BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

VŨ THỊ AN

NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM DỊCH TỄ HỌC LÂM SÀNG
VÀ HIỆU QUẢ CỦA HORMON TĂNG TRƯỞNG TRONG
ĐIỀU TRỊ THIẾU HỤT HORMON TĂNG TRƯỞNG

LUẬN VĂN BÁC SĨ NỘI TRÚ

Hà Nội - 2014


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

VŨ THỊ AN
NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM DỊCH TỄ HỌC LÂM SÀNG
VÀ HIỆU QUẢ CỦA HORMON TĂNG TRƯỞNG TRONG
ĐIỀU TRỊ THIẾU HỤT HORMON TĂNG TRƯỞNG
Chuyên ngành: Nhi khoa
Mã Số: 62.72.16.55

LUẬN VĂN BÁC SĨ NỘI TRÚ

Tôi xin được gửi lời cám ơn đến các bệnh nhân và gia đình bệnh nhân,
những người đã đóng góp phần không nhỏ cho sự thành công của luận văn


của tôi. Họ đã tin tưởng, hợp tác với tôi trong suốt quá trình khám chữa bệnh
và theo dõi điều trị.
Một điều không thể thiếu, tôi xin cảm ơn những tình cảm, lời động
viên, nhưng hy sinh của gia đình dành cho tôi trong những ngày tháng học tập
và nghiên cứu đầy gian khó và nhiều kỷ niệm.
Xin cám ơn những người bạn đồng môn đã cùng tôi vượt qua khó khăn,
cùng cảm nhận niềm vui, chia sẻ những điều nhỏ nhất trong suốt 3 năm nội
trú đầy ý nghĩa này.
Hà Nội, ngày 25 tháng 9 năm 2014

BSNT. Vũ Thị An


LỜI CAM ĐOAN
Tôi là Vũ Thị An, bác sĩ nội trú khóa XXXVI, trường Đại học Y Hà Nội,
chuyên ngành Nhi Khoa, xin cam đoan:
1. Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn
của PGS. TS. Nguyễn Phú Đạt.
2. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã
được công bố tại Việt Nam.
3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung
thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi
nghiên cứu.
Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này.
Hà Nội, ngày 25 tháng 9 năm 2014
Người viết cam đoan

KIỀN NGHỊ ............................................................................................................... 62 
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
AND

: Acid deoxyribonucleotid

CDC

: Centre for Disease Control and Prevention
(Trung tâm kiểm soát và phòng ngừa bệnh dịch)

FSH

: Follicle – stimulating hormone
(Hormon kích thích nang trứng)

FT4

: Free thyroxin
(Thyroxin tự do)

GH

: Growth hormone
(Hormon tăng trưởng)



: Polymerase chaine reaction
(Kỹ thuật phản ứng chuỗi)

SD

: Standard deviation
(Độ lệch chuẩn)


SDS

: Standard deviation score
(Điểm độ lệch chuẩn)

T3

: Triiodothyronin

T4

: Tetraiodothyronin
(Thyroxin)

TSH

: Thyroid – stimulating hormone
(Hormon kích thích tuyến giáp)



Biểu đồ 3.7: Lý do không điều trị ................................................................... 42 
Biểu đồ 3.8: Số bệnh nhân và thời gian điều trị .............................................. 43 
Biểu đồ 3.9: Đặc điểm tăng chiều cao theo thời gian giữa các nhóm tuổi ..... 44 
Biểu đồ 3.10: Xu hướng tăng chiều cao theo các năm điều trị của nhóm
nghiên cứu ....................................................................................................... 44 
Biểu đồ 3.11: Sự thay đổi tốc độ tăng trưởng chiều cao giữa các nhóm tuổi . 45 
Biểu đồ 3.12: Xu hướng thay đổi tốc độ tăng trưởng của nhóm nghiên cứu . 46 
Biểu đồ 3.13: Đặc điểm tăng cân nặng giữa các nhóm tuổi ........................... 47 
Biểu đồ 3.14: Xu hướng thay đổi cân nặng của nhóm tuổi ............................ 47 
Biểu đồ 3.15: Sự thay đổi tốc độ tăng trưởng cân nặng giữa các nhóm tuổi .. 48 
Biểu đồ 3.16: Xu hướng tốc độ tăng trưởng cân nặng của nhóm nghiên cứu 49 
Biểu đồ 3.17: Lý do dừng điều trị ................................................................... 50 


DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ

Hình 1.1: Vị trí của tuyến yên ......................................................................... 10 
Hình 1.2: Hormon tăng trưởng và các hormon khác của tuyến yên ............... 10 
Hình 1.3: Sơ đồ điều hòa bài tiết GH .............................................................. 13 
Hình 1.4: Cấu trúc hóa học của hormon tăng trưởng...................................... 19 


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Thiếu hụt hormon tăng trưởng là tình trạng xảy ra khi tuyến yên không
sản xuất không đủ hormon tăng trưởng. Thiếu hụt này có thể đơn thuần hoặc
kết hợp thiếu hụt các hormon khác của tuyến yên. Đây là nguyên nhân nội tiết
thường gặp nhất gây ra tình trạng lùn ở trẻ [1].
Tỷ lệ mắc thiếu hụt hormon tăng trưởng dao động ở các nước khác

trưởng tại Bệnh viện Nhi Trung Ương từ 2003 – 2013
2. Nhận xét hiệu quả điều trị hormon tăng trưởng tái tổ hợp ở trẻ bị lùn
tuyến yên


3

Chương 1: TỔNG QUAN

1.1. Lịch sử nghiên cứu về thiếu hụt hormon tăng trưởng
1.1.1. Trên thế giới
Trên thế giới thiếu hụt hormon tăng trưởng được chẩn đoán từ cuối thế
kỷ XVIII, nhưng mãi đến năm 1985 người ta mới bắt đầu chữa trị bằng
hormon tăng trưởng.
Năm 1950 Maurice Raben là người đầu tiên ứng dụng hormon tăng
trưởng (Growth hormon – GH) chiết xuất từ tuyến yên tử thi người để điều trị
cho trẻ thiếu hụt hormon tăng trưởng. Năm 1960, viện Sức khỏe Hoa Kỳ đã
thành lập Cục quốc gia tuyến yên (National Pituitary Agency - NPA) chuyên
thu thập, chiết xuất và cấp phát hormon tăng trưởng từ các trường hợp tử thiết
để cung cấp cho các nhà Nội tiết nhi.
Trong vòng hơn 25 năm, GH chiết xuất từ tử thi người được sử dụng
điều trị cho 7700 trẻ em được chẩn đoán thiếu hụt hormon tăng trưởng tại Hoa
Kỳ và 27000 trẻ thiếu hụt hormon tăng trưởng trên toàn thế giới [6].
Đến năm 1985, việc cung cấp hormon tăng trưởng chiết xuất từ tử thi
người ở Mỹ và hầu hết châu Âu bị dừng lại do thấy được mối liên hệ với bệnh
Creutzfeldt – Jacob. Đây là một bệnh thoái hóa hệ thần kinh trung ương được
báo cáo có khả năng do việc điều trị hormon tăng trưởng chiết xuất từ tử thi
người [6]. Bệnh nhanh chóng phát triển làm suy giảm tất cả các chức năng
thần kinh. Sự phát triển thường gây tử vong trong vòng chưa đầy một năm
[7], [8].

dược thành phố Hồ Chí Minh vì chậm tăng trưởng chiều cao, cho thấy có 14
trẻ được chẩn đoán xác định là thiếu hụt hormon tăng trưởng, trong số này có
9 trường hợp có thời gian điều trị GH tái tổ hợp là 24 tháng [14].


5
Bệnh viện Nhi Trung ương đã đưa GH tái tổ hợp vào điều trị cho trẻ
thiếu hụt hormon tăng trưởng gần 10 năm nay. Năm 2007, tác giả Nguyễn Thị
Hoàn cùng cộng sự đã đưa nhận xét ban đầu về 4 trường hợp điều trị hormon
tăng trưởng ở trẻ bị lùn yên tại bệnh viện Nhi Trung ương [12].
1.2. Đặc điểm dịch tễ học
1.2.1. Tỷ lệ mắc
Tỷ lệ hiện mắc thiếu hụt hormon tăng trưởng ở trẻ em thường được báo
cáo trung bình khoảng 1/3500 – 1/4000 trẻ. Thực tế tỷ lệ này dao động ở các
nước khác nhau [2].
Theo tác giả Stephen Kemp, nghiên cứu 80000 trẻ tại thành phố Salt
Lake, thấy có 555 trẻ có chiều cao thấp dưới 3 bách phân vị và tốc độ tăng
trưởng dưới 5 cm/năm, trong số này 33 trẻ có thiếu hụt hormon tăng trưởng,
tần số mắc là 1/3500 trẻ. Trong khi đó, tỷ lệ thiếu hụt hormon tăng trưởng tại
Sri Lanka là 1/1800 trẻ, tại Newcastle, Anh là 1/30000 trẻ [15].
Năm 2004, kết quả nghiên cứu trên 714 trẻ được chẩn đoán thiếu hụt
hormon tăng trưởng tại Bỉ từ 1986 đến 2001 cho thấy tỷ lệ hiện mắc là
1/5600. Số bệnh nhân thiếu hụt hormon tăng trưởng không rõ nguyên nhân
chiếm 41%, bẩm sinh chiếm 20% và mắc phải chiếm 35% [16].
1.2.2. Giới
Sự phân bố giới ở các bệnh nhân thiếu hụt hormon tăng trưởng theo
nghiên cứu hợp tác quốc gia Mỹ cho thấy 73% là nam, 27% là nữ [15].
Năm 2006, Kirstine Stochholm và cộng sự đã làm một nghiên cứu rộng
trên toàn quốc gia Đan Mạch về tỷ lệ hiện mắc thiếu hụt hormon tăng trưởng.
Nghiên cứu của ông cho thấy từ năm 1980 đến năm 1999, tỷ lệ mới mắc trung


7
Bảng 1.1: Các đột biến gen gây thiếu hụt hormon
tăng trưởng bẩm sinh [18]
Các đột biến

Đặc điểm di
truyền

GH nội sinh

Dấu hiệu phối

Đáp ứng điều

hợp

trị GH

GHRH
Gen mã hóa

Thấp

receptor GHRH

Không đáp ứng
với GHRH

Đáp ứng

Thấp
Thấp

Xuất hiện
kháng thể
kháng hGH
Đáp ứng
Cường Insulin
Giảm gama
globulin máu

Đáp ứng
Đáp ứng

Bất thường phát triển tuyến yên
Prop -1

Di truyền lặn

Rất thấp

Pit – 1

Di truyền lặn

Rất thấp

HESX-1/hesx1b

Thấp

thương khi sinh (đẻ mổ thai đôi, ngôi ngược..) hoặc khối u vùng dưới đồi
tuyến yên, sau xạ trị, hóa chất [18]. Dưới đây là một số nguyên nhân thiếu hụt
hormon tăng trưởng mắc phải thường gặp:
U vùng sọ hầu: u sọ hầu là khối u thường gặp nhất kết hợp với thiếu
hormon tuyến yên. Bệnh hay gặp ở trẻ 6 đến 14 tuổi [4]. Ngoài những dấu
hiệu thiếu hụt hormon thùy trước tuyến yên (chậm tăng trưởng chiều cao,
chậm dậy thì), hormon thùy sau tuyến yên (đái tháo nhạt), trẻ có thể có các
biểu hiện của khối choán chỗ như đau đầu, tăng áp lực nội sọ do chèn ép vào
não thất, những dấu hiệu thị giác (như mù, bán manh 2 bên do chèn ép vào
giao thoa thị giác).
Các khối u khác vùng tuyến yên: u tế bào mầm dẫn đến đái tháo nhạt,
thiếu hụt GH và bất thường thị giác. Sự tiết hCG (human Chorionic
Gonadotropin) bởi khối u dẫn đến dậy thì sớm ở trẻ trai. U tế bào thần kinh
đệm thị giác đơn thuần hay trong bệnh cảnh u xơ hóa thần kinh type 1, u tế
bào hình sao, có thể dẫn tới thiếu hụt hormon tăng trưởng.
Bệnh mô bào Langerhan: tế bào Langerhan khi xâm nhập vào thân


9
tuyến yên và/hoặc vùng dưới đồi dẫn đến đại tháo nhạt và thường gặp hơn là
thiếu hụt hormon tăng trưởng. Việc chẩn đoán dựa trên tìm kiếm các tế bào
khác: tổn thương nang xương trong 80% các trường hợp (hộp sọ, khung chậu,
xương sườn, xương bả vai, xương dài, cột sống), tổn thương da (viêm da dầu),
tổn thương viêm phổi kẽ, tổn thương gan, lách. Đặc biệt, tổn thương dạng u
hạt vùng dưới đồi – tuyến yên trong bệnh cảnh lao hoặc sarcoidose, dẫn đến
thiếu hụt hormon tăng trưởng [4].
Chấn thương sọ não cũng có thể dẫn tới cắt phần thân tuyến yên, dẫn
đến thiếu hụt hormon của tuyến yên. Sự phá hủy bằng phương pháp ngoại
khoa thân tuyến yên hay cả tuyến yên (u sọ hầu) dẫn dến thiếu hụt hormon
của tuyến yên.

n tăng trưở
ởng và cácc hormon khác của tuyến yên
n


11
Hormon tăng trưởng (Growth hormon – GH) là hormon được bài tiết ra
từ tuyến yên. Do có tác dụng lên tăng trưởng tế bào nên nó có tên gọi hormon
tăng trưởng. Nó có tác dụng đặc biệt lên các xương dài, lên chuyển hóa protid,
lipid, carbonhydrat và muối khoáng. GH cũng ảnh hưởng lên các mô khác, đặc
biệt phải kể đến mô đường tiêu hóa, cơ tim, hệ thống miễn dịch [20].
GH làm phát triển hầu hết các mô có trong cơ thể. Hormon này vừa làm
tăng kích thước tế bào, vừa làm tăng quá trình phân chia tế nào đo đó làm
tăng trọng lượng cơ thể, làm tăng kích thước các phủ tạng.
GH kích thích mô sụn và xương phát triển bằng việc tăng lắng đọng
protein ở các tế bào sụn và tế bào xương, tăng tốc độ sinh sản các tế bào sụn
thành các tế bào xương, tăng chuyển hóa các tế bào sụn thành các tế bào
xương. Đặc biệt GH làm xương phát triển nhờ hai cơ chế:
Cơ chế làm dài xương: GH làm phát triển sụn ở đầu xương dài, nơi mà
đầu xương tách khỏi thân xương. Sự phát triển này bắt đầu làm tăng phát triển
mô sụn, sau đó mô sụn sẽ chuyển thành mô xương mới, do đó thân xương dài
ra và tự nó dần dần cốt hóa sao cho đến tuổi vị thành niên thì mô sụn ở đầu
xương không còn nữa. Như vậy GH kích thích cả sự phát triển mô sụn đầu
xương và chiều dài xương nhưng khi mà đầu xương hợp nhất với thân xương
thì GH không có khả năng làm xương dài ra nữa.
Cơ chế làm dày xương : GH kích thích mạnh tế bào tạo xương là tế bào
thường nằm trên bề mặt xương, do đó xương tiếp tục dày ra dưới ảnh hưởng
của GH, đặc biệt là màng xương. Tác dụng này được thể hiện ngay cả khi cơ
thể đã trưởng thành, đặc biệt đối với xương dẹt như xương hàm, xương sọ và
những xương nhỏ như xương bàn tay, xương bàn chân.

biên độ này có thể tăng lên 20 ng/ml. Số lượng đỉnh được tìm thấy phụ thuộc
độ nhạy các phương pháp. Sự bài tiết GH cũng phụ thuộc nhiều yếu tố như:
giấc ngủ, ăn uống, hoạt động thể lực, giới, tuổi.


13
GH đượ
ợc bài tiết dưới
d
sự điềều khiển trrực tiếp gầần như hoààn toàn củaa hai
g dưới đồii là GHRH
H (Growth Hormon - Releasingg Hormonn) và
horrmon vùng
GH
HIH (Grow
wth Hormon
n Inhibitorr Hormon hay
h Somattostatin).

Hìn
nh 1.3: Sơ đồ điều hòa
h bài tiếtt GH
Ngoài ra GH đư
ược điều hòòa bài tiết gián tiếp bởi Ghrelin, một peeptid
horrmon đượcc bài tiết chhủ yếu ở ddạ dày, mộtt phần ở vùùng dưới đồi
đ theo cơ
ơ chế
điềều hòa ngư
ược dương tính.
GH đư

kém, ngừng thở, tim chậm, thậm chí hôn mê, co giật. Hạ đường máu kéo dài
có thể là nguyên nhân chậm vận động và trí tuệ sau này. Do đó, trẻ có biểu
hiện hạ đường máu giai đoạn sơ sinh cần nghĩ đến nguyên nhân thiếu hụt
hormon tăng trưởng. Ngoài ra trẻ thiếu hụt hormon tăng trưởng giai đoạn này
cũng có thể biểu hiện dương vật nhỏ, chiếm 50% trẻ được chẩn đoán trong
tuần đầu tiên.
Một số biểu hiện lâm sàng gợi ý thiếu hụt các hormon khác của tuyến
yên và phải tìm kiếm thiếu hụt hormon tăng trưởng kết hợp. Vàng da kéo dài,
gợi ý thiếu hụt hormon tuyến giáp, ẩn tinh hoàn 2 bên gợi ý thiếu hụt hormon
sinh dục. Cuối cùng, một số trẻ thiếu hụt hormon tăng trưởng bẩm sinh có
những bất thường sọ mặt kèm theo như khuyết tật võng mạc hay mống mắt, khe
hở môi hoặc vòm miệng, rung giật nhãn cầu, lác, mù do loạn sản vách thị giác.
Các trường hợp chậm phát triển trong tử cung có chiều cao khi sinh
dưới 0,5 đến 1 độ lệch chuẩn trung bình không nằm trong bệnh cảnh chẩn
đoán thiếu hụt hormon tăng trưởng.
1.5.1.2. Đặc điểm lâm sàng giai đoạn trẻ nhỏ
Phần lớn trẻ đến viện với lý do tốc độ tăng trưởng chiều cao chậm. Sự
thay đổi chiều cao diễn ra từ từ hoặc đột ngột, thường dẫn đến chiều cao thấp
dưới -2 SD đường trung bình.