nhân nhập viện do
tương tác thuốc là 1,1% (tứ phân vị 25%; 75%: 0,4-2,4), tỷ lệ bệnh nhân phải
điều trị ngoại trú do TTT là 0,1% (tứ phân vị 0,0 – 0,3), các nhóm thuốc chủ
yếu liên quan tới tình trạng nhập viện do TTT bao gồm thuốc chống viêm
không steroid (NSAIDs), warfarin [15].
Hậu quả của tương tác thuốc còn ảnh hưởng trực tiếp đến nhân viên, cơ sở
y tế cũng như các công ty Dược phẩm. Thầy thuốc có thể phải chịu trách
nhiệm pháp lý nếu những ảnh hưởng xấu lên sức khỏe của bệnh nhân là kết
quả của tương tác thuốc. Cơ sở điều trị phải chịu các gánh nặng về chi phí,
nguồn lực để chẩn đoán, điều trị cho bệnh nhân gặp phải tương tác nguy
hiểm, đe dọa tính mạng. Bên cạnh đó, các công ty Dược phẩm cũng đối mặt
với nguy cơ tốn kém chi phí đầu tư, thời gian, tài chính nếu một thuốc bị rút
ra khỏi thị trường vì xảy ra tương tác nghiêm trọng trên lâm sàng, thậm chí có
khả năng phải theo đuổi các thủ tục pháp lý lâu dài. Thực tế cho thấy, trong
khoảng thời gian từ năm 1998 đến 2003, 5 trên 10 thuốc bị rút số đăng ký
khỏi thị trường Hoa Kỳ do gây ra các tương tác thuốc nghiêm trọng [23].
Ảnh hưởng của TTT dẫn đến những thái độ xử trí khác nhau của người
thầy thuốc. Một bộ phận trong số họ trở nên quá cảnh giác với các tương tác
thuốc, hạn chế việc sử dụng các thuốc có khả năng tương tác cao. Tuy vậy
7


nếu có biện pháp theo dõi phù hợp và thận trọng những tương tác này trong
quá trình dùng thuốc sẽ đem lại hiệu quả lớn cho bệnh nhân. Quan điểm này
càng bị cường điệu hóa bởi rất nhiều cảnh báo về tương tác thuốc trong các cơ
sở dữ liệu (CSDL). Một số CSDL không phân biệt rõ ràng cặp tương tác nào
đã được nghiên cứu đầy đủ và có các bằng chứng trong y văn với các cặp
tương tác mới chỉ xuất hiện trên một vài bệnh nhân đơn lẻ [10]. Ngược lại,


Drug interactions –
Micromedex® Solutions

Loại

Ngôn

Nhà xuất bản/

CSDL

ngữ

Quốc gia

Tiếng

Truven Health

Anh

Analytics/ Mỹ

Phần mềm
tra cứu trực
tuyến
Sách/ phần

2

Tương tác thuốc và chú ý
khi chỉ định

Health®/ Mỹ

khoa Anh và

mềm tra

Tiếng

Hiệp hội Dược

cứu trực

Anh

sĩ Hoàng gia

tuyến

Sách

Management
Stockley‟s Drug Interactions

Kluwer

Hiệp hội Y



9

Tiếng
Việt

Nhà xuất bản
Y
học/ Việt Nam


Sách/ phần
7

Thésaurus des interactions

mềm tra

Tiếng

médicamenteuses

cứu trực

Pháp

ANSM/ Pháp

tuyến
Phần mềm


Phần mềm
tra cứu trực
tuyến

Multi-drug Interaction

Phần mềm

Checker

tra cứu trực

(http://www.medscape.com/) tuyến

Tiếng
Anh

Medscape
LLC/
Mỹ

Drug interactions - Micromedex® Solutions (MM) [35]
Drug interactions - Micromedex® Solutions là một phần mềm tra cứu
tương tác thuốc trực tuyến cung cấp bởi Truven Health Analytics và là một
công cụ tra cứu được dùng phổ biến tại Hoa Kỳ. Hiện nay, phần mềm này
cung cấp thông tin về tất cả các dạng tương tác: tương tác thuốc - thuốc, thuốc
- thực phẩm chức năng, thuốc - thức ăn, thuốc - ethanol, thuốc - thuốc lá,
thuốc - bệnh lý, thuốc - thời kỳ mang thai, thuốc - thời kỳ cho con bú, thuốc xét nghiệm và thuốc - phản ứng dị ứng. Mỗi kết quả tra cứu về một tương tác
thuốc bao gồm các phần sau: tên thuốc (hoặc nhóm thuốc) tương tác, mức độ


Nhẹ

thể làm tăng tần suất hoặc mức độ nặng của phản ứng
có hại nhưng thường không cần thay đổi thuốc điều trị.

Không rõ

Không rõ

11


Bảng 1.3. Bảng phân loại mức độ y văn ghi nhận trong MM.
Mức độ y văn ghi

Ý nghĩa

nhận về tƣơng tác
Rất tốt

Các nghiên cứu có kiểm soát tốt đã chứng minh rõ
ràng sự tồn tại của tương tác.
Các tài liệu tin cậy cho thấy có tồn tại tương tác

Tốt

nhưng vẫn còn thiếu các nghiên cứu có kiểm soát
tốt.
Dữ liệu hiện có nghèo nàn, nhưng dựa vào đặc tính


nặng

Mức độ y văn ghi nhận về tƣơng tác

ý nghĩa

của tƣơng tác

1

Nghiêm trọng

Đã được chứng minh/ có khả năng/ nghi ngờ

2

Trung bình

Đã được chứng minh/ có khả năng/ nghi ngờ

3

Nhẹ

Đã được chứng minh/ có khả năng/ nghi ngờ

Nghiêm

4

13


Hansten and Horn’s Drug Interactions Analysis and Management
(HH) [21]
Đây là một ấn phẩm khác do Wolters Kluwer Health® phát hành của
hai tác giả Philip D. Hansten và John R. Horn. Tài liệu này chú trọng vào việc
quản lý tương tác thuốc để cải thiện kết quả trên bệnh nhân. Mỗi chuyên luận
của HH cung cấp thông tin về tên thuốc tương tác, hậu quả, cơ chế, tóm tắt dữ
liệu về tương tác trong y văn và đặc biệt là các yếu tố nguy cơ, biện pháp xử
trí tương tác và tài liệu tham khảo. Mức độ của tương tác được đánh giá dựa
trên mức độ can thiệp của tương tác trên lâm sàng.
Stockley’s Drug Interactions và Stockley’s Interactions Alerts [10],
[34]
Stockley‟s Interactions là nguồn tài liệu toàn diện về tương tác thuốc và
có trích dẫn các nguồn tài liệu có bản quyền trên toàn thế giới. Tương tác
trong CSDL này bao gồm tương tác của các loại thuốc điều trị, dược liệu,
thực phẩm, đồ uống, thuốc trừ sâu và một số thuốc bị lạm dụng. Stockley‟s
Interaction Alerts được xây dựng từ bản Stockley‟s Drug Interactions giúp
các chuyên gia y tế để kiểm tra nhanh các tương tác trong thực hành lâm sàng.
Stockley‟s Interaction Alerts phân loại tương tác thành bốn mức độ. Mỗi kết
quả tra cứu về một tương tác thuốc trong Stockley‟s Interaction Alerts bao
gồm các phần sau: tên thuốc (nhóm thuốc) tương tác, mức độ ý nghĩa của
tương tác, hậu quả của tương tác, biện pháp kiểm soát tương tác và mô tả
ngắn gọn về tương tác qua ba tiêu chí: mức độ can thiệp, mức độ nặng và mức
độ y văn ghi nhận về tương tác. Tuy nhiên, không giống như DIF, không có
tiêu chí đánh giá mức độ chung của tương tác dựa trên mức độ nặng, mức độ
can thiệp và mức độ y văn ghi nhận về tương tác.
Tƣơng tác thuốc và chú ý khi chỉ định [1]
Tương tác thuốc và chú ý khi chỉ định là tài liệu tra cứu chuyên khảo về

Sự hạn chế của phần mềm kê đơn điện tử và tính không thống nhất giữa
các CSDL trong việc phát hiện hay nhận định tương tác dẫn tới sự cần thiết
15


xây dựng các danh mục tương tác thuốc đáng chú ý. Xây dựng danh mục
tương tác thuốc đáng chú ý đã được tiến hành tại nhiều quốc gia trên thế giới.
Trên thế giới đã có khá nhiều các nghiên cứu từ về việc đưa ra các cặp
tương tác có ý nghĩa lâm sàng ngắn gọn, dễ sử dụng để áp dụng cho các cơ sở
khám chữa bệnh. Nghiên cứu Ghulam Murtaza và cộng sự năm (2015) thực
hiện trên đối tượng bệnh nhân tim mạch điều trị nội trú tại một bệnh viện ở
Pakistan đã thiết lập danh mục 10 cặp tương tác có tần suất gặp cao nhất trên
đối tượng bệnh nhân này [26]. Một nghiên cứu khác năm 2004 của Malone
và cộng sự tại Hoa Kỳ đã đưa ra danh sách 25 cặp tương tác quan trọng trên
lâm sàng thường xảy ra trong điều trị ngoại trú [25]. Danh mục 25 cặp tương
tác này được trình bày trong bảng 1.5 dưới đây.
Tại Việt Nam đã có một số nghiên cứu với quy mô tại các bệnh viện đa
khoa và chuyên khoa như nghiên cứu của Hoàng Vân Hà tại Bệnh viện Thanh
Nhàn năm 2012 đưa ra 25 cặp tương tác thuốc cần chú ý trong thực hành lâm
sàng [7]. Nghiên cứu của Nguyễn Thúy Hằng tại Bệnh viện Nhi Trung ương
năm 2016 cũng đưa ra 27 cặp tương tác cần chú ý trên lầm sàng tại bệnh viện
này [6].

16