B GIO DC V O TO

B Y T

TRNG I HC Y H NI
-----***-----

Lấ TH YN

ĐáNH GIá KếT QUả HOá Xạ TRị ĐồNG THờI
PHáC Đồ PACLITAXEL - CARBOPLATIN
TRONG
UNG THƯ PHổI KHÔNG Tế BàO NHỏ GIAI
ĐOạN IIIB
TạI BệNH VIệN K
Chuyờn ngnh

: Ung th

Mó s

: 62720149

LUN N TIN S Y HC
Ngi hng dn khoa hc:
GS.TS. Trn Vn Thun


HÀ NỘI - 2018



GTV

: Thể tích u đại thể (Gross Tumor Volume)

HXTĐT

: Hoá xạ trị đồng thời

IARC

: Tổ chức nghiên cứu ung thư quốc tế
(International Agency for Research on Cancer)

ICRU

: Uỷ ban Quốc tế về Đo lường và Đơn vị Bức xạ
(International Commission on Radiation Units and Measurements)

IGRT

: Xạ trị dưới hướng dẫn hình ảnh
(Image-Guided Radiation Therapy)

IMRT

: Xạ trị điều biến liều
(Intensity Modulated Radiation Therapy)

M


: Khối u (Tumor)

UICC

: Uỷ ban phòng chống ung thư Quốc tế
(Union International Cancer Control)

UTBM

: Ung thư biểu mô

UTP

: Ung thư phổi

UTPKTBN : Ung thư phổi không tế bào nhỏ
VMAT

: Xạ trị thể tích hình cung (Volumetric Arc Therapy)

WHO

: Tổ chức Y tế thế giới (World Health Organization)


MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ...................................................................................................1
CHƯƠNG 1.......................................................................................................4
TỔNG QUAN TÀI LIỆU..................................................................................4
1.1. ĐẶC ĐIỂM GIẢI PHẪU CỦA PHỔI...................................................4

các đột biến tại các exon trên các gen của tế bào u. Những đột biến
này có thể xảy ra tại các gen mã hóa các phân tử protein quan
trọng trong quá trình tế bào u phát triển và phân chia. Càng ngày
người ta càng phát hiện ra nhiều gen có vai trò dự đoán tính nhạy
cảm của tế bào ung thư với điều trị đích và hoặc tiên lượng bệnh,
các gen này bao gồm EGFR, ALK, PD-L1, các gen RAS, nhóm
RAF, ROS, MET…[31]................................................................21
1.3.3. Chẩn đoán xác định.......................................................................22
1.3.4. Chẩn đoán phân biệt......................................................................22
1.3.5. Chẩn đoán giai đoạn bệnh.............................................................22
1.4. CÁC PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU TRỊ UTPKTBN...................................24
1.4.1. Giai đoạn I.....................................................................................24
1.4.2. Giai đoạn II...................................................................................24
1.4.3. Giai đoạn III..................................................................................25
1.4.4. Giai đoạn IV..................................................................................50
CHƯƠNG 2.....................................................................................................54
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU.....................................54
2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU..............................................................54
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân.....................................................54
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ.........................................................................54
2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU........................................................55
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu.......................................................................55
2.2.2. Cỡ mẫu nghiên cứu.......................................................................55
2.2.3. Các bước triển khai nghiên cứu....................................................55
2.2.4. Theo dõi bệnh nhân sau điều trị....................................................57
2.2.5. Thu thập, phân tích và xử lý số liệu..............................................58
2.2.6. Các tiêu chuẩn đánh giá................................................................58
2.3. CÁC TIÊU CHUẨN ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU................63
CHƯƠNG 3.....................................................................................................65
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU..............................................................................65

3.3.9. Sống thêm toàn bộ theo kích thước u............................................85
3.3.10. Sống thêm không tiến triển theo kích thước u............................86
3.3.11. Sống thêm toàn bộ theo liều xạ...................................................87
3.3.12. Sống thêm không tiến triển theo liều xạ......................................88
3.3.13. Sống thêm toàn bộ theo số đợt hoá trị.........................................89


3.3.14. Sống thêm không tiến triển theo số đợt hoá trị...........................90
CHƯƠNG 4.....................................................................................................93
BÀN LUẬN....................................................................................................93
4.1. ĐẶC ĐIỂM NHÓM BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU...........................93
4.1.1. Tuổi và giới...................................................................................93
4.1.2. Triệu chứng lâm sàng....................................................................94
4.1.3. Đặc điểm tổng trạng cơ thể và tình trạng sút cân trước điều trị....97
4.1.4. Đặc điểm mô bệnh học..................................................................98
4.1.5. Giai đoạn bệnh..............................................................................99
4.2. BÀN LUẬN VỀ PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU TRỊ VÀ TÍNH AN TOÀN
...........................................................................................................102
4.2.1. Phác đồ điều trị hoá chất.............................................................102
4.2.2. Liều xạ trị....................................................................................103
4.2.3. Độc tính của phác đồ điều trị......................................................103
4.3. BÀN VỀ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ.........................................................109
4.3.1. Chỉ số toàn trạng của bệnh nhân.................................................110
4.3.2. Đáp ứng sau điều trị....................................................................110
4.4. BÀN LUẬN MỘT SỐ YẾU TỐ LIÊN QUAN ĐẾN KẾT QUẢ ĐIỀU
TRỊ....................................................................................................115
KẾT LUẬN...................................................................................................121
KIẾN NGHỊ..................................................................................................123
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC

Bảng 3.14: Kết quả sống thêm không tiến triển theo tuổi...............................80
Bảng 3.15: Kết quả sống thêm toàn bộ theo tình trạng sút cân.......................81
Bảng 3.16: Kết quả sống thêm không tiến triển theo tình trạng sút cân..........83
Bảng 3.17: Sống thêm toàn bộ theo thể mô bệnh học.....................................84
Bảng 3.18: Sống thêm không tiến triển theo thể mô bệnh học........................84
Bảng 3.19: Sống thêm toàn bộ theo kích thước của khối u.............................85
Bảng 3.20: Sống thêm không tiến triển theo kích thước khối u......................86
Bảng 3.21: Sống thêm toàn bộ theo liều xạ.....................................................87
Bảng 3.22: Sống thêm không tiến triển theo liều xạ.......................................88
Bảng 3.23: Sống thêm toàn bộ theo số đợt hoá trị..........................................89
Bảng 3.24: Sống thêm không tiến triển theo số đợt hoá trị.............................90
Bảng 4.1: Độc tính điều trị độ 3, 4 trong các nghiên cứu HXTĐT...............109


DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 1.1: Thời gian sống thêm toàn bộ của nhóm I...................................42
Biểu đồ 1.2: Thời gian sống thêm toàn bộ của nhóm II..................................43
Biểu đồ 1.3: Thời gian sống thêm toàn bộ của nhóm III.................................43
Biểu đồ 3.1: Đặc điểm về giới.........................................................................66
Biểu đồ 3.2: Các triệu chứng lâm sàng trước khi đến viện.............................67
Biểu đồ 3.3: Chỉ số toàn trạng trước điều trị...................................................67
Biểu đồ 3.4: Đặc điểm vị trí khối u nguyên phát.............................................69
Biểu đồ 3.5: Đặc điểm thể mô bệnh học của khối u........................................70
Biểu đồ 3.6: Liều xạ trị khối u.........................................................................71
Biểu đồ 3.7: Số chu kỳ hoá trị đã điều trị........................................................72
Biểu đồ 3.8: Kết quả điều trị...........................................................................72


DANH MỤC CÁC HÌNH
Hình 1.1. Giải phẫu cây khí quản [13]..............................................................5

tới nhờ những thành công của chương trình tiêm vaccine phòng viêm gan B,
tỷ lệ mắc UTP vẫn ngày càng tăng và vẫn sẽ tiếp tục tăng, mặc dù các chương
trình phòng chống hút thuốc lá đang ngày càng được triển khai rộng khắp [3],
[4].
Các triệu chứng của UTP thường âm thầm, nghèo nàn và không đặc
hiệu, vì vậy rất khó khăn cho việc chẩn đoán và điều trị sớm, chỉ 25- 30% số
bệnh nhân đến sớm khi còn chỉ định phẫu thuật [5].


2

Điều trị UTPKTBN được tiến hành dựa trên giai đoạn bệnh, thể trạng
bệnh nhân và các bệnh phối hợp. Đối với giai đoạn sớm (I và II), điều trị phẫu
thuật có thể đạt tỷ lệ sống thêm 5 năm lên đến 40%. Tuy nhiên, phần lớn bệnh
nhân được chẩn đoán ở giai đoạn muộn (giai đoạn III hoặc IV). Bệnh nhân ở
giai đoạn di căn xa có trung vị thời gian sống dao động từ 6 - 10 tháng và đa số
tử vong trong vòng một năm đầu sau chẩn đoán. Đối với giai đoạn tiến triển tại
chỗ, tại vùng (giai đoạn III), tỷ lệ sống thêm 5 năm thay đổi từ 5 đến 20% tùy
vào phương pháp điều trị. Phẫu thuật đóng vai trò hạn chế vì đa số các trường
hợp không thể cắt bỏ triệt để được. Xạ trị là một lựa chọn điều trị cho
UTPKTBN không mổ được với tỷ lệ sống thêm 5 năm trong hầu hết các nghiên
cứu là dưới 10%. Di căn xa là thất bại điều trị thường gặp nhất đối với các
nghiên cứu về xạ trị. Đây chính là cơ sở để tiến hành các nghiên cứu phối hợp
hóa và xạ trị nhằm tăng tỷ lệ kiểm soát bệnh tại chỗ và phòng ngừa di căn xa [5].
Với nỗ lực tối ưu hóa hiệu quả của hóa xạ trị đồng thời (HXTĐT), gần
đây các tác giả bắt đầu nghiên cứu các phác đồ hoá trị phối hợp với xạ trị
nhằm cải thiện hiệu quả đồng thời hạn chế tác dụng phụ của điều trị. Nghiên
cứu của Choy (1998) cho thấy xạ trị có thể áp dụng an toàn với phác đồ
paclitaxel hàng tuần với tỷ lệ đáp ứng toàn bộ lên đến 76% và độc tính viêm
thực quản thấp hơn hẳn so với phác đồ mỗi 3 tuần [6]. Sau đó một loạt các


Đánh giá một số độc tính của phác đồ này.


4

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. ĐẶC ĐIỂM GIẢI PHẪU CỦA PHỔI
1.1.1. Đặc điểm giải phẫu
Phổi là cơ quan chủ yếu của hệ hô hấp, là nơi trao đổi khí trực tiếp giữa
máu và không khí. Phổi được tạo nên từ toàn bộ các nhánh phân chia trong
phổi của phế quản gốc (cây phế quản), động mạch và tĩnh mạch phổi, động
mạch và tĩnh mạch phế quản, bạch huyết và các sợi thần kinh của đám rối
phổi; mô liên kết xen giữa các thành phần trên và bao quanh phổi.
Cây phế quản được hình thành bắt đầu từ khí quản đến ngang gian đốt
sống ngực D4-D5 thì phân chia thành hai là phế quản gốc phải và phế quản
gốc trái, chỗ chia đôi gọi là carina.
Phế quản gốc bên phải rất ngắn chỉ 15 - 18 mm và có đường kính 12 16 mm, chạy chếch xuống dưới rồi tách ra thành phế quản thùy trên và phế
quản trung gian, phế quản trung gian chạy chếch xuống dưới khoảng 10 mm
rồi tách ra hai nhánh là phế quản thùy giữa và phế quản thùy dưới. Vì vậy
trong UTP khi các khối u nằm ở thùy trên phổi phải hoặc u ở phế quản trung
gian có xâm lấn phế quản gốc thì việc cắt bỏ toàn bộ phổi phải cũng khó đảm
bảo tính triệt để (diện cắt theo khuyến cáo ≥ 20 mm). Hơn nữa, chức năng hô
hấp của phổi phải chiếm đến 60 – 65%, phổi trái chỉ chiếm 35 – 40% nên nếu
cắt toàn bộ phổi phải sẽ khó đảm bảo được chức năng hô hấp.
Phế quản gốc trái thường dài hơn, nhỏ hơn và nằm ngang hơn so với
phế quản gốc phải, có chiều dài khoảng 40 - 50 mm, đường kính từ 10 - 14
mm. Nằm sâu trong trung thất và bị che khuất bởi quai động mạch chủ và
thân động mạch phổi, phía sau liên quan tới động mạch chủ ngực và thực

chính trái ở phía trên phế quản thùy trên. Vào trong phổi, cả hai động mạch
chạy xoắn quanh thân phế quản chính và cũng phân chia thành các nhánh
thùy, các nhánh cho phân thùy rồi lại tiếp tục phân chia nhỏ dần cho tới mạng
mao mạch quanh phế nang [11], [12].
1.1.3. Tĩnh mạch phổi
Các lưới mao mạch quanh phế nang tập trung dần để đổ vào các tĩnh
mạch quanh tiểu thùy, các tĩnh mạch nhỏ hợp nên các tĩnh mạch lớn dần, cuối
cùng tạo thành hai tĩnh mạch phổi trên và dưới ở mỗi bên và đổ vào tâm nhĩ
trái [11], [12].
1.1.4. Động mạch và tĩnh mạch phế quản
Động mạch nuôi dưỡng cho cho cây phế quản và mô phổi là các nhánh
phế quản, nhánh của động mạch chủ ngực.
Tĩnh mạch phế quản: các tĩnh mạch sâu dẫn máu từ trong phổi đổ vào
tĩnh mạch phổi, còn các tĩnh mạch nông dẫn máu từ phế quản ngoài phổi và
màng phổi tạng đổ vào tĩnh mạch đơn và bán đơn phụ [11], [12].
1.1.5. Thần kinh của phổi
Gồm những nhánh của đám rối phổi chạy theo phế quản chính, tạo
thành một mạng lưới quây xung quanh phế quản, qua rốn phổi vào phổi chi
phối cho các cơ, niêm mạc của phế quản và cho các phế nang.
Hệ bạch huyết của phổi rất phong phú. Hiện nay, người ta đã xác định
được rất rõ bản đồ hạch và những mạch bạch huyết dẫn lưu giữa các hạch, xác
định được 14 nhóm hạch vùng được qui ước từ số 1 đến số 14. Trong bản đồ
từ nhóm 1- 9 là các nhóm hạch nằm trong trung thất được xếp N2, từ nhóm


7

10- 14 là các nhóm hạch nằm tại phổi được xếp N1, từ đó chia ra các giai
đoạn bệnh, tiên lượng bệnh và xác định khả năng nạo vét hạch trong phẫu
thuật phổi [11], [12].

giới có khoảng 1,82 triệu người mới mắc, xếp thứ 3 về tỷ lệ mới mắc trong số
các bệnh ung thư. Đây là một trong những nhóm bệnh ung thư phổ biến nhất,
ác tính nhất và để lại hậu quả nặng nề nhất về sức khỏe, kinh tế và xã hội [1].

Hình 1.2: Bảng thống kê tỷ lệ mắc, tử vong do UTP ở các nước trên thế giới [1]
Tỷ lệ mới mắc của UTP cũng rất khác nhau theo giới và vùng địa lý, ở
nam cao hơn nữ do liên quan đến sự phơi nhiễm yếu tố hút thuốc lá. Ở nam,
UTP đứng vị trí thứ nhất về tỷ lệ mới mắc, chiếm 16,5% tổng số ung thư,
nhưng ở nữ đứng vị trí thứ 4 và chiếm 8,5% [16].
Tuy nhiên, trong những năm gần đây, tỷ lệ hút thuốc lá ở nam có xu
hướng giảm trong khi ở nữ có xu hướng tăng vì vậy đã làm thay đổi tỷ lệ mới


9

mắc nên sự khác biệt này ngày càng được rút ngắn ở một số quốc gia. Ở Mỹ
năm 2000, tỷ lệ mới mắc UTP ở nữ cao gấp 2 lần năm 1975, từ năm 1973 đến
năm 1990 mỗi năm trung bình tỷ lệ mới mắc tăng 4,1% trong khi từ năm1990
đến năm 2000 trung bình chỉ tăng 0,2% [16].
Trên thế giới, nam có tỷ lệ mới mắc UTP cao nhất ở vùng Bắc Mỹ,
Châu Âu và đặc biệt là vùng Trung Đông. Nữ có tỷ lệ mới mắc cao nhất ở
Bắc Mỹ, Đông Á, Bắc Âu và một số nước như Trung Quốc, Nhật Bản,
Singapore, Anh.
Tại Mỹ, tỷ lệ mới mắc có xu hướng giảm dần theo thời gian. Từ năm
2002 đến năm 2008, tỷ lệ mới mắc ở nam giảm trung bình l,9%/năm, đối với
nữ xu hướng giảm 1,2%/năm [17].
Như vậy theo thống kê tại hầu hết các nước trên thế giới thì UTP luôn
có tỷ lệ mắc cao nhất ở nam giới, điều này càng khẳng định vai trò của thuốc
lá góp phần làm gia tăng tỷ lệ mắc và chết hàng năm.
1.2.2. Tỷ lệ tử vong

chỉ khoảng 15% số bệnh nhân được phát hiện khi chưa có triệu chứng lâm sàng.
Chỉ khoảng 25- 30% số bệnh nhân đến sớm còn chỉ định phẫu thuật [21].
- Các dấu hiệu lâm sàng trong UTP thường chỉ có giá trị gợi ý, ít có giá

trị chẩn đoán. Hầu hết bệnh nhân khi xuất hiện triệu chứng đã vào giai đoạn
tiến triển, các triệu chứng của UTP được chia làm 5 nhóm chính:
* Các triệu chứng cơ năng
- Ho khan kéo dài là triệu chứng hay gặp nhất, có thể ho khan, ho khạc
đờm trắng, đờm xanh, ho kéo dài khó giải thích được nguyên nhân, khi có bội
nhiễm có thể ho khạc đờm có mủ trắng hoặc mủ màu socola.
- Ho khạc đờm lẫn máu hoặc đờm màu rỉ sắt hoặc đờm lờ lờ máu cá, ít
khi ho ra nhiều máu, ho ra máu là dấu hiệu báo động cần phải soi phế quản để
tìm tổn thương.


11

- Đau ngực: cảm giác đau nhói hoặc đau tức ở vị trí tương ứng với khối
u, hoặc đau cả một bên ngực, đau tăng dần, do khối u xâm lấn xung quanh.
- Khó thở: thường khó thở xuất hiện tăng dần, lúc đầu khó thở ít chỉ
xuất hiện khi gắng sức, sau khó thở liên tục.
Các triệu chứng trên có thể kết hợp với viêm phổi, xẹp phổi phân thùy,
áp xe phổi biểu hiện trên lâm sàng như: bệnh cảnh nhiễm trùng, bệnh nhân
khó thở khò khè, sốt cao, đau ngực, ho ra mủ, chất hoại tử mùi hôi thối.
* Các triệu chứng thực thể
Ở giai đoạn sớm, các triệu chứng thực thể thường nghèo nàn khó phát
hiện thấy trên lâm sàng.
Ở giai đoạn muộn có thể gặp các hội chứng xâm lấn, có thể do khối u
xâm lấn trực tiếp hoặc di căn hạch gây chèn ép như:
- Xâm lấn, chèn ép tĩnh mạch chủ trên: phù áo khoác, tuần hoàn bàng

được sinh từ khối u, chúng có thể xuất hiện sớm do biểu hiện nổi trội của
bệnh lý ác tính, tuy nhiên thường xuất hiệnở giai đoạn muộn và biểu hiện ở
da, hệ thần kinh và nội tiết. Khoảng 15% bệnh nhân có hội chứng cận u vào
thời điểm được chẩn đoán, hội chứng cận u hay gặp ở UTP tế bào nhỏ hơn là
UTP không tế bào nhỏ, các hội chứng gồm [21]:
- Hội chứng Piere- Marie: đầu chi phì đại to như dùi trống, móng tay

khum, sưng đau các khớp như cổ tay, cổ chân và các khớp nhỡ, dày màng
xương trên X-quang. Khi gặp hội chứng này thì có giá trị định hướng chẩn
đoán cao, xác định trên 70% có khối u ở phổi.
- Hội chứng Schwart- Barter do khối u bài tiết các peptide có hoạt tính
giống hormon ADH làm natri máu giảm do pha loãng.
- Hội chứng giả Cushing do khối u tiết ra peptide giống ACTH.
- Hội chứng tăng canxi máu do khối u tiết ra các peptide có hoạt tính
giống PTH.
- Hội chứng vú to ở nam giới do tiết ra chất có hoạt tính giống hormon
gonadotropine.


13

- Hội chứng cận ung thư thần kinh tự miễn (Lambert- Eaton) có bệnh
cảnh giả nhược cơ.
- Hội chứng cận ung thư huyết học: tăng bạch cầu trung tính, ái toan,
tăng tiểu cầu gây huyết khối tĩnh mạch lan rộng...
- Hội chứng da liễu: viêm da cơ, dày sừng da...
- Hội chứng sốt: có thể sốt cao liên tục hoặc sốt nhẹ do khối u bài tiết
yếu tố hoại tử u TNF [21].
* Các triệu chứng di căn
Ung thư phổi có thể di căn đến tất cả các cơ quan, tỷ lệ di căn tùy thuộc