BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

TRƢƠNG THỊ PHƢƠNG MAI

ĐẶC ĐIỂM DỊCH TỄ HỌC LÂM SÀNG VÀ KẾT
QUẢ ĐIỀU TRỊ BỆNH CÒI XƢƠNG KHÁNG
VITAMIN D Ở TRẺ EM
Chuyên ngành : Nhi khoa
Mã số
: 60720135
LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học:
PGS.TS. NGUYỄN PHÚ ĐẠT

HÀ NỘI – 2015


LỜI CẢM ƠN
Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin bày tỏ lời cảm ơn chân
thành đến:
PGS.TS Nguyễn Phú Đạt, Phó chủ nhiệm Bộ môn Nhi, trường Đại học Y
Hà Nội người thầy đã tận tụy dạy dỗ, truyền đạt cho tôi nhiều kiến thức quý báu
trong suốt thời gian học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận văn.
Tôi xin trân trọng bày tỏ lòng biết ơn đến:
Ban chủ nhiệm và các thầy cô giáo của Bộ môn Nhi trường Đại học Y
Hà Nội đã nhiệt tình giảng dạy và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong

công bố tại Việt Nam.
3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung
thực và khách quan.
Hà Nội, ngày 04 tháng 12 năm 2015
Ngƣời viết cam đoan

Trƣơng Thị Phƣơng Mai


DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
ALP

: Phosphatases Alkalines (Phosphatase kiềm)

ATP

: Adenosin triphosphat

DNA

: Deoxyribonucleotide acid

FGF-23

: Fibroblast Growth Factor 23
(Yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi 23)

GH

: Growth hormone (Hormon tăng trưởng)

VDR

: Vitamin D recepter
(recepter của vitamin D trên các tế bào)

VP

: Viêm phổi

WHO

: World Health Organization (Tổ chức Y tế thế giới)

1, 24, 25-(OH)3 –D

: 1, 24, 25-trihydroxyvitamin D

1, 25-(OH)2 –D

: 1, 25-dihydroxyvitamin D

1, 25, 26-(OH)3 –D

: 1, 25, 26-trihydroxyvitamin D

24, 25-(OH)2 –D

: 24, 25-dihydroxyvitamin D

25-OH-D



1.6.3. Đặc điểm một số thể bệnh còi xương kháng vitamin D ................ 18
1.6.4. Điều trị một số thể bệnh còi xương kháng vitamin D ................... 23
1.6.5. Kết quả điều trị bệnh còi xương kháng vitamin D ........................ 25
Chƣơng 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ............ 26
2.1. Đối tượng nghiên cứu......................................................................... 26
2.1.1. Chọn bệnh nhân ........................................................................... 26
2.1.2. Tiêu chuẩn chẩn đoán .................................................................. 26
2.2. Thời gian ............................................................................................ 26
2.3. Biến số và chỉ số nghiên cứu .............................................................. 27
2.4. Phương pháp nghiên cứu .................................................................... 28
2.4.1. Hỏi bệnh ...................................................................................... 28
2.4.2. Khám bệnh................................................................................... 29
2.4.3. Cận lâm sàng ............................................................................... 32
2.4.4. Điều trị......................................................................................... 34
2.5. Xử lý số liệu ....................................................................................... 35
Chƣơng 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ...................................................... 36
3.1. Đặc điểm dịch tễ học lâm sàng bệnh còi xương kháng vitamin D....... 36
3.2. Kết quả điều trị bệnh còi xương kháng vitamin D ở trẻ em ................ 50
Chƣơng 4: BÀN LUẬN .............................................................................. 55
4.1. Đặc điểm dịch tễ học lâm sàng bệnh còi xương kháng vitamin D....... 55
4.1.1. Tuổi ............................................................................................. 55
4.1.2. Giới.............................................................................................. 56
4.1.3. Địa dư, tháng vào viện ................................................................. 56
4.1.4. Lý do đến khám bệnh ................................................................... 57
4.1.5. Phân bố các triệu chứng lâm sàng lúc vào viện ............................ 59
4.1.6. Tình trạng dinh dưỡng ................................................................. 61
4.1.7. Tiền sử ......................................................................................... 62



Bảng 3.4.

Phân bố các triệu chứng biến dạng xương ............................... 40

Bảng 3.5.

Triệu chứng biến dạng xương theo tuổi .................................. 42

Bảng 3.6.

Phân bố theo tình trạng dinh dưỡng ........................................ 42

Bảng 3.7.

Phân bố tình trạng suy dinh dưỡng ......................................... 43

Bảng 3.8.

Tiền sử bệnh tật ...................................................................... 44

Bảng 3.9.

Nồng độ canxi, phospho, ALP, vitamin D, PTH trong máu .... 46

Bảng 3.10.

Mối tương quan giữa chiều cao đứng/ tuổi và nồng độ phospho máu.. 47

Bảng 3.11.



DANH MỤC BIỀU ĐỒ
Biểu đồ 3.1. Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi ......................................... 36
Biểu đồ 3.2. Phân bố bệnh nhân theo giới ................................................... 37
Biểu đồ 3.3. Phân bố bệnh nhân vào nhập viện theo tháng trong năm ......... 38
Biểu đồ 3.4. Tiền sử nuôi dưỡng ................................................................. 43
Biểu đồ 3.5. Tiền sử phát triển vận động .................................................... 44


DANH MỤC HÌNH
Hình 3.1. Dấu hiệu biến dạng xương của 2 chị em: Trần Thị Ngọc A - 16
tuổi (A) và Trần Thị Ánh Nh - 8 tuổi (B) ................................ 41
Hình 3.2. Phả hệ của bệnh nhân Lý A H - 6 tuổi và Lý A M - 4 tuổi .......... 45
Hình 3.3. Phả hệ của bệnh nhân Trần Thị Ngọc A - 16 tuổi và Trần Thị Ánh
Nh – 8 tuổi.................................................................................. 45
Hình 3.4.

Hình ảnh điểm cốt hóa nham nhở, đầu xương to bè ở trẻ trai 6 tuổi....... 48

Hình 3.5. Hình ảnh loãng xương, mất chất vôi ở trẻ gái 4 tuổi, .................. 48
Hình 3.6. Hình ảnh xương chi dưới cong, loãng xương ở trẻ trai 4 tuổi ...... 49
Hình 3.7. Hình ảnh biến dạng xương lồng ngực ở trẻ gái 16 tuổi, .............. 49
Hình 3.8. Hình ảnh Xquang xương tốt sau điều trị của bệnh nhân nữ 21
tháng, (A) và nữ 18 tháng (B) ..................................................... 50
Hình 3.9. Hình ảnh biến dạng xương của trẻ nữ lúc 19 tháng tuổi và 8 tuổi,
bỏ điều trị ................................................................................... 52


1

Cho đến nay, nghiên cứu về bệnh còi xương kháng vitamin D còn ít.
Đặc biệt là đánh giá kết quả điều trị và một số yếu tố ảnh hưởng đến kết quả
điều trị bệnh còn chưa được quan tâm nghiên cứu.
Chính vì vậy, chúng tôi nghiên cứu đề tài này với 2 mục tiêu:
1.

Mô tả đặc điểm dịch tễ học lâm sàng bệnh còi xương kháng vitamin
D tại bệnh viện Nhi Trung ương.

2.

Kết quả điều trị bệnh còi xương kháng vitamin D ở trẻ em.


3

Chƣơng 1
TỔNG QUAN
1.1. Một số thuật ngữ
1.1.1. Bệnh còi xương thiếu vitamin D
Bệnh còi xương thiếu vitamin D hay còn gọi là còi xương dinh dưỡng là
bệnh còi xương do ăn uống và thiếu ánh sáng, gồm thể còi xương ở trẻ sơ sinh; thể
ở trẻ bú mẹ; thể muộn; Thiếu vitamin D do rối loạn hấp thụ, như các bệnh kém
hấp thụ (còn gọi là bệnh còi xương đường ruột) hoặc do tắc mật [1], [2].
1.1.2. Bệnh còi xương kháng vitamin D
Còi xương kháng vitamin D là một nhóm bệnh gây loạn dưỡng xương
do nhiều nguyên nhân gây nên, bệnh thường xuất hiện muộn và điều trị bằng
vitamin D2 liều thông thường không kết quả [1], [2].
1.1.3. Còi xương kháng vitamin D hạ phospho máu có tính chất gia đình
(còi xương kháng vitamin D)

hợp [5], [16]. Cho đến năm 1937, khi Albright, Butler và Bloomberg công bố
về bệnh còi xương giảm phospho có tính chất gia đình, thì thuật ngữ bệnh còi
xương kháng vitamin D mới được dùng rộng rãi. Cũng trong thời gian này,
một loạt các nghiên cứu của Van Crefeld, Arons (1957), Salter (1958), Royer
(1960) đã nêu ra một loại còi xương khác với còi xương kháng vitamin D
giảm phospho máu có tính chất gia đình, bởi các triệu chứng lâm sàng, sinh
học cũng như đáp ứng điều trị. Nhờ nghiên cứu của Prader, Illig và Heierli
(1961) mà còi xương giả thiếu vitamin D có tính chất gia đình được xác định
rõ như là một dạng mới của còi xương kháng vitamin D có tính chất gia đình.


5

Rối loạn chức năng các bộ phận trong bệnh còi xương cũng được Flechter
(1910), Apert (1928), Detoni (1933), Debre (1934), Fanconi (1936), Albright
(1935), Lowe (1952) nghiên cứu và các tác giả cho rằng, nguyên nhân các
bệnh còi xương kháng vitamin D là do bộ phận đích không cảm thụ hoặc
kháng lại vitamin D. Vì vậy, một số thuật ngữ khác dùng để chỉ các bệnh còi
xương kháng vitamin D như còi xương thận, còi xương ruột, còi xương mật ra
đời. Sau này nhờ những thành tựu nghiên cứu về chuyển hóa vitamin D mà
nhiều cơ chế bệnh sinh của các bệnh còi xương, đặc biệt là nhóm còi xương
kháng vitamin D đã được sáng tỏ [8], [17], [18].
1.2.2. Một số nghiên cứu bệnh còi xương kháng vitamin D
1.2.2.1. Ở Việt Nam
Năm 1981, Lê Nam Trà và Lê Thị Hòa [8], khi nghiên cứu về
nguyên nhân, lâm sàng và điều trị qua 20 bệnh án còi xương kháng vitamin
D. Kết quả cho thấy không có sự khác biệt giữa nam và nữ, tuổi trung bình
49,9 ± 24,89 tháng, lâm sàng có biểu hiện biến đổi xương rõ rệt đặc biệt là
chi dưới và sự chậm lớn, cận lâm sàng thấy có dấu hiệu giảm phospho máu
và tăng enzym phosphatase kiềm, ngoài ra thường có tình trạng nhiễm toan

Năm 2014, tại Pháp đã có một nghiên cứu của Agnefs Linglart và
cộng sự [38] theo dõi quá trình điều trị bệnh còi xương hạ phospho máu từ
tuổi ấu thơ đến tuổi trưởng thành. Kết quả cho thấy ngoài đột biến gen
PHEX còn có các gen khác như DMP1, ENPP1, FGF23… việc tìm ra các
gen khác gây bệnh đã mở ra một tương lai mới cho điều trị cũng như tư vấn
di truyền nhằm hạn chế tỷ lệ bệnh.


7

1.3. Tổng quan về chất khoáng và xƣơng
1.3.1. Chuyển hóa xương
1.3.1.1. Các tế bào xương
Xương được cấu thành từ 4 loại tế bào chính: tế bào tạo xương
(osteoblast), tế bào hủy xương (osteoclast), cốt bào (ostocyte), và tế bào liên
kết (lining cells) [15], [19]. Ở điều kiện bình thường, tế bào hủy xương và tế
bào tạo xương hoạt động song song với mức độ tương đương, tín hiệu của tế
bào này ảnh hưởng đến loại tế bào kia.
1.3.1.2. Quá trình chu chuyển xương
Quá trình tạo hình xương: Là quá trình chu chuyển xương diễn ra lúc
còn nhỏ (tuổi vị thành niên). Kết quả của quá trình này là tạo chiều dài và tạo
hình dạng cho xương. Quá trình này xảy ra trên bề mặt xương, trong đó sự tạo
và phân hủy xương xảy ra một cách độc lập [15].
Quá trình tái cấu trúc xương: Bộ xương liên tục sửa chữa và đổi
mới trong quá trình tái cấu trúc xương, xảy ra theo trình tự 4 bước: khởi
động, phân hủy, tạm dừng và tạo xương [15]. Quá trình tái cấu trúc xương
diễn ra suốt cuộc đời và theo chu kỳ. Một chu kỳ này kéo dài từ 6 đến 9
tháng. Thời kỳ trưởng thành (trên 30 tuổi) xương được thay thế theo chu kỳ
khoảng 10 năm/ lần.
Xương cần những chất dinh dưỡng như canxi, phospho, magie, và

mỏi, yếu cơ với tăng canxi máu nhẹ, mất tập trung, trầm cảm khi mức độ tăng
canxi máu cao hơn.
1.3.3. Phospho
Phospho của cơ thể gồm hợp chất phospho vô cơ và hữu cơ [15].
Phospho có nhiều chức năng, nhưng nó đóng vai trò quan trọng trong sự hình
thành và phát triển của xương ở thời thơ ấu và giúp duy trì độ cứng của xương
của tuổi trưởng thành. Phospho vô cơ là thành phần chính của hydroxyapatit
của xương, do đó đóng vai trò quan trọng trong nâng đỡ cơ thể và cung cấp
phospho cho các khoang nội bào và ngoại bào.


9

Nồng độ phospho được kiểm soát chính bởi thận [15], [19]. Thận bình
thường bài tiết phospho theo nước tiểu và sẽ hấp thu trở lại tuần hoàn máu khi
cần thiết. Tuy nhiên ở những bệnh nhân còi xương hạ phospho máu, thận
không thể tái hấp thu phospho hiệu quả và quá nhiều phospho bị thải ra ngoài
theo nước tiểu. Vì thế, nồng độ phospho máu không đủ để duy trì và phát
triển xương bình thường.
Trên lâm sàng có thể gặp hạ phospho máu. Biểu hiện lâm sàng của hạ
phospho máu phụ thuộc vào mức độ thiếu hụt phospho. Hạ phospho mức độ
trung bình (0,48-0,77mmol/l) thường không có biểu hiện lâm sàng. Khi nồng
độ thấp hơn 0,48mmol/l có thể có biểu hiện lâm sàng. Bởi vì phospho cần để
hình thành ATP, thủy phân glucose và chức năng tế bào bị ảnh hưởng bởi
nồng độ phospho thấp. Nhược cơ, suy hô hấp cấp và giảm cung lượng tim có
thể xảy ra trong tình trạng hạ phospho máu. Ở mức độ phospho máu rất thấp,
dưới 0,32mmol/l, globin niệu có thể xảy ra. Hạ phospho máu nặng

Vitamin D là một tiền hormon, có nghĩa là tự nó không có hoạt tính
hormon [15]. Nhưng sau hai phản ứng hydroxy hóa vitamin D được chuyển
thành 1,25-dihydroxycholecalciferol là dạng có hoạt tính hormon của vitamin
D tìm thấy trong cơ thể thông qua một cơ chế tổng hợp được điều hòa chặt
chẽ [19], [22].
- Sự sản xuất ở trong da: Vitamin D3 được sản xuất bằng cách quang
hóa trong da từ 7-dehydrocholesterol.
- Cơ chế tổng hợp:
Vitamin D được hydroxyl hóa ở vị trí C25 xẩy ra chủ yếu ở microsome
gan để tạo thành 25-OH-D và ở ruột, thận. Sau khi tạo thành ở gan, 25-OH-D
gắn với protein vận chuyển tới thận để hydroxyl hóa thêm hoặc ở vị trí C1


11

hoặc C24 để tạo thành 1,25-(OH)2-D hoặc 24,25-(OH)2-D. Yếu tố điều hòa
sinh tổng hợp 1,25-(OH)2-D chính là nồng độ của nó, nồng độ canxi, phospho
và hormon cận giáp trạng trong huyết thanh. Khi canxi máu giảm, tuyến cận
giáp bị kích thích tiết ra nhiều PTH, PTH kích thích hoạt tính enzym 1,αhydroxylase ở thận làm tăng tổng hợp 1,25-(OH)2-D do đó làm tăng hấp thu
canxi ở ruột và huy động canxi ở xương vào máu. Khi canxi máu tăng, lại ức
chế bài tiết PTH, do đó làm giảm tổng hợp 1,25-(OH)2-D. Giảm phospho máu
sẽ kích thích enzym 1,α-hydroxylase. Một số chất như prolactin, GH,
oestrogen, glucocorticoid, insulin và calcitonin cũng kích thích tổng hợp 1,25(OH)2-D. Sau khi được tổng hợp, 1,25-(OH)2-D được giải phóng vào hệ tuần
hoàn và bằng cách gắn với một protein mang trong huyết tương, protein gắn
vitamin D, nó được chuyển tới các cơ quan đích. 1,25-(OH)2-D thể hiện tác
dụng sinh học của nó bằng các gắn với receptor của vitamin D (VDR), thường
ở trong nhân của tế bào đích. Sự kết hợp của 1, 25-(OH)2 –D với VDR cho
phép VDR hoạt động như một yếu tố phiên mã điều hòa gen tổng hợp các
protein vận chuyển liên quan đến quá trình hấp thụ vitamin D ở ruột [23].
- Hấp thu canxi ở ruột và cân bằng canxi

+ Vai trò của 1,25-(OH)2-D tại xương: 1,25-(OH)2-D tham gia tiêu hủy
xương cùng với tác dụng của PTH. Quá trình tiêu xương làm giải phóng ra
canxi, phospho đi vào dịch tế bào.
Trong xương, 1,25-(OH)2-D làm tăng hoạt động của các tế bào giống
hủy cốt bào và ức chế hoạt động của các tế bào giống tạo cốt bào. Sự huy
động canxi từ xương cần có tác dụng của PTH. Các tạo cốt bào có các
receptor 1,25-(OH)2-D và 1,25-(OH)2-D làm cho các tạo cốt bào có thể thay


13

đổi hình dạng, tổng hợp protein và bài tiết prostaglandin… Các hủy cốt bào
không có receptor 1,25-(OH)2-D và không nhạy cảm với 1,25-(OH)2-D khi
bị cô lập ra ngoài cơ thể. Quá trình khoáng hóa của xương không thể thiếu
sự có mặt của vitamin D nhưng cơ chế tác động của nó lên quá trình này còn
chưa rõ ràng.
+ Vai trò của 1,25-(OH)2-D tại thận: 1,25-(OH)2-D có tác dụng kích
thích hydroxy hóa vị trí C24 và ức chế hydroxy hóa vị trí C1của 25-OH-D.
Trong điều kiện sinh lý, vitamin D kích thích tái hấp thu canxi và ức chế tái
hấp thu phospho tại thận thông qua tác dụng của PTH tại ống thận là không
đáng kể. Sự tăng hấp thụ canxi ở ruột và tăng tiêu xương và thậm chí đến mức
tăng canxi niệu trong những trường hợp ngộ độc vitamin D là kết quả tác
dụng của vitamin D lên ruột và xương chứ không phải tác động lên thận. Như
vậy 1,25-(OH)2-D có vai trò rất quan trọng trong việc duy trì canxi của cơ thể.
Vai trò của vitamin D trong điều hòa miễn dịch: Có tác dụng chống tăng sinh,
tăng cường biệt hóa và điều hòa chức năng miễn dịch bao gồm cả chức năng
tăng cường miễn dịch và ức chế miễn dịch. Hormon vitamin D hoạt động
cũng tăng sự sản xuất cathelicidin, một peptid chống vi sinh vật được sản xuất
trong đại thực bào bị kích thích bởi vi khuẩn, virus và nấm [23].
 Ngộ độc vitamin D

- Chức năng sinh lý
Ở thận, PTH tăng cường tái hấp thu canxi ở ống thận, đoạn xa và giảm
bài xuất canxi, đồng thời bài xuất phospho và bicarbonat bằng cách ức chế tái
hấp thu ở ống thận, đoạn gần. Sự bài xuất phospho qua nước tiểu do PTH duy
trì hằng định nội môi của những ion - phospho ở dịch ngoài tế bào, và hoạt
động của 25-hydroxylase ở ống thận, do đó kích thích sự chuyển hóa vitamin
D3 thành dẫn xuất 1,25-dihydroxyvitamin D [1,25- (OH)2 D], một chất có tác
dụng làm tăng canxi huyết.


15

Ở ruột, PTH kích thích hấp thu canxi ở ruột, tác dụng này có thể do cơ
chế gián tiếp tác dụng của 1,25-(OH)2 D nói trên.
Ở xương, PTH tăng cường giải phóng canxi từ xương vào dịch
ngoài tế bào.
1.4. Vài nét về enzym phosphatase kiềm
1.4.1. Định nghĩa và nguồn gốc
Phosphatase kiềm (Phosphatases Alkalines - ALP) là enzym để thủy
phân các este phosphoric, rất cần cho chuyển hóa phospho trong cơ thể [15].
Phosphatase kiềm có nhiều ở tổ chức xương (tạo cốt bào), ở gan có ít
hơn và chỉ có một phần nhỏ ở thận, rau thai, biểu mô ruột. Nồng độ
phosphatase kiềm trong huyết thanh bình thường 42-406 U/l.
1.4.2. Tổng hợp
Tại gan, sự ứ mật đã kích thích tổng hợp phosphatase kiềm [20]. Tại
xương, sự hoạt động của enzym này do tạo cốt bào kích thích. Phosphatase
kiềm tăng trong một số trường hợp [25]:
- Sinh lý: Phosphatase kiềm tăng cao sinh lý gặp ở phụ nữ có thai 3
tháng cuối (vì phosphatase kiềm là một isoenzym của rau thai) và ở tuổi thiếu
niên khi hệ xương phát triển mạnh (vì enzym này cũng là một isoenzym của