SỞ Y TẾ HÀ NỘI
BỆNH VIỆN UNG BƯỚU HÀ NỘI

BÁO CÁO KẾT QUẢ
ĐỀ TÀI NGHIÊN CỨU KHOA HỌC CẤP CƠ SỞ

NGHIÊN CỨU NỒNG ĐỘ CEA VÀ CYFRA 21-1 HUYẾT TƯƠNG
TRONG UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ

Chủ nhiệm đề tài: ThS.BS.Nguyễn Thị Hồng Ngân

Hà Nội, tháng 10 năm 2018


SỞ Y TẾ HÀ NỘI
BỆNH VIỆN UNG BƯỚU HÀ NỘI

BÁO CÁO KẾT QUẢ
ĐỀ TÀI NGHIÊN CỨU KHOA HỌC CẤP CƠ SỞ

NGHIÊN CỨU NỒNG ĐỘ CEA VÀ CYFRA 21-1 HUYẾT TƯƠNG
TRONG UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ

Chủ nhiệm đề tài: ThS.BS. Nguyễn Thị Hồng Ngân
Thư kí: Nguyễn Thị Tâm
Cán bộ tham gia: Lê Trung Hiếu
Hoàng Minh Huyến

Hà Nội, tháng 10 năm 2018




UTP

: Ung thư phổi

UTP-TBN

: Ung thư phổi tế bào nhỏ

UTP-KTBN : Ung thư phổi không tế bào nhỏ
UTBMT

: Ung thư biểu mô tuyến

UTBMV

: Ung thư biểu mô vảy

WHO

: World health Organization- Tổ chức y tế thế giới


DANH MỤC BẢNG

DANH MỤC BIỂU ĐỒ


DANH MỤC HÌNH
Hình 1: Cấu trúc của CEA

[3]. Hóa chất và xạ trị là những phương pháp thường áp dụng, đặc biệt ở giai
đoạn muộn [4].
Các chất chỉ điểm ung thư trong máu không chỉ có ý nghĩa trong việc
nghiên cứu về sinh học khối u mà còn có vai trò chẩn đoán, tiên lượng kết quả
điều trị ung thư. Tuy nhiên, chưa có chất chỉ điểm ung thư có độ đặc hiệu là
100% nên việc áp dụng để chẩn đoán ung thư còn những hạn chế nhất định.Vì
vậy, để tăng giá trị chẩn đoán thì người ta thường kết hợp các chất chỉ điểm
trong một loại ung thư. Hiện nay, trong ung thư phổi các chất chỉ điểm thường
được dùng là: CEA, CYFRA21-1 giúp cho việc phân týp ung thư, giai đoạn,
tiên lượng bệnh, đánh giá đáp ứng điều trị, theo dõi bệnh và phát hiện tái phát
giúp kéo dài thời gian sống thêm, cải thiện chất lượng sống[5-9]. Sử dụng các
chất chỉ điểm khối u không chỉ định hướng đến mức độ bệnh trước điều trị mà
còn gợi ý nguy cơ bệnh tồn dư hoặc tái phát sau điều trị.
Do đó, chúng tôi nghiên cứu đề tài: “Nghiên cứu nồng độ CEA,
CYFRA 21-1 huyết tương trong ung thư phổi không tế bào nhỏ” nhằm hai
mục tiêu:
1.

Khảo sát nồng độ CEA, CYFRA21-1 huyết tương bệnh nhân ung thư
phổi không tế bào nhỏ.


2.

Nghiên cứu sự thay đổi nồng độ 2 marker CEA, CYFRA21-1 huyết tương
trước và sau 3 đợt điều trị bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ.


I. TỔNG QUAN
1.1. Tổng quan về ung thư phổi.

các tế bào có nhân lớn, hạt nhân rõ, bào tương rộng, không có các đặc điểm tế
bào học của carcinoma vảy, tế bào nhỏ hoặc tuyến.
Để đánh giá mức độ tiến triển, ung thư phổi được phân loại TNM với
khối u ác tính theo Hiệp hội chống Ung thư thế giới - International Union
agaimst cancer (UICC) 2002.Hệ thống phân loại TNM cho tất cả các khối u
rắn được đưa ra bởi Pierre Denoix giữa năm 1943 và 1952, dựa vào kích
thước khối u, các hạch bạch huyết lân cận, di căn xa, được biểu hiện bằng
một hệ thống ký hiệu .
T (Tumor) mô tả kích thước của khối u
N (Nodes) mô tả các hạch bạch huyết lân cận
M (Metastase) mô tả di căn xa
Khối u nguyên phát (T)
- Tx: Có tế bào ung thư trong dịch tiết phế quản nhưng không nhìn thấy
u trên phim X-quang hoặc khi soi phế quản.
- To: Không có dấu hiệu của u nguyên phát
- Tis: Ung thư tại chỗ
- T1: U có đường kính ≤ 3cm, u được bao quanh bởi nhu mô phổi hoặc
màng phổi tạng và không có dấu hiệu khối u xâm lấn tới phế quản thùy khi
thăm khám bằng nội soi.
- T2: U có đường kính > 3cm, hoặc u có mọi kích thước xâm lấn tới phế
mạc tạng hoặc gây xẹp phổi hoặc viêm phổi tắc nghẽn do u xâm lấn tới vùng
rốn phổi. Khi nội soi phế quản, độ xâm lấn của u giới hạn ở phế quản thùy
hoặc cách carina ≥ 2cm. Xẹp phổi và viêm phổi tắc nghẽn có thể lan tới vùng


rốn phổi nhưng không ảnh hưởng tới toàn bộ phổi.
- T3: U với mọi kích thước xâm lấn trực tiếp tới thành ngực, cơ hoành
hoặc phế mạc vùng trung thất hoặc ngoại tâm mạc nhưng chưa xâm lấn tới
tim, các mạch lớn, khí quản, thực quản, hoặc thân đốt sống, hoặc u ở phế quản
gốc cách carina < 2cm nhưng chưa xâm lấn tới carina.

1.2.2. Dấu ấn ung thư CEA (Carcino Embryonic Antigen)
CEA là marker ung thư đại trực tràng, dạ dày ruột, phổi và vú. CEA là
một glycoprotein có trọng lượng phân tử khoảng 150-300 kDa, 65% thành
phần là carbonhydrate, bao gồm: acid sialic, mannose, galactose, N-acetyl
galactosamin, fucose; 35% thành phần còn lại là protein, được phát hiện bởi
Gold và Freeman năm 1965. CEA có tính đa dạng phân tử và có thể phân tách
được nhờ kỹ thuật điện di điểm đẳng điện.CEA bao gồm cả một gia đình lớn
gồm nhiều glycoprotein bề mặt tế bào. Các protein CEA được mã hóa bởi 10
gen nằm ở nhiễm sắc thể 19. Có tới 36 glycoprotein khác nhau thuộc gia đình
CEA.Các protein chủ yếu là CEA và NCA (non specific cross-reacting
antigen). Cấu trúc CEA và NCA 50 giống cấu trúc chuỗi nặng của IgG do vậy
CEA là một phần của “gia đình” gen mã hóa kháng thể.


a: Các gen CEA được mã hóa bởi
một phân đoạn DNA có 3100 cặp
base và có nguồn gốc từ tám
exon(N miền, A1-A3, B1-B3 và
M miền).
b: Cấu trúc của protein CEA(các
protein 70-kD trở thành 180kD
khi glyglycosyl hóa).

Hình 1. Cấu trúc của CEA
Tất cả các tế bào của cơ thể trong một giai đoạn phát triển có khả năng
tạo ra CEA. Vào khoảng 2 tháng đầu của thời kỳ thai nghén thì chỉ có những
tế bào ruột mới có khả năng sản xuất ra CEA. Vào cuối tháng 6, các tế bào
ruột thôi không sản xuất ra CEA nữa.Trong quá trình biến đổi ác tính một quá
trình biệt hóa ngược đã không bị ức chế. Lẽ ra thông tin về gen bình thường
được tế bào kiềm chế thì nay hoạt động trở lại, có thể do quá trình ác tính

Cấu trúc của cytokeratin gồm 3 vùng: vùng đầu N ( không xoắn , vùng
trung tâm ( chủ yếu có cấu trúc xoắn ) và đầu C ( không xoắn )
CYFRA 21-1 có TLPT 36Da, là 1 cytokeratin nhỏ nhất trong các
cytokeratin và là các yếu tố cấu trúc cơ bản của bộ khung tế bào, gồm cả các
tế bào biểu mô phế quản. CYFRA 21-1 được thể hiện ở biểu mô lót trong các
phế quản và được thể hiện quá mức trong các bệnh ác tính, đặc biệt là trong
ung thư phỏi không tế bào nhỏ. Các biểu mô đa lớp như biểu mô tế bào vẩy
được đặc trưng bởi các cytokeratin 6-11 và 9-17, trong khi các biểu mô đơn


lớp được đặc trưng bởi các cytokin 8 và 18, còn biểu mô tuyến được đặc trưng
bởi các cytokin 7, 19 và 20 [9].
CYFRA 21-1 có thời gian bán hủy là 2-5 giờ
Ngoài ra 1 số nghiên cứu cho rằng sự thể hiện của CYFRA 21-1 có liên
quan với các hạch lympho di căn và kích thước khối u và sự biệt hóa.CYFRA
21-1 được sử dụng để đánh giá hiệu quả điều trị, theo dõi diễn biến của bệnh
và phát hiện tái phát sau điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ. Chỉ định
tương đối được chỉ định như 1 dấu ấn thứ 2 để theo dõi ung thư thực quản, vú,
tụy, cổ tử cung hoặc bàng quang.
Ở người khỏe mạnh bình thường nồng độ CYFRA 21-1 huyết tương

- Bệnh nhân từ chối không tham gia nghiên cứu.
- Có tiền sử hoặc đồng thời mắc một loại ung thư thứ 2.
- Bệnh nhân chỉ có chống chỉ định điều trị hóa chất.
- Không có đủ hồ sơ và thông tin bệnh nhân ở thời điểm kết thúc nghiên cứu.
2.2. Phương pháp nghiên cứu
Nghiên cứu mô tả cắt ngang
- Phương pháp định lượng nồng độ CEA và CYFRA 21-1 được sử dụng
trong nghiên cứu:
Nồng độ CEA, CYFRA21-1huyết tương được định lượng theo phương
pháp điện hóa phát quang dựa trên nguyên lý Sandwich, thực hiện trên hệ thống
Cobas e411.
Nguyên lý


CEA, CYFRA21-1có trong mẫu thử đóng vai trò kháng nguyên được kẹp
giữa hai kháng thể: kháng thể thứ nhất là kháng thể đơn dòng đặc hiệu kháng
CEA, CYFRA21-1 từ chuột gắn biotin, kháng thể thứ hai là kháng thể đơn
dòng đặc hiệu kháng CEA, CYFRA21-1 đánh dấu Ruthelium (chất phát
quang) tạo thành phức hợp miễn dịch kiểu Sandwich. Phức hợp Sandwich
được gắn vào các vi hạt có phủ Streptavidin. Hỗn hợp phản ứng được chuyển
đến buồng đo. Các phức hợp miễn dịch được giữ trên bề mặt điện cực do từ
tính của các vi hạt. Những thành phần không gắn sẽ bị thải ra buồng đo bởi
dung dịch Procell. Khi có điện áp vào điện cực sẽ có sự phát quang hóa học và
được đo bằng bộ khuyếch đại quang tử. Cường độ phát quang tỉ lệ thuận với
nồng độ CEA, CYFRA21-1 có trong mẫu.
Hóa chất
- Hóa chất, huyết thanh chuẩn, huyết thanh kiểm tra do hãng Roche
cung cấp.
- Hóa chất được bảo quản ở nhiệt độ 2-80C.
- Hóa chất sử dụng còn nằm trong thời hạn cho phép.

-Đề tài nghiên cứu được thực hiện hoàn toàn vì mục đích khoa học,
không vì mục đích khác.
-Các đối tượng nghiên cứu được giải thích và tham gia với tinh thần hoàn
toàn tự nguyện.
-Trong quá trình nghiên cứu sẽ thực hiện đầy đủ các biện pháp để đảm
bảo an toàn.
-Tất cả các kết quả số liệu nghiên cứu cá nhân các đối tượng được bảo
mật tuyệt đối.


III. KẾT QUẢ
3.1. Ðặc điểm về tuổi, giới
Biểu đồ 1. Tỷ lệ bệnh nhân UTP-KTBN theo nhóm tuổi
Nhận xét:
Bệnh nhân chủ yếu nằm ở nhóm tuổi 50-79, trong đó nhóm tuổi 60-69
chiểm tỉ lệ cao nhất 43,9%.
Biểu đồ 2. Tỉ lệ bệnh nhân UTP-KTBN theo giới
Nhận xét:
Bệnh nhân nam chiếm đa số với tỉ lệ 63,2%, bệnh nhân nữ chiếm tỉ lệ 36,8%.
3.2. Ðặc điểm về mô bệnh học và giai đoạn bệnh
Bảng 1. Tỷ lệ bệnh nhân UTP-KTBN theo mô bệnh học
Týp mô bệnh học

Số BN

Tỷ lệ %

UTBM Tuyến

34

và sau điều trị
Bảng 2. Nồng độ CYFRA 21-1 và CEA

n
CYFRA 21-1

57

Nồng độ (ng/ml)


Max
4.32
11.64±4,32 1.14 67.44
6,87
13.10±13.6 2,53 46,32
2,48

19.04±35,4
>0,05

2,17

82,32

Nhận xét: Nồng độ CYFRA21-1 không có sự khác biệt ở bệnh nhân mắc ung


thư phổi không tế bào nhỏ với các thể mô bệnh học khác nhau.

3.3.2. Nồng độ marker CEA
Bảng 5. Nồng độ CEA theo mô bệnh học
Nhóm nghiên cứu
UTBMT
UTBMV
Khác

n
34
18
5


n

Giai đoạn III

13

Giai đoạn IV

44

p

CEA (ng/l)
X ± SD
Trung vị
8,41 40,02±108,
4
13,66 77,81±179
,7

Min
1,77

Max
399,40

1,20

860,00

29

50,8

Bệnh tiến triển

4

7

Nhận xét: Tỉ lệ bệnh nhân có đáp ứng là 42,2% và bệnh ổn định là 50,8%,
Bệnh tiến triển sau 3 đợt điều trị là 7%
Biểu đồ 6. Sự thay đổi nồng độ CYFRA 21-1 theo kết quả điều trị
Bệnh đáp ứng 1 phần

Bệnh ổn định

Tiển triển

Nhận xét: Bệnh nhân đáp ứng 1 phần và bệnh ổn định có xu hướng chỉ điểm
khối u giảm tại thời điểm sau điều trị, và giảm có ý nghĩa thống kê ở nhóm
bệnh nhân có kết quả điều trị có đáp ứng.
Biểu đồ 7. Phân bố sự thay đổi nồng độ CEA theo đáp ứng bệnh

P=
0,0018

P=0,1
6



4.1. Đặc điểm về tuổi.
Trong nghiên cứu của chúng tôi tại Bệnh viện Ung bướu Hà Nội từ tháng
10 năm 2017 đến tháng 10 năm 2018, các bệnh nhân chủ yếu nằm ở nhóm