BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ QUỐC PHÕNG

HỌC VIỆN QUÂN Y

BÙI THỊ HÂN

NGHIÊN CỨU BIẾN ĐỔI NỒNG ĐỘ CEA, CYFRA 21-1
HUYẾT TƢƠNG Ở BỆNH NHÂN UNG THƢ PHỔI
KHÔNG TẾ BÀO NHỎ ĐIỀU TRỊ GEMCITABIN
KẾT HỢP CISPLATIN

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

HÀ NỘI - 2017


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ QUỐC PHÕNG

HỌC VIỆN QUÂN Y

BÙI THỊ HÂN

NGHIÊN CỨU BIẾN ĐỔI NỒNG ĐỘ CEA, CYFRA 21-1
HUYẾT TƢƠNG Ở BỆNH NHÂN UNG THƢ PHỔI
KHÔNG TẾ BÀO NHỎ ĐIỀU TRỊ GEMCITABIN
KẾT HỢP CISPLATIN
Chuyên ngành: Nội Hô Hấp

trên con đƣờng nghiên cứu khoa học, cũng nhƣ trong suốt quá trình học tập,
nghiên cứu và hoàn thành đề tài này.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn và kính trọng tới GS.TS Đỗ Quyết, GS.TS
Đồng Khắc Hƣng, PGS.TS Nguyễn Huy Lực, PGS.TS Nguyễn Xuân Triều, ,
PGS.TS Mai Xuân Khẩn, TS Nguyễn Lam và các y bác sĩ trong bộ môn
khoa Lao và bệnh phổi bệnh viện Quân y 103, Học viện Quân y đã tận tình
dạy dỗ, giúp đỡ tôi trong quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận
văn này.
Cuối cùng, tôi xin ghi nhớ công ơn cha mẹ, gia đình, bạn bè, đồng
nghiệp đã động viên, tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong suốt thời gian
học tập và hoàn thiện luận văn này.
Hà Nội, tháng 9 năm 2017

Bùi Thị Hân


MỤC LỤC
Trang bìa
Trang phụ bìa
Lời cam đoan
Lời cám ơn
Mục lục
Danh mục các chữ viết tắt
Danh mục bảng
Danh mục biểu đồ
ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................... 1
Chƣơng 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU .......................................................... 3
1.1. DỊCH TỄ, ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG UNG
THƢ PHỔI ................................................................................................. 3
1.1.1. Dịch tễ ............................................................................................ 3

2.3.4. Xét nghiệm công thức máu, sinh hóa máu .................................... 33
2.3.5. Xét nghiệm các dấu ấn ung thƣ ..................................................... 34
2.3.6. Điều trị hóa chất ........................................................................... 36
2.3.7. Phƣơng pháp đánh giá kết quả nghiên cứu .................................... 36
2.3.8. Xử lý số liệu ................................................................................. 39
Chƣơng 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ...................................................... 41
3.1. ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG CỦA BỆNH NHÂN
TRƢỚC ĐIỀU TRỊ ................................................................................ 41
3.1.1. Đặc điểm lâm sàng ....................................................................... 41
3.1.2. Đặc điểm cận lâm sàng ................................................................. 45
3.2. BIẾN ĐỔI CEA VÀ CYFRA 21-1 HUYẾT TƢƠNG BỆNH
NHÂN SAU 2 VÀ 4 CHU KỲ HÓA CHẤT ............................................ 51
3.2.1. Biến đổi nồng độ CEA .................................................................. 51
3.2.2. Biến đổi nồng độ Cyfra 21-1 ........................................................ 53


3.2.3. So sánh biến đổi nồng độ giữa CEA với Cyfra 21-1 sau 2, 4 chu
kì với trƣớc điều trị................................................................................. 55
3.3. LIÊN QUAN GIỮA BIẾN ĐỔI NỒNG ĐỘ CEA, CYFRA 21-1
HUYẾT TƢƠNG VỚI MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM
SÀNG ....................................................................................................... 56
3.3.1. Liên quan với giai đoạn bệnh ........................................................ 56
3.3.2. Liên quan giữa biến đổi nồng độ CEA, Cyfra 21-1 với đáp ứng
điều trị trên Xquang. ............................................................................... 58
3.3.3. Liên quan giữa biến đổi nồng độ CEA, cyfra21-1 với tình trạng
nhiễm độc hóa chất ................................................................................. 62
Chƣơng 4: BÀN LUẬN .............................................................................. 64
4.1. ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG CỦA BỆNH
NHÂN TRƢỚC ĐIỀU TRỊ ...................................................................... 64
4.1.1. Đặc điểm lâm sàng ....................................................................... 64


Bệnh nhân

3

CK

Chu kỳ

4

CLVT

Cắt lớp vi tính

5

CTM

Công thức máu

6

CEA

Carcinom Embryonic Antigen

7

DAUT


Tổ chức y tế thế giới

13

TDMP

Tràn dịch màng phổi

14

UTP

Ung thƣ phổi

15

UTBMT

Ung thƣ biểu mô tuyến

16

UTPKTBN

Ung thƣ phổi không tế bảo nhỏ

17

UTTBL


Trang

1.1:

Phân loại khối u nguyên phát (Primary Tumor) .................................. 12

1.2:

Phân loại hạch khu vực (Node) ........................................................... 13

1.3:

Phân loại di căn xa (Metastatis) .......................................................... 13

1.4:

Phân loại giai đoạn ung thƣ phổi không tế bào nhỏ theo TNM của
WHO năm 2015 ................................................................................. 14

2.1:

Bảng điểm đánh giá chỉ số Karnofsky ................................................ 37

2.2:

Mức độ nhiễm độc hóa chất ................................................................ 39

3.1:


3.9:

Đặc điểm sinh hóa máu ...................................................................... 50

3.10: Biến đổi nồng độ CEA huyết tƣơng sau điều trị ................................. 51
3.11: Biến đổi nồng độ Cyfra 21-1 sau điều trị ............................................ 53
3.12: So sánh biến đổi nồng độ cyfra 21-1 huyết tƣơng giữa chu kỳ 2 với
chu kỳ 4 và với trƣớc điều trị .............................................................. 54
3.13. So sánh biến đổi nồng độ giữa CEA với Cyfra 21-1 sau 2, 4 chu kì
và với trƣớc điều trị ............................................................................ 55
3.14: Biến đổi nồng độ CEA sau 2 và 4 chu kì với giai đoạn bệnh .............. 56
3.15: Biến đổi nồng độ cyfra 21-1 sau 2 và 4 chu kì với giai đoạn bệnh ...... 57


3.16: Liên quan giữa biến đổi nồng độ CEA với đáp ứng điều trị trên
Xquang sau 2 chu kì điều trị ............................................................... 58
3.17: Liên quan biến đổi nồng độ CEA với đáp ứng trên Xquang phổi
sau 4 chu kì điều trị ............................................................................ 59
3.18: Liên quan giữa biến đổi nồng độ Cyfra 21-1 với đáp ứng trên
Xquang phổi sau 2 chu kì điều trị ...................................................... 60
3.19: Liên quan giữa biến đổi nồng độ Cyfra 21-1 với đáp ứng trên
Xquang phổi sau 4 chu kì điều trị ...................................................... 61
3.20: Liên quan biến đổi nồng độ CEA với với tình trạng nhiễm độc hóa
chất ..................................................................................................... 62
3.21: Liên quan biến đổi nồng độ cyfra21-1 với tình trạng nhiễm độc hóa
chất ..................................................................................................... 63


DANH MỤC BIỂU ĐỒ


bệnh (tƣơng đƣơng gần 90,000 ca); gần 160,000 ca tử vong năm 2012, tƣơng
đƣơng với tổng số ca tử vong do ung thƣ tuyến tiền liệt, tụy, vú và đại tràng;
tỷ lệ sống sau 5 năm là 15,7 % trên tổng số, trong đó có khoảng 3,7% là các
bệnh nhân giai đoạn muộn. Tại Việt Nam, theo số liệu nghiên cứu tại Viện lao
và bệnh phổi (1995) khoảng 62,5% bệnh nhân vào viện là ở giai đoạn tiến xa,
không còn khả năng phẫu thuật và 85% thƣờng gặp ở lứa tuổi 40 - 65.
Các phƣơng pháp điều trị cho bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn tiến xa
nhằm mục đích làm giảm triệu chứng và kéo dài thời gian sống thêm. Hóa trị
hoặc hóa xạ trị đồng thời là những lựa chọn hàng đầu cho những bệnh nhân
này [48]. Đã có nhiều nghiên cứu chứng minh hiệu quả của các phác đồ hóa
trị trong điều trị bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn tiến xa. Các kết quả cho thấy
hóa trị đã cải thiện các triệu chứng, kéo dài thời gian sống thêm và cải thiện
tiên lƣợng ở các bệnh nhân UTPKTBN. Phác đồ Cisplatin kết hợp
Gemcitabin là một trong các phác đồ cơ bản trong liệu trình điều trị hóa chất
cho bệnh nhân UTPKTBN. Các nghiên cứu cho thấy hiệu quả điều trị của
phác đồ cao: tỷ lệ bệnh nhân dung nạp cao, tỉ lệ sống thêm trên 3 năm là
45,2%, sống thêm trên 5 năm là 21,4%.


2
Sự thay đổi các triệu chứng lâm sàng, hình ảnh Xquang và các dấu ấn
ung thƣ (DAUT) sau mỗi chu kì điều trị hóa chất là những chỉ tiêu cơ bản,
quan trọng để đánh giá hiệu quả của phác đồ điều trị hóa chất.
Các DAUT trong huyết tƣơng nhƣ CEA, Cyfra 21-1 có vai trò quan
trọng đối với UTPKTBN: định hƣớng chẩn đoán, đặc biệt là theo dõi điều trị
và tiên lƣợng bệnh nhân. Tuy nhiên sự biến đổi của chúng nhƣ thế nào sau 2
và 4 chu kì điều trị hóa chất, cũng nhƣ DAUT nào có giá trị trong việc theo
dõi, đánh giá kết quả điều trị và tiên lƣợng ở bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn
tiến xa còn ít đƣợc nghiên cứu. Do vậy đề tài “Nghiên cứu biến đổi nồng độ
CEA, Cyfra 21-1 huyết tương ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ

đó, tỷ lệ phụ nữ mắc UTP cao nhất là ở Bắc Mỹ (33,8/100000 ngƣời) và Bắc
Âu (23,7/100.000 ngƣời), tỷ lệ tƣơng đối cao ở Đông Á (19,2/100.000 ngƣời)
và tỷ lệ thấp nhất lại ở Tây và Trung Phi (1.1 và 0.8/100.000 ngƣời) [37].
Theo thống kê của Tổ chức Nghiên cứu ung thƣ Thế giới (2016) tỷ lệ
UTP ở khu vực Châu Á chiếm 51% tổng số ca UTP trên thế giới, tỷ lệ tử
vong do UTP là 21% các bệnh ung thƣ [37]. Đây là vùng có xuất độ ung thƣ
tƣơng đối cao do các yếu tố nguy cơ nhƣ thuốc lá, ô nhiễm môi trƣờng ngày
căng gia tăng. Cũng nhƣ các vùng khác trên thế giới UTP là bênh ác tính


4
chiếm tỷ lệ lớn ở nam giới chủ yếu do thói quen hút thuốc lá. Độ lƣu hành
UTP ở Châu Á là 35,2/100.000 ở nam và 12,7/100.000 ngƣời ở nữ. Đông
Nam Á, bao gồm Việt Nam và các nƣớc láng giềng có xuất độ UTP thấp hơn
và là 29,6/100.000 ở nam, 10,5/100.000 ở nữ giới [39].
1.1.1.2. Tại Việt Nam
UTP ở Việt Nam đang có xu hƣớng gia tăng trong những năm gần đây.
Một số thống kê cho thấy UTP đang đứng đầu về tỷ lệ mắc và tỷ lệ tử vong do
các loại ung thƣ.
Ghi nhận ung thƣ ở Hà Nội giai đoạn 2001 – 2005 cho thấy ung thƣ
phổi là loại ung thƣ hay gặp nhất ở cả 2 giới. Tổng số ca mắc UTP trong giai
đoạn này ở Hà Nội là 3124 ngƣời (chiếm 15,4 % tổng số ung thƣ), trong đó
nam giới chiếm đa số là 76%. Độ lƣu hành ung thƣ phổi trên 100.000 dân
theo giới là 38,5 ở nam và 10,5 ở nữ [21].
Theo ghi nhận ung thƣ tại thành phố Hồ Chí Minh giai đoạn 1998 1999, UTP hay gặp nhất với độ lƣu hành theo theo giới trên 100.000 dân lần
lƣợt ở nam và nữa là 27,9 và 11,4. Các chỉ số này có giá trị tƣơng tự ở giai
đoạn 2003 – 2004 là 27,8 và 11,4 [9].
Ung thƣ nói chung và UTP nói riêng ở Việt Nam có mô hình tƣơng tự
các nƣớc đang phát triển khác. Thống kê của Le Tran Ngoan và CS về tỷ lệ
chết do ung thƣ ở Việt Nam giai đoạn 2005- 2006 cho thấy UTP là 1 trong 3

+ Hội chứng chèn ép tĩnh mạch chủ trên: Phù ở mặt, cổ, lồng ngực, tĩnh
mạch cổ nổi, tĩnh mạch bàng hệ phát triển, tím nửa mặt.
+ Chèn ép vào thực quản: Gây khó nuốt hoặc nuốt nghẹn.
+ Chèn ép thần kinh: Chèn ép dây quặt ngƣợc trái gây nói khàn, mất
giọng, giọng đôi; chèn ép thần kinh giao cảm cổ làm đồng tử co lại, khe mắt
hẹp, giãn mạch bên tổn thƣơng (hội chứng Claude Bernard - Horner).


6
+ Triệu chứng di căn trong lồng ngực: chủ yếu biểu hiện bằng hội
chứng trung thất nhƣ khàn tiếng, nuốt nghẹn; hội chứng chèn ép tĩnh mạch
chủ trên; liệt vòm hoành, nấc. Ở giai đoạn cuối có thể gặp tràn dịch màng
phổi, di căn viêm bạch mạch ung thƣ có thể làm cho khó thở nặng lên [5].
Theo Tạ Văn Thƣợng và CS (2014) nghiên cứu bệnh nhân UTPKTBN
giai đoạn IIIB, IV thấy triệu chứng thực thể tràn dịch màng phổi, chiếm
25,71%; hội chứng phế quản gặp 17,14%; hội chứng đông đặc 14,28% [22].
Nguyễn Mạnh Doanh và CS (2010): ở bệnh nhân UTP giai đoạn
muộn thấy gặp nhiều nhất là hội chứng đông đặc với 76,5%; hội chứng
trung thất 32,4%; hội chứng tràn dịch màng phổi 29,4% và hội chứng phế
quản 35,2% [6].
1.1.2.2. Nhóm triệu chứng hệ thống và di căn xa.
Triệu chứng toàn thân: Sút cân gặp từ 30 - 74%, sốt gặp 45% (sốt
thƣờng do biến chứng nhiễm khuẩn nhƣng cũng có thể là một triệu chứng của
hội chứng cận u); toàn thân suy sụp, gầy, sút cân, mệt mỏi: các dấu hiệu này
gặp khoảng 20% - 38,5%.
Hội chứng cận u: Hội chứng cận u là sự tác động gián tiếp của khối u
lên cơ thể, không liên quan tới vị trí, kích thƣớc, hoặc di căn của khối u
nguyên phát. Hội chứng cận u do u bài tiết ra các polypeptid có tác dụng sinh
học hoặc các polypeptid dạng hormon, phụ thuộc vào tổ chức u. Tần xuất gặp
hội chứng cận u dao động từ 10% - 20%. Hội chứng cận u có nhiều biểu hiện

sƣờn, biểu hiện thƣờng là đau dữ dội, xác định bằng chụp Xquang, cắt lớp vi
tính (CLVT), cộng hƣởng từ (MRI), chụp xạ hình xƣơng. Di căn gan với các
biểu hiện nhƣ gan to, đau hoặc không đau, bề mặt gan lổn nhổn, có thể xác
định bằng kỹ thuật cắt lớp vi tính với hình ảnh nhiều bóng mờ tỷ trọng thấp,
v.v. [5]


8
1.1.3. Cận lâm sàng
1.1.3.1. Chẩn đoán hình ảnh
Các kĩ thuật X quang sử dụng phổ biến trong UTP gồm: Xquang phổi
chuẩn thẳng và nghiêng. Đây là xét nghiệm thƣờng quy có vai trò định hƣớng
trong chẩn đoán.
Chụp cắt lớp vi tính đặc biệt chụp CLVT độ phân giải cao (HRCT) có
vai trò quan trọng trong chẩn đoán UTP do có độ nhạy cao hơn X quang phổi
chuẩn: có thể phát hiện đƣợc tổn thƣơng từ 3mm trở lên, nên còn đƣợc sử
dụng trong việc phát hiện sớm UTP; có giá trị quan trọng trong việc đánh giá
giai đoạn bệnh: giúp đánh giá khối u nguyên phát (T), mức độ di căn hạch (N)
và tình trạng di căn xa (M) để xác định chỉ định phẫu thuật; có vai trò hƣớng
dẫn chọc dò sinh thiết các tổn thƣơng để chẩn đoán mô bệnh, tế bào. Đồng
thời CLVT còn có giá trị trong việc đánh giá hiệu quả điều trị, góp phần tiên
lƣợng bệnh.
Một số kỹ thuật chẩn đoán hình ảnh mới nhƣ: chụp cộng hƣởng từ,
chụp cắt lớp vi tính kết hợp với phát tán của tia positron (Positron Emission
Tomography Computer Tomography) (PET-CT) có giá trị định hƣớng chẩn
đoán, đánh giá giai đoạn và theo dõi đáp ứng điều trị [19].
Các hình thái tổn thƣơng trên X quang của UTP [5], bao gồm:
+ Bóng mờ tròn đơn độc: Những đặc điểm gợi ý đến tính chất ác tính
của bóng mờ tròn nhƣ bờ chung quanh không đều, lồi lõm, có múi có tua gai;
đƣờng kính khối u lớn, đôi khi có hoại tử trung tâm hoặc lệch tâm khối u:

đổi của các dấu ấn ung thƣ thƣờng không liên quan với mức độ nhiễm độc
hóa chất ở bệnh nhân UTP.


83

KẾT LUẬN
Qua nghiên cứu biến đổi các dấu ấn ung thƣ ở 33 bệnh nhân
UTPKTBN giai đoạn tiến xa điều trị phác đồ Gemcitabin kết hợp Cisplatin tại
Khoa Lao và Bệnh phổi Bệnh viện Quân y 103, từ tháng 8/2015-7/2017,
chúng tôi rút ra kết luận nhƣ sau:
1. Biến đổi nồng độ CEA, Cyfra 21-1 huyết tƣơng sau 2 và 4 chu kỳ điều
trị hóa chất
- Giá trị trung bình của CEA sau 2 và 4 chu kỳ (51,6 ± 6,8 ng/ml là 54,8 ±
131,4 ng/ml) đều tăng so với trƣớc điều trị (28,8 ± 61,7 ng/ml). Tỷ lệ bệnh
nhân tăng CEA huyết tƣơng sau 2 chu kỳ 54,5%, sau 4 chu kỳ là 45,5%, đều
tăng so với trƣớc điều trị (42,4%) nhƣng chƣa có sự khác biệt (p>0,05).
- Tỷ lệ bệnh nhân có nồng độ CEA huyết tƣơng giảm so với trƣớc điều trị sau
chu kì 2 và 4 đều là 36,4%, khác biệt có ý nghĩa với p < 0,05.
- Giá trị trung bình của Cyfra 21-1 sau 2 và 4 chu kì đều thấp hơn so với trƣớc
điều trị. Tỷ lệ bệnh nhân tăng Cyfra 21-1 huyết tƣơng sau 2, 4 chu kỳ là
75,8% và 60,6%, đều thấp hơn so với trƣớc điều trị (84,8%), nhƣng chƣa có
sự khác biệt ý nghĩa (p>0,05)
- Tỷ lệ bệnh nhân có nồng độ Cyfra21-1 huyết tƣơng giảm so với trƣớc điều
trị sau chu kì 2 là 54,5% và sau chu kì 4 là 57,6%, nhƣng sự khác biệt chƣa có
ý nghĩa giữa tỷ lệ tăng và giảm Cyfra 21-1 sau chu kỳ 2 và 4 (p>0,05).
- Tỷ lệ bệnh nhân giảm Cyfra21-1 huyết tƣơng thấp hơn và tỷ lệ tăng
Cyfra21-1 cao hơn so với tỷ lệ giảm và tăng CEA sau 2 và 4 chu kì, p>0,05.




Lê Tuấn Anh (2015), "Hóa-xạ trị đồng thời ung thƣ phổi không tế bào
nhỏ giai đoạn iii”, Luận văn tiến sỹ y học, Trƣờng Đại học Y dƣợc TP
Hồ Chí Minh

3.

Đỗ Thị Vân Anh (2013), "Nghiên cứu giá trị của Pro-GRP trong chẩn
đoán và tiên lƣợng ung thƣ phổi tế bào nhỏ". Luận án thạc sỹ y học.
Học viện quân y

4.

Nguyễn Hải Công (2011), "Nghiên cứu đặc điểm hình thái động mạch
phế quản và mối liên quan với lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân ung
thƣ phế quản", Luận văn thạc sĩ y học, Học viện Quân y.

5.

Nguyễn Việt Cồ, Đồng Khắc Hƣng (2011), "Ung thƣ phổi", Nhà xuất
bản Y học, Hà Nội, tr98-118

6.

Nguyễn Mạnh Doanh (2010), "Nghiên cứu đặc điểm vi khuẩn phân
lập từ dịch phế quản ở bệnh nhân ung thƣ phế quản giai đoạn muộn",
Luận văn Thạc sĩ y học, Học viện Quân y, Hà Nội.

7.


Mai Xuân Khẩn (2012), "Kỹ thuật sinh thiết phổi", Bệnh hô hấp, Nhà
xuất bản Quân đội nhân dân, 484-490.

13.

Phạm Thị Kim Nhung (2013), "Nghiên cứu đặc điểm cận lâm sàng và
tình trạng nhiễm human papilloma virus ở bệnh nhân ung thƣ phế
quản". Luận văn thạc sỹ y học, Học viện Quân y.

14.

Hoàng Thị Minh (2015), "Nghiên cứu giá trị chẩn đoán của cyfra 21-1
và Pro GRP trong ung thƣ phổi nguyên phát". Tạp chí y - dược học
quân sự số 4-2015,tr74--80.

15.

Nguyễn Thị Kim Oanh, Nguyễn Hồng Sơn, Nguyễn Hải Công và
CS. (2014)." Nghiên cứu giá trị chẩn doán của một số dấu ấn ung thƣ
trong chẩn đoán ung thƣ phổi không tế bào nhỏ". Tạp chí y học thực
hành vol 8, tr133-138.

16.

Đỗ Kim Quế (2011), “Đánh giá kết quả dài hạn hóa trị bổ trợ ung thƣ
phổi không tế bào nhỏ”, Y học TP Hồ Chí Minh, tập 15, phụ bản số 1,
tr464-469

17.