BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

LÊ THỊ THÙY DUNG

NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM DỊCH TỄ HỌC LÂM
SÀNG VÀ NHẬN XÉT KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ
U NGUYÊN BÀO GAN Ở TRẺ EM

LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC

HÀ NỘI – 2014


LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan đề tài này là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các
số liệu, hình ảnh trong đề tài này là hoàn toàn trung thực khách quan và chưa
từng được công bố trong bất kỳ công trình nào khác.
Công trình này là do bản thân tôi thực hiện và hoàn thành. Nếu có sai
sót tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm.
Tác giả

BS. Lê Thị Thùy Dung


LỜI CẢM ƠN
Để hoàn thành được đề tài này, tôi đã nhận được rất nhiều sự giúp đỡ
của các thầy cô giáo, đồng nghiệp, bạn bè và gia đình.

BWS

Beckwith – Weidemann Syndrome/ Hội chứng Beckwith –
Weidemann

CARBO

Carboplatin

CDDP

Cisplatin

CI

Confidental interval / Khoảng tin cậy

DOXO

Doxorubicin

EFS

Event-free survival / Sống không bệnh

HB

Hepatoblastoma/ U nguyên bào gan

HCC

Bắc Âu

SEER

The Surveillance, Epidemiology, and End Results/Tổ chức
Theo dõi, Thống kê và Kết quả cuối (một chương trình của
Viện Ung thư quốc gia - Mỹ)

SD

Stable disease/ Bệnh không thay đổi

SR

Standard Risk/ Nguy cơ thường


MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ ................................................................................................... 1
CHƯƠNG I: TỔNG QUAN ............................................................................. 3
1. DỊCH TỄ HỌC VÀ NGUYÊN NHÂN ..................................................... 3
1.1. Dịch tễ học .............................................................................................. 3
2. BỆNH HỌC U NGUYÊN BÀO GAN ...................................................... 7
2.1. Sinh lý bệnh ............................................................................................ 7
2.2. Mô bệnh học............................................................................................ 8
3. ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG ........................................ 10
3.1. Đặc điểm lâm sàng ................................................................................ 10
3.2. Cận lâm sàng ......................................................................................... 11
4. CHẨN ĐOÁN VÀ PHÂN LOẠI U NGUYÊN BÀO GAN ................... 14
4.1. Sinh thiết chẩn đoán .............................................................................. 14

1. ĐẶC ĐIỂM DỊCH TỄ HỌC, LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG ...... 39
1.1. Dịch tễ học ............................................................................................ 39
1.2. Đặc điểm lâm sàng ................................................................................ 41


1.3. Đặc điểm cận lâm sàng ......................................................................... 43
1.4. Phân loại ................................................................................................ 50
2. NHẬN XÉT KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ ......................................................... 52
2.1. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của 46 bệnh nhân điều trị ........... 52
2.2. Tóm tắt quá trình điều trị ...................... Error! Bookmark not defined.
2.3. Đáp ứng với hóa chất tấn công ............................................................. 53
2.4. Phẫu thuật muộn sau hóa chất tấn công ................................................ 54
2.5. Phẫu thuật muộn sau hóa chất bổ sung ................................................. 55
2.6. Tác dụng phụ trong điều trị................................................................... 55
2.7. Kết quả điều trị chung tính đến 11/2014............................................... 56
2.8. Đường cong OS và EFS ........................................................................ 57
2.9. Độc tính kéo dài của hóa chất ............................................................... 62
2.10. Tỷ lệ tử vong ....................................................................................... 63
CHƯƠNG IV: BÀN LUẬN............................................................................ 64
1. ĐẶC ĐIỂM DỊCH TỄ HỌC LÂM SÀNG .............................................. 64
1.1. Dịch tễ học ............................................................................................ 64
1.2. Đặc điểm lâm sàng ................................................................................ 66
1.3. Đặc điểm cận lâm sàng ......................................................................... 69
1.4. Phân loại ................................................................................................ 75
2. NHẬN XÉT KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ ......................................................... 77
2.1. Đánh giá đáp ứng với hóa chất tấn công............................................... 78


2.2. Đánh giá về tỷ lệ phẫu thuật ngay và phẫu thuật muộn sau hóa chất tấn
công .............................................................................................................. 79

Bảng 3.19: Kết quả theo dõi chung của 46 bệnh nhân.................................... 56
Bảng 3.20: Tỷ lệ tái phát ................................................................................. 61


Bảng 4.1: Bảng so sánh tỷ lệ phân bố bệnh nhân theo PRETEXT ................. 75

DANH MỤC HÌNH
Hình 1.2: Sơ đồ phân loại u nguyên bào gan theo Hệ thống PRETEXT........ 16
Hình 2.1: Sơ đồ nghiên cứu điều trị ................ Error! Bookmark not defined.
Hình 3.1: Hình ảnh CT của bệnh nhân u nguyên bào gan .............................. 46
Hình 3.2: Hình ảnh mô bệnh học u nguyên bào gan ....................................... 51

DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1: Đặc điểm phân bố bệnh nhân theo các nhóm tuổi ..................... 39
Biểu đồ 3.2: Đặc điểm phân bố bệnh nhân theo giới tính............................... 40
Biểu đồ 3.3: Đường cong OS và EFS của 46 bệnh nhân ............................ 58
Biểu đồ 3.4: Đường cong OS và EFS 3 năm theo nhóm nguy cơ ................. 59
Biểu đồ 3.5: Đường cong EFS 3 năm theo nhóm PRETEXT ........................ 60
Biểu đồ 3.6: Tỷ lệ EFS 3 năm theo nhóm mô bệnh học ................................. 61
Biểu đồ 3.7: Tỷ lệ EFS (3 năm) theo kết quả phẫu thuật ............................... 62


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
U nguyên bào gan là loại u gan ác tính thường gặp nhất ở trẻ em, chiếm
khoảng 1% tổng số các loại ung thư ở trẻ em [1,2]. Nguyên nhân gây bệnh
cho đến giờ vẫn chưa rõ, tuy nhiên các nghiên cứu cho thấy u nguyên bào gan
thường kết hợp với hội chứng Beckwith – Wiedemann (BWS), bệnh polip
tuyến có tính chất gia đình (FAP), ở trẻ đẻ non hoặc có cân nặng thấp khi sinh

2. Nhận xét kết quả điều trị u nguyên bào gan ở trẻ em theo phác đồ của
SIOPEL III.
Chúng tôi hy vọng kết quả của nghiên cứu này sẽ góp phần cải thiện
nâng cao chất lượng chẩn đoán, điều trị bệnh nhi bị u nguyên bào gan tại
Bệnh viện Nhi Trung ương nói riêng và trên toàn Việt nam nói chung.


3

CHƯƠNG I
TỔNG QUAN

1. DỊCH TỄ HỌC VÀ NGUYÊN NHÂN
1.1. Dịch tễ học
U nguyên bào gan là một bệnh hiếm gặp và gặp chủ yếu ở trẻ nhỏ.
Theo số liệu nghiên cứu thống kê của Chương trình ghi nhận ung thư của Tổ
chức Theo dõi, Thống kê và Kết quả (SEER), tỷ lệ mắc bệnh là 0,5 – 1,5 ca/ 1
triệu trẻ, chiếm khoảng hơn 1,1% trong tổng số u ác tính ở trẻ em, chiếm 79%
các trường hợp u gan ở trẻ dưới 15 tuổi và gần như 2/3 trường hợp u gan ác
tính ở lứa tuổi nhỏ [1,13,14].
1.1.1. Tỷ lệ mắc
Không có sự khác biệt đáng kể về tỷ lệ mắc bệnh ở các khu vực khác
nhau trên thế giới.
Tại Mỹ hàng năm có gần 100 ca u nguyên bào gan được ghi nhận [1].
Trong 21 năm từ 1975 – 1995, người ta ghi nhận được 262 trẻ dưới 15 tuổi bị
u gan nguyên phát. Tần số mắc bệnh u nguyên bào gan ở trẻ em Mỹ trong
năm 1975 – 1983 là 0,8/1 triệu trẻ ; trong 1990 – 1995 là 1,7/1 triệu trẻ và
trong năm 2000 – 2006 là 1,6/1 triệu [13,15]. Trong năm 2000, người ta ghi
nhận được 123 trẻ bị u gan ác tính, trong đó có đến 80% là u nguyên bào gan.
Ở trẻ dưới 5 tuổi, u nguyên bào gan chiếm đến 91% các trường hợp bị u gan

1,2/1, nhưng tuy nhiên, theo dữ liệu mới công bố của Mỹ và châu Âu, tỷ lệ
nam/nữ cao hơn, từ 1,6 đến 3,3. Ở Đài Loan tuy phân bố bệnh theo tuổi tương
đối giống với số liệu của SEER nhưng tỷ lệ nam: nữ bị bệnh là 2,9:1 [1].


5

Trong các nghiên cứu tại Việt Nam của Nguyễn Phạm Anh Hoa và Âu Dương
Mỹ Phụng, tỷ lệ nam: nữ lần lượt là 1,4:1 và 1,8:1 [22, 23].
1.1.4. Tuổi
U nguyên bào gan thường gặp ở trẻ nhỏ dưới 5 tuổi (95%), độ tuổi
trung bình được chẩn đoán ở trẻ em là 18 tháng. Tỷ lệ mắc cao nhất ở trẻ dưới
1 tuổi là 11,2/1 triệu trẻ và giảm dần theo tuổi, hầu hết ca bệnh gặp ở trẻ dưới
5 tuổi [1]. Tuy nhiên vẫn có một số báo cáo gặp u nguyên bào gan ở người
lớn [24].
1.2. Nguyên nhân gây bệnh và các yếu tố thuận lợi
Nguyên nhân gây bệnh các loại ung thư gan nói chung và u nguyên bào
gan nói riêng còn chưa được biết rõ. Tuy nhiên, người ta thường gặp u
nguyên bào gan ở các bệnh lý có tính chất di truyền như đa polyp tuyến gia
đình (triệu chứng điển hình là rối loạn sắc tố võng mạc, thường ở nhiều vị trí,
có thể ở cả hai bên, với hàng trăm hoặc nhiều hơn các polyp của đường tiêu
hóa), hội chứng Beckwithd – Wiedemann (trẻ đẻ non nhưng có cân nặng to
hơn bình thường, có chiều cao và trọng lượng tăng trưởng bất thường, lưỡi to
gây khó nói và khó ăn, nếp gấp dái tai, có thể có dị tật thoát vị thành bụng,
dấu hiệu phì đại nửa người, có thể có u thận - u Wilms). Tuy nhiên, nguyên
nhân gây bệnh có thể là cả các yếu tố môi trường và yếu tố di truyền [14].
1.2.1. Yếu tố môi trường
Các yếu tố môi trường cũng được cho là có ảnh hưởng gây tăng khả
năng mắc bệnh u nguyên bào gan. Một số các nghiên cứu đã báo cáo về sự
ảnh hưởng nhất định giữa trẻ bị u nguyên bào gan và các yếu tố nghề nghiệp

Một số nghiên cứu ở Nhật Bản cho thấy tỷ lệ u nguyên bào gan cao hơn
rõ rệt ở trẻ đẻ non có cân nặng thấp và rất thấp. Nguy cơ tương đối mắc u


7

nguyên bào gan ở những trẻ đẻ non có cân nặng ít hơn 1000 gam là 15,64 so
với trẻ có cân nặng khi đẻ 1000 đến 1499 gam là 2,53 và trẻ có cân nặng khi
đẻ từ 2000 đến 2499 gam là 1,21 [14,25,26]. Theo kết quả nghiên cứu của
Julia E. Heck và cộng sự (2013) cũng cho thấy mối liên quan giữa trẻ có cân
nặng thấp khi đẻ và mẹ bị tiền sản giật, trẻ sinh đôi với tần suất mắc u nguyên
bào gan. Tác giả này cho rằng u nguyên bào gan có thể là hậu quả của việc
điều trị sinh non [27]. Ngày nay, cùng với sự phát triển của chuyên ngành sản
và hồi sức sơ sinh, có thêm nhiều trẻ nhỏ có cân nặng thấp và rất thấp được
cứu sống, đây cũng có thể là một nguyên nhân làm gia tăng tỷ lệ mắc bệnh u
nguyên bào gan.
2. BỆNH HỌC U NGUYÊN BÀO GAN
2.1. Sinh lý bệnh
U nguyên bào gan phát triển từ tiền thân của các tế bào gan trưởng
thành. Các tế bào ung thư có nhiều đặc điểm mô bệnh học đa dạng từ dạng tế
bào nhỏ chưa biệt hóa giống như cytokeratin và vimentin (nhưng không có
tính chất biệt hóa của tế bào biểu mô cũng như tế bào trung mô) cho đến dạng
tế bào biểu mô của phôi (có cấu trúc tương tự tế bào biểu mô phôi thai phát
triển lúc 6 – 8 tuần tuổi thai) và dạng tế bào gan của thai đã biệt hóa gần
giống như tế bào gan phát triển bình thường.
Khối u có thể có cấu trúc phồng giống như giả nang. Khối u có thể di
căn đến phổi và cuống gan, ít gặp u xương. Tổn thương hệ thần kinh trung
ương ít gặp tại thời điểm chẩn đoán và khi tái phát. Xác định thể bệnh ngay từ
đầu và các thông tin sinh học phân tử về quá trình ung thư hóa và điều hòa
sinh trưởng của u gan sẽ giúp cho hệ thống phân loại phù hợp với loại bệnh



9

Stocker đề xuất 6 phân nhóm mô bệnh học u nguyên bào gan, bao gồm: thể
thai đơn thuần, thể biểu mô thai và phôi, thể bè lớn, thể tế bào nhỏ không biệt
hóa, thể hỗn hợp biểu mô trung mô với đặc tính u quái và thể không có đặc
tính u quái. Ở trẻ em, rất cần thiết xác định mô bệnh học vì đây là một yếu tố
xác định phác đồ điều trị cũng như tiên lượng [30].
2.2.1. Thể mô bệnh học biểu mô
2.2.1.1. Týp thai – Các tế bào u gần giống như quá trình phát triển của gan ở
thai, kích thước không đều và nhỏ hơn tế bào gan ở phần gan bình thường, có
mức độ trung bình nhuộm axit bào tương, nhân tế bào hình tròn hoặc hình
oval, có thể không đều và nhuộm kiềm. Các tế bào nhỏ, giàu glycogen, có thể
có các thành phần đặc trưng khác, ví dụ như nhuộm mỡ, trong bào tương hoặc
ngoài các kênh đường mật.
2.2.1.2. Týp phôi – Các tế bào u ít biệt hóa hơn, nhỏ, xếp dọc và gắn kết lỏng
lẻo. Chúng được sắp xếp thành dải hoặc thành tấm, khu trú thành cấu trúc
dạng nhú hoặc dạng giả hoa hồng. Không giống như thể thai, trong thể phôi
không có lắng đọng hạt mỡ, sắc tố mật và glycogen.
2.2.1.3. Týp bè lớn – Thể bè lớn có tiên lượng nặng hơn, do đôi khi khó phân
biệt được giữa HB và HCC. Ở thể này có các bè dày gồm từ 10 – 20 hoặc hơn
nữa các tế bào dạng thai và/hoặc phôi. Các tế bào u có kích cỡ lớn hơn tế bào
gan bình thường.
2.2.1.4. Týp tế bào nhỏ không biệt hóa – Trước đây là thể u nguyên bào gan
bất sản. Nó chứa các tấm gắn kết lỏng lẻo, các tế bào một dòng đặc trưng bởi
lượng nguyên sinh chất nghèo nàn và bắt màu nhân cao [28,31].
2.2.2. Thể mô bệnh học hỗn hợp biểu mô và trung mô
2.2.2.1. Týp hỗn hợp không có tính chất u quái – HB đặc trưng bởi tổ hợp
giữa thành phần phôi và thai và thành phần trung mô chưa trưởng thành. Các

căn, thường chỉ phát hiện được qua các xét nghiệm chẩn đoán hình ảnh.


11

3.2. Cận lâm sàng
3.2.1. Chẩn đoán hình ảnh
Các kỹ thuật chẩn đoán hình ảnh được sử dụng để chẩn đoán u nguyên
bào gan cũng như theo dõi điều trị chủ yếu là siêu âm, chụp cắt lớp vi tính ổ
bụng.
3.2.1.1. Siêu âm
Là phương pháp thăm dò không can thiệp, đặc biệt hiệu quả đối với trẻ
nhỏ. Trên siêu âm, hình ảnh khối u đặc một hay nhiều ổ có thể chia bờ thùy
múi có vách ngăn, có bờ rõ, tăng âm, có thể có hiện tượng vôi hóa. Trong các
khối u kích thước lớn có thể hiện tượng bắt âm không đồng nhất, có thể có
các dải xơ giảm âm. Thường gặp khối u ở thùy phải của gan, tuy nhiên cũng
có thể có khối u ở thùy trái hoặc cả 2 thùy. Siêu âm có thể cho thấy được hình
ảnh của vỡ khối u, chảy máu, hình ảnh xuất huyết trong bao gan và hình ảnh
hoại tử ở trung tâm khối u [28].
Có thể cần phải kết hợp siêu âm Doppler để đánh giá tương quan khối u
với các mạch máu lớn như tĩnh mạch chủ dưới, tĩnh mạch gan, tĩnh mạch
cửa…đồng thời đánh giá mức độ tăng sinh mạch máu trong khối u. Siêu âm
bụng cũng cho phép đánh giá thêm tình trạng chung của ổ bụng, có dịch,
chướng hơi, có hạch vùng rốn gan, huyết khối tĩnh mạch cũng như sự đè đẩy
khối u vào mạch máu.
3.2.1.2. Chụp cắt lớp vi tính ổ bụng
Phương pháp chụp cắt lớp ổ bụng sẽ cho nhiều thông tin nhất về u
nguyên bào gan. Trước tiêm thuốc, thể thai đơn thuần thường biểu hiện khối
giảm âm đồng nhất, trong khi thể hỗn hợp thì khối u không đồng nhất. Ngoài
ra, có thể gặp hiện tượng canxi hóa trong khối u. Trên phim chụp, u nguyên



13

Bảng 1.1: Nồng độ AFP trong máu theo tuổi [14].
Tuổi

Trị số AFP trung bình ±SD (ng/ml)

Trẻ đẻ non

134,734 ±41,444

Trẻ sơ sinh

48,406 ± 34,718

Sơ sinh – 2 tuần

33,113 ± 32,503

2 tuần – 1 tháng

9,452 ± 12,610

2 tháng

323 ± 278

3 tháng

lượng AFP để xếp loại nguy cơ. Nồng độ AFP trong máu thấp (