1

B GIO DC V O TO

B Y T

TRNG I HC Y H NI

H TH HNG GIANG

Nghiên cứu đặc điểm dịch tễ học lâm sàng
và kết quả điều trị vàng da tăng bilirubin gián
tiếp do bất đồng nhóm máu mẹ con hệRh ở trẻ
sơ sinh

LUN VN THC S Y HC


2

H NI - 2016
B GIO DC V O TO
TRNG I HC Y H NI

B Y T

H TH HNG GIANG

Nghiên cứu đặc điểm dịch tễ học lâm sàng
và kết quả điều trị vàng da tăng bilirubin gián
tiếp do bất đồng nhóm máu mẹ con hệRh ở trẻ

những bà mẹ Rh(-), tình trạng tan máu nặng sau sinh chiếm 1% trong nhóm
bất đồng Rh(-) và tỷ lệ tử vong chiếm 1/2.200 trẻ sinh sống . Hiện nay ở
các nước phát triển việc tiêm dự phòng anti D cho bà mẹ mang thai có Rh(-)
một cách thường xuyên đã làm giảm tỷ lệ trẻ sinh ra bị tan máu một cách
đáng kể . Tuy nhiên, bất đồng nhóm máu dưới nhóm Rh như C,c,E,e thì
vẫn là một trong những nguyên nhân vàng da, tan máu nặng ở thai nhi và
trẻ sơ sinh.
Ở Việt Nam, tỷ lệ bất đồng nhóm máu dưới nhóm Rh thấp chưa có nhiều
nghiên cứu đề cập đến vấn đề này. Mặt khác để chẩn đoán bất đồng dưới
nhóm còn gặp nhiều khó khăn tại các tuyến cơ sở chính vì vậy nhiều trường
hợp bệnh nhân vàng da tan máu nặng đã không được chẩn đoán và xử trí sớm
để lại di chứng nặng nề cho gia đình và xã hội.


5

Chúng tôi đặt vấn đề nghiên cứu “Nghiên cứu đặc điểm dịch tễ học
lâm sàng và kết quả điều trị vàng da tăng bilirubin gián tiếp do bất đồng
nhóm máu mẹ con hệ Rh ở trẻ sơ sinh” với hai mục tiêu:
1. Nghiên cứu đặc điểm dịch tễ học lâm sàng của vàng
da tăng bilirubin gián tiếp do bất đồng nhóm máu mẹ con
hệ Rh ở trẻ sơ sinh.
2.
Nhận xét kết quả điều trị của trẻ vàng da tăng bilirubin gián
tiếp do bất đồng nhóm máu mẹ con hệ Rh ở trẻ sơ sinh.


6

CHƯƠNG 1

Nguyên nhân sản xuất kháng thể ở mẹ:
- Truyền máu mẹ thai: Hồng cầu của thai vào máu mẹ do tổn thương
bánh rau trong thời kỳ mang thai hay trong quá trình chuyển dạ sẽ kích thích
mẹ sinh anti D hoặc C, c, E, e tương ứng kháng nguyên trên hồng cầu con.
Nguy cơ truyền máu mẹ thai tăng theo tuổi thai. Trong một nghiên cứu của
Bowman cho thấy tỷ lệ truyền máu mẹ -thai nhi tăng tỷ lệ thuận với thời gian
mang thai là 3% ở giai đoạn 1 của thai kỳ, tăng 43% ở giai đoạn thứ hai của
thai kỳ và tăng tới 64% ở giai đoạn 3 của thai kỳ .
- Do tiêm truyền: Mẹ bị tiêm truyền nhiều lần với kim tiêm bị nhiễm
máu Rh dương hoặc nhóm máu có bất đồng dưới nhóm Rh .
- Do truyền nhầm nhóm máu: Mẹ bị truyền nhầm nhóm máu Rh(+)
hoặc nhóm máu có bất đồng dưới nhóm Rh .
Tan máu ở thai nhi và trẻ sơ sinh do bất đồng nhóm máu mẹ con phụ
thuộc vào khả năng sinh kháng thể của mẹ. Dựa vào nghiên cứu lâm sàng
đánh giá mức độ tan máu ở thai nhi và trẻ sơ sinh người ta chia nhóm kháng
thể nguy cơ cao hay thấp :
Kháng thể có nguy cơ cao: Những kháng thể chính gây HDN bao gồm:
anti D, anti E, và Anti K (Kell). Tan máu trong hệ Kell chiếm khoảng 10%
của những thai bị HDN nặng
Kháng thể có nguy cơ thấp hơn: Các kháng thể Anti c, anti e, anti Jk
(a), anti Jk (b), anti Fy (a), anti Fy (b) thường gây ra HDN từ nhẹ đến trung
bình ,.
1.1.4. Hậu quả


8

Tan máu do bất đồng nhóm máu mẹ con có thể gây thiếu máu thai nhi
và trẻ sơ sinh, phù thai và vàng da, có thể gây tổn thương não do bilirubin tùy
thuộc vào mức độ nhẹ hay nặng.


25% (từ nguồn khác)

Hệ liên võng nội mô

Biliverdin reductase
Bilirubin
+
Albumin

Chu trình gan ruột

Ligandin (gan)
Glucuronosyl transferase
Bilirubin glucuronide
β glucuronidase
Bilirubin (ruột)

Stercobilin, Urobilinogen
Sơ đồ chuyển hóa bilirubin ở trẻ sơ sinh
1.2.2. Vàng da bệnh lý
Chẩn đoán vàng da bệnh lý dựa vào mức độ, vùng da bị vàng (quá vùng
2 theo Kramer, 1969) và định lượng nồng độ bilirubin trong máu. Mọi trường
hợp được coi là bệnh lý nếu bilirubin máu trên 12,9 mg/dl (>220µmol/L) .
Theo Kramer (1969) vàng da xuất hiện ở mặt rồi lan dần xuống người,
chân, tay . Theo nồng độ bilirubin máu tăng dần theo bảng:

Các vùng da vàng

Nồng độ bilirubin/máu (µmol/L)

Vùng 4 + bàn chân, bàn tay

>255

1.2.3. Tổn thương não cấp do tăng bilirubin tự do máu
Khi nồng độ bilirubin trong máu tăng cao không được điều trị sẽ ngấm
vào não trẻ sơ sinh gây tổn thương não cấp.


11

Theo thuyết “ bilirubin gián tiếp” Wenberg (1991)
Bilirubin ngoài tế bào
Bilirubin tự do gắn lên lớp phospholipid
của màng tế bào, hạch thần kinh

Bilirubin xâm nhập vào tế bào

Bilirubin axit kết tụ và gắn
lên màng tế bào thần kinh

Bilirubin tiếp tục gắn lên màng
phospholipid của ty lạp thể,

Gây tổn thương màng tế bào

thể lưới nguyên sinh chất

Hình thành bilirubin axit
trong tế bào

1.3. Những yếu tố liên quan tới vàng da
Có nhiều yếu tố liên quan đến tăng bilirubin máu , :
- Chủng tộc: Bilirubin thường tăng cao gây vàng da nặng hơn ở người
Đông Á, người Mỹ gốc hy lạp. Vàng da nhẹ hơn ở người Mỹ gốc phi.
- Gen hoặc yếu tố gia đình: Vàng da nặng hơn ở trẻ có anh/chị bị vàng da.
- Tiền sử mẹ: Tuổi cao, đái tháo đường, tăng huyết áp, uống thuốc tránh
thai trong thời kỳ thụ thai, ra máu âm đạo 3 tháng đầu, kẽm huyết thanh thấp.
- Tiền sử mẹ dùng thuốc: Oxytoxin, diazepam, gây tê tủy sống,
Promethazine.
- Kiểu sinh: Đường dưới, vỡ ối sớm.


13

- Tiền sử con: Đẻ non, cân nặng thấp, giới nam, chậm thải phân su, tụ
máu dưới da đầu, đa hồng cầu, thiếu men G6PD, sụt cân sinh lý nhiều, Zn,
Mg huyết thanh thấp.
1.4. Hệ thống nhóm máu Rh
1.4.1. Lịch sử phát hiện và sự phát triển trong điều trị
Lần đầu tiên vào năm 1609 một nữ hộ sinh người pháp Louise Bourgeo
mô tả hiện tượng phù thai. Sau đó tới năm 1932 Diamond và cộng sự chỉ ra rằng
thiếu máu bẩm sinh, vàng da nặng và phù thai là các biểu hiện của cùng một
bệnh, đặt tên là tăng nguyên hồng cầu máu thai (Erythroblastosisfetalis) .
Năm 1938, Darrow đã nhận định tan máu là do kháng thể từ mẹ qua
nhau thai vào tuần hoàn con .
Năm 1939, Levine & Stetson phát hiện kháng thể được sinh ra từ mẹ do
thai nhi được thừa hưởng một tác nhân gây kết dính hồng cầu từ bố, nghĩa là
ngoại lai so với mẹ .
Năm 1940, Landsteiner & Weiner, sử dụng khỉ Rhesus, phát hiện ra
kháng nguyên Rh. Họ quan sát thấy hồng cầu từ 85% người kết tủa khi có

gen đơn bội) gồm 3 alen, mỗi haplotype được di truyền từ mỗi bố/mẹ: CDe
(kí hiệu kiểu hình – R1) chiếm 40–42%, cde(r) chiếm 35–37%,và cDE(R2)
chiếm 14–16%. R2 là loại phổ biến nhất ở người da trắng ,.
Tần số các kháng nguyên Rh
D: 85% người da trắng, 92% người da đen, 99% người châu Á
C: 68% người da trắng, 27% người da đen, 93% người châu Á
E: 29% người da trắng, 22% người da đen, 39% người châu Á
c: 80% người da trắng, 96% người da đen, 47% người châu Á
e: 98% người da trắng, 98% người da đen, 96% người châu Á


15

Trong chủng tộc người da trắng, Rh âm là sự vắng mặt của gen D. Rh âm
ở một số chủng tộc khác gen xuất hiện nhưng không thể hiện kiểu hình, biểu
hiện yếu, hoặc biểu hiện một phần được gọi là Rh(D) yếu hoặc D một phần.
Thường thấy Rh D yếu ở người châu Phi da đen, người Mỹ gốc Phi, và Nam
Phi da đen. Rh D yếu khác với Rh D là có ít vị trí kháng nguyên hơn trên
hồng cầu và các tế bào này phản ứng yếu hoặc thay đổi với anti-D ,.
Trong hầu hết các trường hợp, người có kháng nguyên D yếu không sản
xuất anti D, nên có thể nhận máu Rh dương .
Ngược lại, những người mang kháng nguyên D một phần có thể sản xuất
anti D khi được truyền máu Rh D. Kiểu hình này mang gen Rh D và RHCE
lai. Các protein lai thiếu một số epitope so với Rh D thường .
1.4.3. Kháng thể kháng hồng cầu
Các kháng thể kháng các kháng nguyên Rh chủ yếu là kháng thể IgG.
Các kháng thể này không gắn với bổ thể.
Bệnh nhân Rh(-) khi nhận máu Rh(+) có khảng 70-80% sẽ tạo ra kháng
thể anti-D. Một số ít bệnh nhân, hồng cầu không có các kháng nguyên Rh
khác như C, c, E, e khi được truyền máu mang kháng nguyên Rh cũng sẽ tạo


Kháng nguyên D (%)

Kinh (n=1483)

99,93

nguyên D (%)
0,07

Sán Dìu (n=300)

100,0

0

Mông (n=300)

100,0

0

Việt Nam (n=2083)

99,977

0,023

(Các giá trị sinh học người Việt Nam bình thường, 2003)


41,25

47,5
EE
3,4

33,12
ee
66,56

94,68
Ee
28,12

(Các giá trị sinh học người Việt Nam bình thường, 2003)
1.5. Cơ chế bệnh sinh vàng da tan máu do bất đồng
nhóm máu mẹ con hệ Rh
1.5.1. Quá trình hình thành kháng thể
Khi hồng cầu con hoặc hồng cầu ngoại lai do truyền nhầm nhóm máu
vào tuần hoàn mẹ, hệ miễn dịch mẹ sinh kháng thể. Thời kỳ này thường
chậm, phụ thuộc vào bản chất và số lượng kháng thể, khả năng tổng hợp
protein của người mẹ. Cytokin từ các tế bào T hoạt hóa rất quan trọng cho đáp
ứng của tế bào B và là yếu tố cơ bản để biến đổi sinh phân lớp Ig của bào
tương và sinh ra tế bào trí nhớ .
Đáp ứng từ lần thứ 2 trở đi: miễn dịch trí nhớ. Tế bào trí nhớ tiếp xúc với
kháng nguyên lạ lần sau nhanh hơn tế bào B tiếp xúc lần đầu, chỉ cần một
lượng nhỏ kháng nguyên cũng đủ kích thích sản sinh ra một lượng kháng thể
lớn, có thể gấp hàng trăm lần đầu. Tế bào B nhớ làm tăng nhanh quá trình sản
sinh kháng thể, chủ yếu là Ig G ,.
Phản ứng tan máu ở bệnh nhân sơ sinh do bất đồng nhóm máu mẹ con

không có các lý do gây đáp ứng miễn dịch , , .
b, Bộc lộ kháng nguyên trên hồng cầu cũng tác động tới khả năng sinh
miễn dịch: Những trẻ có kháng nguyên cDE (R2) có kiểu hình bộc lộ hầu hết


19

kháng nguyên D nên có khả năng gây mẫn cảm lên mẹ hơn những trẻ có kiểu
hình khác , .
c, Đáp ứng miễn dịch của người nhận: Một số phụ nữ sản xuất anti D có
khả năng gây HDN nặng ngay ở lần mang thai đầu tiên.
Kháng nguyên D có tỉ lệ gặp cao và là kháng nguyên sinh miễn dịch
mạnh, gấp 50 lần so với kháng nguyên Rh khác. Tỉ lệ sinh miễn dịch cũng
phụ thuộc vào lượng hồng cầu Rh(+). Nghiên cứu của Urbaniak và Robertson
cho thấy khả năng sinh kháng thể miễn dịch kháng D khoảng 15% sau khi
nhận 1ml máu có kháng nguyên D và tăng rất nhanh tới 70–90% sau khi
nhận 250ml máu. Mặc khác, đáp ứng miễn dịch thứ phát có thể xảy ra sau khi
tiếp xúc ngay cả với lượng nhỏ hơn nhiều 0.03 ml hồng cầu Rh(+) .
Sự đáp ứng miễn dịch có liên quan tới các gen HLA-DR (lớp II). Sản
xuất anti-D tương ứng với kiểu hình HLA. Tuy vậy, khả năng sinh miễn dịch
cũng bị ảnh hưởng bởi các gen không phụ thuộc HLA chẳng hạn các gen
receptor tế bào T, và mức độ đa dạng về tính đặc hiệu của tế bào T của từng
cá thể , , .
Mức độ sinh miễn dịch của kháng nguyên trong hệ nhóm máu Rh cao
nhất là kháng nguyên D, sau đó lần lượt là các kháng nguyên E,c,C,e. Tuy
nhiên theo nghiên cứu của 2 tác giả Babinszki và Berkowitz sự kết hợp của
các anti c và anti E có thể gây ra HDN nặng ở thai nhi và trẻ sơ sinh .
1.5.3. Cơ chế tan máu ngoài lòng mạch
Kháng thể mẹ qua tuần hoàn nhau thai vào tuần hoàn con, bản chất là
IgG gắn vào hồng cầu con. Phức hợp KN-KT này không vỡ ngay trong lòng

21

1.6.1. Chiếu đèn
Chiếu đèn là phương pháp điều trị để ngăn ngừa tăng bilirubin máu gây
tổn thương não.
Cơ chế của điều trị bằng ánh sáng :
Bilirubin là một chất hấp thụ ánh sáng, tạo ra 1 trong 3 phản ứng oxy hóa,
quang hóa đồng phân hình học, đồng phân cấu trúc:
 Phản ứng quang oxy hóa cho ra các đoạn nhỏ tan trong nước.
 Hình thành các đồng phân hình học, loại đồng phân này sẽ được bài tiết
ra ngoài qua đường mật mà không cần kết hợp. Chúng cũng có thể
chuyển ngược lại thành dạng bilirubin ban đầu.
 Hình thành các đồng phân cấu trúc gọi là Lumirubin có tính ổn định,
được bài tiết ra ngoài, dưới dạng không đổi, qua mật và nước tiểu.
Dùng ánh sáng xanh có bước sóng 400-480, bilirubin hấp thụ ánh sáng
mạnh nhất ở vùng màu xanh của quang phổ gần 460 nm. Các loại đèn đang
được sử dụng là , , :
● Đèn huỳnh quang ánh sáng xanh. Đây là loại đèn có hiệu quả nhất
trong việc giảm bilirubin máu bởi vì nó cung cấp ánh sáng trong quang phổ
màu xanh-màu xanh lá cây, mà thấm sâu vào da và cũng được hấp thu tối đa.
● Đèn Halogen: có thể gây ra chấn thương nhiệt. Đèn nên được đặt ở
khoảng cách theo khuyến cáo của nhà sản xuất.
● Chăn sợi quang hoặc miếng đệm: cung cấp bức xạ cao hơn so với đèn
huỳnh quang. Tuy nhiên, chăn nhỏ nên không hiệu quả khi được sử dụng ở trẻ
đủ tháng. Chúng có thể được sử dụng hỗ trợ cho đèn huỳnh quang hoặc đèn
halogen ở trên.
● Đèn LED: sử dụng cường độ cao gallium nitride màu xanh. Hiện
nay vàng da chủ yếu được điều trị bằng đèn LED với những ưu điểm nổi bật:



>72

Bilirubil TP (µmol/l)
70
>85
>120
>140

>70
>120
>155
>170

>2000g
>85
>140
>200
>240

Chiếu đèn giảm bilirubin máu ít nhất là 2-3 mg/dL (34-51 µmol/L) trong
vòng 4-6 giờ. Ở trẻ ≥35 tuần thai, 24 giờ chiếu đèn có thể giảm 30-40%
bilirubin. Với đèn chiếu thông thường, có thể giảm 6-20 % trong 18-24 giờ
đầu tiên. Trong những trường hợp tan máu nặng cần kiểm tra bilirubin sau
mỗi 2h chiếu đèn , .
Chiếu đèn có hiệu quả cao trong việc ngăn tăng bilirubin tới ngưỡng thay
máu theo AAP. Trong một nghiên cứu hồi cứu lớn của 281.898 trẻ sinh ra ≥35

carboxyhaemoglobin cho thấy khả năng làm giảm tán huyết của IVIG. Nghiên
cứu của Hammerman cũng cho kết quả tương tự , .
Mohsen Saleh Elalfy nghiên cứu trên 90 bệnh nhân tan máu nặng do bất
đồng Rh đưa ra kết luận điều trị IVIG 2 liều lúc 12 h làm giảm nguy cơ thay
máu rõ rệt so với nhóm chứng; liều thấp IVIG (0,5 g/kg) có hiệu quả như liều
cao (1 g/kg) trong giảm thời gian chiếu đèn và nằm viện, nhưng kém hiệu quả
trong việc tránh thay máu. Có nhiều nghiên cứu trên thế giới đã chứng minh
điều trị sớm IVIG ngay sau khi chẩn đoán tan máu do bất đồng nhóm máu Rh
có tác dụng giảm tỷ lệ thay máu , , .
Nghiên cứu của Hara cho thấy IVIG có tác dụng điều trị thiếu máu tan
máu muộn do anti E .
Cơ chế của imunoglobulin là gắn cạnh tranh vào Fc của kháng thể làm
các tế bào thực bào đơn nhân của hệ thống lưới nội mô không giữ được phức
hợp KN-KN và hồng cầu không bị vỡ. Được khuyến cáo ở trẻ bị bệnh tan
máu do bất đồng nhóm máu Rh(-) nếu nồng độ bilirubin tăng 2 hoặc 3


25

mg/dl/h (34-51 µmol/L) mặc dù đang chiếu đèn tích cực hoặc điều trị dự
phòng sớm với những bệnh nhân có bằng chứng tan máu nặng .
IVIG: 0,5-1 g/kg trong 2h. Có thể dùng liều 2 hoặc liều 3 cách nhau 8 h
nếu cần thiết, phụ thuộc vào diễn biến lâm sàng , , .
Tác dụng phụ của điều trị IVIG:
Theo nghiên cứu của Mohsen Saleh Elalfy và một số nghiên cứu khác,
điều trị IVIG không gây ra tác dụng phụ nào. Tuy nhiên trong nghiên cứu của
Figueras-Aloy J trên 492 trẻ vàng da huyết tán đủ tháng hoặc gần đủ tháng
có 167 trẻ được điều trị IVIG. Có 10 bệnh nhân (6%) trong nhóm điều trị
IVIG có biến chứng viêm ruột hoại tử. Trong một nghiên cứu khác cũng cho
kết quả tương tự , , .