1

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư phổi (UTP) là một bệnh đặc trưng bởi không kiểm soát
được tăng trưởng tế bào trong các mô của phổi. Nếu không được điều trị, sự
tăng trưởng này có thể lan rộng ra ngoài phổi trong một quá trình được gọi
là di căn vào mô lân cận hoặc các bộ phận khác của cơ thể[1].
Ung thư phổi là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu ở nam giới tại các
nước phát triển và đang phát triển. Trung bình mỗi năm trên thế giới có 1,5 triệu
người chết do UTP và dự báo sẽ tăng lên 500 triệu vào thế kỷ này. Tại Mỹ, số
liệu từ Hội Ung thư Mỹ mỗi năm có 200.000 ca ung thư phổi mới. 44% bệnh
nhân có khả năng sống sót trong vòng 1 năm và 16% bệnh nhân sống đến 5 năm.
Tại Việt Nam (2013) có 20.500 người được chẩn đoán là ung thư phổi (13.000
nam) và 17.500 người chết mỗi năm do ung thư phổi.
Ung thư phổi có 2 loại chính là ung thư phổi tế bào nhỏ (UTP-TBN) và
ung thư phổi không phải tế bào nhỏ (UTP-KTBN),trong đó UTP-KTBN
chiếm 80-85%[2].
Mặc dù có nhiều tiến bộ trong chẩn đoán, nhưng phần lớn bệnh nhân ở
Việt Nam đến ở giai đoạn muộn do khối u nằm sâu trong lồng ngực, các triệu
chứng lâm sàng của bệnh ở giai đoạn sớm không đặc hiệu. Ở giai đoạn muộn,
việc đánh giá mức độ lan tràn của bệnh để lựa chọn phác đồ điều trị hợp lý
đóng vai trò rất quan trọng. Trong điều trị UTP- KTBN, phẫu thuật là phương
pháp hiệu quả đối với giai đoạn tổn thương cò khu trú lồng ngực (I, II,
IIIA)[3]. Hóa chất và xạ trị là những phương pháp thường áp dụng, đặc biệt ở
giai đoạn muộn (IIIB, IV)[4].
Các marker ung thư trong máu không chỉ có ý nghĩa trong việc nghiên
cứu về sinh học khối u mà còn có vai trò chẩn đoán, tiên lượng kết quả điều
trị ung thư. Tuy nhiên, chưa có marker ung thư có độ đặc hiệu là 100% nên



3

Chương 1
TỔNG QUAN
Ung thư phổi nguyên phát (gọi tắt là ung thư phổi) có tỷ lệ mắc và tử
vong tăng nhanh kể từ đầu thế kỷ XX. Cho đến cuối thập kỷ 80 đầu thập kỷ
90 của thế kỷ XX, ung thư phổi có tỷ lệ mắc và tử vong cao nhất trong các
bệnh ác tính ở người. Bệnh được Agricola G nói đến lần đầu tiên vào nửa đầu
thế kỷ XIV. Năm 1761, Morgani G.B mô tả 2 trường hợp mổ tử thi bệnh nhân
UTP, Bayle G.H thông báo những nghiên cứu đầu tiên về triệu chứng hô hấp
của bệnh nhân ung thư phổi vào năm 1810. Các triệu chứng khác của bệnh
được phát hiện vào cuối thế kỷ XIX[11].
Cho đến cuối thế kỷ XIX, ung thư phổi vẫn là bệnh ít gặp. Rokitasky
K đã nói: “Ung thư nguyên phát rất ít gặp ở phổi”. Năm 1912, Alder I mới
chỉ tập hợp được 374 trường hợp UTP được thông báo trên các y văn thế
giới. Cùng với sự ra đời của Xquang, nội soi phế quản và sự hoàn thiện của
chẩn đoán mô bệnh học, tế bào, hiểu biết về lâm sàng và dịch tễ của bệnh
UTP ngày càng sâu sắc hơn[17]. Phương pháp phẫu thuật cắt bỏ khối u phổi
ra đời năm 1930 và hóa chất năm 1940 đã giúp kéo dài thời gian sống cho
bệnh nhân [12-15].
Dựa vào số liệu của các nghiên cứu cộng đồngtại nhiều vùng khác
nhau, Tổ chức Y tế Thế giới ước tính hàng năm trên thế giới có khoảng 11
triệu trường hợp mới mắc và khoảng trên 6 triệu người chết do ung thư. Tình
hình bệnh ung thư trên thế giới rất khác biệt giữa các nước và các vùng. Nơi
có tỷ lệ mới mắc ung thưđược ghi nhậncao nhất là vùng Bắc Mỹ và thấp nhất
vùng Bắc Phi. Sự khác biệt của một số loại ung thư có thể lên tới hàng trăm
lần, tùy thuộc vào mức độ tiếp xúc của cộng đồng với các yếu tố nguy cơ và


4

Hạch bạch huyết
Khí quản

Khối ung thư

Phế quản gốc

Phổi phải:

Phổi trái:

Thùy trên

Thùy trên

Thùy giữa

Thùy dưới

Thùy dưới

Hình 1.1. Ung thư phổi[17]
1.2. Tình hình ung thư phổi
1.2.1.Tình hình ung thư phổi trên Thế Giới
Tỉ lệ mắc bệnh
Ung thư phổi (UTP) là loại ung thư phổ biến nhất trên toàn cầu. Tỉ lệ
mắc bệnh UTP rất khác biệt giữa các nước. Ở Mỹ, UTP là nguyên nhân gây
tử vong hàng đầu ở cả hai giới, năm 2006 ước tính có khoảng 174.470 ca mới
mắc và có khoảng 162.460 ca tử vong do căn bệnh này. Ở các nước châu Âu,
tỉ lệ mắc UTP năm 2000 cao nhất ở Bỉ 76,43/100.000 dân và ở Hà Lan


Số chết/năm

Tỉ lệ tử vong (%)

Năm
Tổng số

Nam

Nữ

Tổng số

Nam

Nữ

Tổng số

Nam

Nữ

2005 172.570

93.010

79.560


89.510

70.880

75,17

78,00 71,87

2008 215.020 114.690 100.330 161.840

90.810

71.030

75,27

79,18 70,80

2009 219.440 116.090 103.350 159.390

88.900

70.490

72,63

76,58 68,21

2010 222.520 116.750 105.770 157.300


Tại khoa Hô hấp- Bệnh viện Bạch Mai, số các trường hợp ung thư phổi
nhập viện tăng đều hàng năm: 1969-1972 có 89 trường hợp UTP, từ 19741978 có 186 trường hợp, từ 1981-1985 có 285 trường hợp, từ 1996-2000 có
639 trường hợp, chiếm 16,6% tổng số các bệnh nhân điều trị, đứng hàng thứ
hai sau bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính.


8

Bảng 1.2. Thống kê ung thư của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO)
– GLOBOCAN về UTP năm 2008 ở Việt Nam
Năm
2008

Số ca mới mắc
Tổng số Nam

Nữ

20.659 13.152 7.507

Số tử vong
Tổng số Nam

Tỉ lệ tử vong (%)
Nữ

17.583 11.070 6.513

Tổng số Nam
85,11

9

- Ung thư biểu mô tuyến vảy: Khối u gồm cả hai loại carcinoma vảy
và carcinoma tuyến. Mỗi loại chiếm ít nhất 5% toàn bộ khối u.
- Ung thư biểu mô tế bào lớn: Khối u biểu mô ác tính không biệt hóa
với các tế bào có nhân lớn, hạt nhân rõ, bào tương rộng, không có các đặc
điểm tế bào học của carcinoma vảy, tế bào nhỏ hoặc tuyến.
* Ngoài ra, phân loại ung thư phổi còn có: các khối u carcinoid và
không xếp loại[18, 23].
1.4. Đánh giá mức độ tiến triển
1.4.1.Phân loại TNM với khối u ác tính theoHiệp hội chống Ung thư thế
giới - International Union Against Cancer (UICC) 2002
Hệ thống phân loại TNM cho tất cả các khối u rắn được đưa ra bởi Pierre
Denoix giữa năm 1943 và 1952, dựa vào kích thước khối u, các hạch bạch
huyết lân cận, di căn xa, được biểu hiện bằng một hệ thống ký hiệu.
T (Tumor) mô tả kích thước của khối u
N (Nodes) mô tả các hạch bạch huyết lân cận
M (Metastase) mô tả di căn xa
Khối u nguyên phát (T)
- Tx: Có tế bào ung thư trong dịch tiết phế quản nhưng không nhìn thấy
u trên phim X-quang hoặc khi soi phế quản.
- To: Không có dấu hiệu của u nguyên phát
- Tis: Ung thư tại chỗ
- T1: U có đường kính ≤ 3cm, u được bao quanh bởi nhu mô phổi hoặc
màng phổi tạng và không có dấu hiệu khối u xâm lấn tới phế quản thùy khi
thăm khám bằng nội soi.
- T2: U có đường kính > 3cm, hoặc u có mọi kích thước xâm lấn tới
phế mạc tạng hoặc gây xẹp phổi hoặc viêm phổi tắc nghẽn do u xâm lấn tới
vùng rốn phổi. Khi nội soi phế quản, độ xâm lấn của u giới hạn ở phế quản


- GĐIIIA: T3, N1, Mo; T1-3, N2, Mo


11

- GĐIIIB: T4, bất kỳ N, Mo; bất kỳ T, N3, Mo
- GĐIV: Bất kỳ T, bất kỳ N, M1[18].

Giai đoạn IA

Giai đoạn IB

Khối u
≤ 3cm

Khối u
3 - 5cm

Khí quản
Hạch bạch huyết

Phế quản
gốc phải

Phế quản gốc trái
Màng phỏi
Nhánh phế quản
Xương sườn
Cơ hoành
Phổi


Phổi
Khối u ở hạch
bạch huyết

Hình 1.3. Ung thư phổi giai đoạn II[24]


12
Giai đoạn IIIA

Khối u với bất cứ
kích thước nào

Giai đoạn IIIB

Khí quản
Hạch bạch huyết
Thành ngực

Phế quản gốc

Khối u xâm nhập
vào hạch bạch
huyết

Thực quản

Xương sườn



13

1.5. Các yếu tố nguy cơ và dự phòng ung thư phổi
1.5.1. Hút thuốc lá
Trên thế giới, hằng năm có khoảng 5 triệu người chết sớm bởi thuốc lá
và tỉ lệ này được chỉ ra sẽ tăng gấp đôi vào năm 2020. Tỷ lệ tử vong liên quan
đến thuốc lá tăng ở các nước phát triển, tăng chậm ở nam giới và tăng nhanh
ở nữ giới.Việc tiêu thụ thuốc lá những thập kỷ gần đây tăng ở các nước đang
phát triển, tử vong do thuốc lá cũng có chiều hướng gia tăng. Ước tính đến
năm 2030 số người chết do thuốc lá hằng năm trên toàn cầu sẽ tăng lên tới 10
triệu người, 70% trong số đó ở các nước đang phát triển.
Hút thuốc lá là nguyên nhân chính gây UTP, khoảng 87% trong số
177.000 ca mới mắc ở Mỹ năm 1996 là do thuốc lá, còn lại là do các nguyên
nhân khác như: ô nhiễm môi trường, bệnh nghề nghiệp, ăn uống, cơ địa và
các yếu tố di truyền. 90% trong số 660.000 ca được chẩn đoán UTP hàng năm
trên thế giới là người hút thuốc lá.Giả định nguy cơ của những người không
hút thuốc lá bị UTP là 1 thì nguy cơ bị UTP của những người hút thuốc lá cao
hơn gấp 10 lần so với người không hút thuốc lá. Mức độ tăng nguy cơ khác
nhau tùy theo loại tế bào ung thư, nguy cơ bị ung thư biểu mô tế bào vảy và
ung thư biểu mô tế bào nhỏ ở những người hút thuốc tăng 5-20 lần trong khi
nguy cơ bị ung thư biểu mô tuyến và ung thư biểu mô tế bào lớn tăng từ 2-5
lần so với những người không hút thuốc[25].
1.5.2. Một số yếu tố nguy cơ khác
* Ô nhiễm không khí và các chất độc hại
Những chất độc hại có thể gây UTP bao gồm chất radon (khí ga),
amiang, thạch tín, crom, niken, tia bức xạ (tia gamma, tia cực tím) và sự ô
nhiễm không khí. Những người sống trong môi trường không khí ô nhiễm kéo
dài rất dễ bị UTP. Tỉ lệ UTP do ô nhiễm không khí ở thành thị các nước châu
Âu ước tính 11%. Những công nhân làm việc trong môi trường tiếp xúc với


15

* Gen nhạy cảm và di truyền
Theo ước tính, 80-90% tỉ lệ mới mắc của UTP có mối liên quan với hút
thuốc.Tuy nhiên, chỉ 10-15% các trường hợp hút thuốc phát triển thành UTP
và 10-15% tất cả các trường hợp UTP không hề hút thuốc.Như vậy đặc tính
của từng cá nhân có mối liên quan với việc phát triển UTP. Bằng chứng
chứng tỏ khả năng di truyền là yếu tố nguy cơ[25].
Các biểu bì thụ thể yếu tố tăng trưởng - epidermal growth factor
receptor(EGFR) điều chỉnh tăng sinh tế bào, quá trình apotosis mạch và sự
xâm lấn khối u. Đột biến và khuyếch đại của EGFR là phổ biến ở ung thư
phổi không tế bào nhỏ. Đột biến của RB (Retinol Blastoma - gen của u
nguyên bào võng mạc) và dị thường nhiễm sắc thể 3p, 5q, 13q và 17pđặc biệt
phổ biến trong trong ung thư phổi tế bào nhỏ[32-36].
1.6. Cơ chế bệnh sinh của ung thư phổi
1.6.1. Đặc tính của tế bào ung thư phổi
-Về hình thái học
+Có sự thay đổi về nhân: nhân tăng kích thước, đa dạng, nhiều thùy, đặc
biệt có những nhân khổng lồ, phân chia mạnh gọi là nhân quái, nhân chia.
Màng nhân dày lên, đường viền không đều.
+Có sự thay đổi giữa tỉ lệ nhân và nguyên sinh chất: nhân to lên, nguyên
sinh chất hẹp lại.
+Có sự thay đổi của nguyên sinh chất: trong nguyên sinh chất có những
tổn thương thoái hóa, có nhiều hang, hốc. Nguyên sinh chất chứa các chất chế
tiết, chất vùi.
+Có sự thay đổi của mối quan hệ giữa các tế bào: có nhiều tế bào non,
kích thước lớn, khổng lồ nhưng chức năng kém.
-Về chức năng
+Biệt hóa kém, không làm được chức năng bình thường, dễ hoại tử.

tình cờ. Giai đoạn muộn của bệnh có triệu chứng lâm sàng phong phú, dễ
chẩn đoán với các triệu chứng và hội chứng[18].


17

Triệu chứng hô hấp
- Ho khan hoặc có máu lẫn đờm:
Ho là triệu chứng hay gặp nhất ở bệnh nhân UTP. Ho biểu hiện lúc chẩn
đoán ở hơn 50% bệnh nhân và thường xuất hiện về sau ở hầu hết bệnh nhân
không được điều trị khỏi. Ho trong UTP có thể liên quan đến nhiều yếu tố bao
gồm khối u trung tâm, viêm phổi tắc nghẽn, đa di căn nhu mô và tràn dịch
màng phổi.
Ho ra máu trong UTP có nhiều mức độ khác nhau nhưng thường bao
gồm đờm có vệt máu, ho ra đờm nhuốm ít máu trong vài ngày liên tiếp. Mức
độ nghi ngờ tăng lên nếu các triệu chứng dai dẳng hoặc tái diễn, đặc biệt ở
những bệnh nhân có tiền sử hút thuốc. Nên bắt đầu kiểm tra ngay ở những
bệnh nhân trên 40 tuổi, có tiền sử hút thuốc mà có biểu hiện ho ra máu[37].
- Khó thở
Khó thở là triệu chứng khá thường gặp ở bệnh nhân UTP. Khó thở có thể
do nhiều nguyên nhân khác nhau bao gồm bản thân khối u hoặc bệnh phổi
mãn tính kèm theo và có thể do đa yếu tố. Bệnh nhân cũng có thể khó thở do
các biến chứng của xạ trị kết hợp hoặc không kết hợp với hóa chất[37].
Các triệu chứng chèn ép trung thất
- Đau ngực ở vị trí tương ứng với khối u
Đau ngực là một triệu chứng thường gặp, có thể xảy ra ở UTP giai đoạn
rất sớm mà không có xâm lấn màng phổi, thành ngực hoặc trung thất. Nguồn
gốc của sự khó chịu đó là không rõ ràng bởi nhu mô phổi không được cung
cấp các sợi cảm giác đau. Đau không phải là dấu hiệu tiên lượng xấu và
thường đáp ứng tốt với việc quản lý khối u[37].

não và/ hoặc chảy máu.
- Di căn xương: UTP có thể di căn tới bất kỳ xương nào, mặc dù các
xương trục (gồm xương sọ, cột sống) và các xương dài thường bị di căn nhất.
- Di căn gan, tuyến thượng thận và hạch trong ổ bụng:
Di căn gan khá thường gặp ở bệnh nhân UTP, thường gây mệt, sút cân,
khó chịu thượng vị, nôn và buồn nôn. Khi có di căn gan, tiên lượng xấu.


19

Di căn tuyến thượng thận và ổ bụng thường được phát hiện trên CT thực
hiện trong khi đánh giá UTP[37].
1.7.2. Cận lâm sàng
1.7.2.1.Xét nghiệm tế bào ung thư trong đờm
Năm 1954 của thế kỷ 20, Papaicolaou G.N đã đưa ra phương pháp xét
nghiệm tìm tế bào ác tính trong đờm, từ đó đã có những nghiên cứu và chuẩn
hóa kỹ thuật này đề chẩn đoán UTP [39, 40]. Tuy nhiên do độ nhạy và độ đặc
hiệu không cao, khó phân định được typ UTP cũng như đã có nhiều kỹ thuật
hiện đại thay thế nên phương pháp này hiện ít được sử dụng [41].
1.7.2.2. Xét nghiệm mô bệnh học
- Trước phẫu thuật: có thể sinh thiết qua nội soi phế quản hoặc sinh thiết
kim nhỏ xuyên thành ngực có sự hướng dẫn của CT Scanner.
- Xét nghiệm mô bệnh học bệnh phẩm sau phẫu thuật.
1.7.2.3. Chẩn đoán hình ảnh
- Chụp X-quang phổi chuẩn
Chụp X-quang phổi thẳng nghiêng là bước đầu tiên nếu bệnh nhân có
triệu chứng nghi ngờ UTP, góp phần xác định tính chất lành tính hay ác tính
của một tổn thương ở phổi, mức độ lan rộng của khối ung thư trong lồng
ngực, chẩn đoán di căn xa và dẫn đường cho các kỹ thuật nội soi, sinh thiết
[12, 42, 43]. Tuy nhiên, một số tác giả lại không đề nghị khám sàng lọc UTP

không can thiệp. Các đồng vị phóng xạ có bức xạ điện tử dương là: 18F,
11C hoặc là 15O có thể kết hợp mà không làm thay đổi hoạt tính hóa học và
các đặc tính sinh học của các phân tử đã được đánh dấu bằng các đồng vị
phóng xạ này.
Trong những năm qua, chụp cắt lớp phát xạ positron với 2-deoxy-2
[flo-18] fluoro- D-glucose kết hợp với chụp cắt lớp vi tính (18F-FDG PET /
CT) đã nổi lên như là một công cụ chụp ảnh mạnh mẽ để phát hiện các bệnh
ung thư khác nhau. Có vai trò quan trọng trong việc phát hiện tái phát ở
những bệnh nhân không có triệu chứng. Nó cũng cho phép theo dõi đáp ứng
điều trị và cho phép sửa đổi kịp thời của các phác đồ điều trị.Trong một hậu


21

phân tích 1.474 các tổn thương của phổi thể trung tâm với các kích thước bất
kỳ, độ nhạy trung bình phát hiện tổn thương ác tính là 97% (83-100%)[49].
1.7.2.4. Chẩn đoán nội soi, sinh thiết
- Nội soi phế quản ống mềm
Soi phế quản bằng ống mềm là một kỹ thuật cơ bản để chẩn đoán UTP
nguyên phát, góp phần phân loại giai đoạn TNM. Với những khối u trung tâm
(nhìn thấy qua nội soi), kết hợp sinh thiết, chải và rửa phế quản cho hiệu quả
chẩn đoán tới 95%[50, 51]. Qua nội soi, có thể áp dụng kỹ thuật sinh thiết
xuyên thành phế quản, rửa phế quản-phế nang sẽ cho kết quả cao hơn [52-54].
+ Siêu âm nội soi phế quản
Là kỹ thuật xâm nhập, sử dụng đầu dò siêu âm trong đường thở để thăm
khám cấu trúc đường thở, trung thất và phổi. Đây là kỹ thuật rất có giá trị
trong việc phát hiện và dẫn đường để sinh thiết hút các hạch ở trung thất, khíphế quản.
+ Nội soi phế quản ảo
Là kỹ thuật chụp CLVT lồng ngực với cắt lớp mỏng, sau đó các hình ảnh
được tái tạo lại.Qua các lớp cắt cho thấy các tổn thương ở phế quản mà không

hóa bởi một phân đoạn DNA
có 3100 cặp base và có nguồn
gốc từ tám exon(N miền, A1A3, B1-B3 và M miền).
b: Cấu trúc của protein
CEA(các protein 70-kD trở
thành 180kD khi glyglycosyl
hóa).

Hình 1.6. Cấu trúc của CEA[58]


23

Tất cả các tế bào của cơ thể trong một giai đoạn phát triển có khả năng
tạo ra CEA. Vào khoảng 2 tháng đầu của thời kỳ thai nghén thì chỉ có những
tế bào ruột mới có khả năng sản xuất ra CEA. Vào cuối tháng 6, các tế bào
ruột thôi không sản xuất ra CEA nữa.Trong quá trình biến đổi ác tính một quá
trình biệt hóa ngược đã không bị ức chế. Lẽ ra thông tin về gen bình thường
được tế bào kiềm chế thì nay hoạt động trở lại, có thể do quá trình ác tính
hoặc yếu tố khác đã phát động quá trình này khiến cho tế bào tái sản xuất ra
những chất ở thời kỳ phôi thai, ít nhất một trong những chất đó là CEA [59].
Bởi chính nguồn gốc đó mà CEA rất nhạy trong bệnh lý khối u nhưng không
đặc hiệu cho một loại ung thư nào kể cả ung thư phổi.
Ở quần thể người khỏe mạnh, giới hạn trên của CEA là 3ng/l đối với
người không hút thuốc và là 5ng/ml đối với người hút thuốc.Để so sánh nồng
độ CEA thì việc định lượng marker này phải được tiến hành bởi cùng kỹ
thuật. CEA tăng trong một số trường hợp bệnh lý lành tính như u xơ (45%),
khí phế thũng (30%), polyp trực tràng (5%), u xơ vú (15%), viêm loét đạ
tràng (15%). CEA cũng có thể tăng nhẹ hoặc vừa trong một số trường hợp xơ
gan, viêm tụy, không vượt quá 5ng/ml.

tháng so với 22,4±3,3 tháng), với p 2-3
ng/ml có thể gặp ở 6-10% số bệnh nhân xơ gan hoặc viêm tụy và 30-40% số
bệnh nhân suy thận; nồng độ SCC huyết tương cũng tăng từ 0-40% số bệnh
nhân bị bệnh phổi lành tính như viêm phế quản mạn, bệnh phổi tắc nghẽn
mạn tính và lao phổi[61]. Nồng độ SCC huyết tương cũng có thể tăng ở
khoảng 3-37% số bệnh nhân mắc các bệnh phụ khoa lành tính, 21% số bệnh
nhân mắc các bệnh tai mũi họng, 83% số bệnh nhân mắc bệnh vảy nến, 80%
số bệnh nhân mắc các bệnh viêm da, pemphigus hoặc eczema[62].
Độ nhạy tối đa của SCC chẩn đoán carcinoma tế bào vảy cổ tử cung là