1

B GIO DC V O TO

B Y T

TRNG I HC Y H NI

HONG MINH T

ĐáNH GIá KếT QUả ĐIềU TRị UNG THƯ PHổI KHÔNG Tế BàO NHỏ
GIAI ĐOạN IIIB-IV BằNG PHáC Đồ PACLITAXEL-CISPLATIN
TạI TRUNG TÂM UNG BƯớU THáI NGUYÊN
Chuyờn ngnh : Ung th
Mó s

: 60720149

LUN VN THC S Y HC
Ngi hng dn khoa hc:
1. TS. PHM CM PHNG
2. TS. TRN BO NGC

H NI - 2016


2

ÐẶT VẤN ÐỀ
Ung thư phổi (UTP) là bệnh lý ác tính thường gặp nhất và là nguyên
nhân gây tử vong hàng đầu do ung thư ở nhiều nước trên thế giới. Ước tính

Như vậy, paclitaxel là một dẫn chất có hiệu quả rõ rệt trong điều trị
UTPKTBN giai đoạn muộn, khi dùng đơn độc hay phối hợp với nhóm platin
trong các thử nghiệm lâm sàng. Tuy nhiên, cần lưu ý tới các độc tính trên hệ
tạo huyết, thính giác, thận và thần kinh. Ðã có những tranh luận về việc kết
hợp paclitaxel với cisplatin hay carboplatin và tác giả Jiang (2007) công bố
kết quả phân tích gộp từ 18 thử nghiệm với 4240 bệnh nhân cho thấy hóa trị
với cisplatin trội hơn với carboplatin về tỷ lệ đáp ứng, kéo dài sống thêm mà
không gia tăng độc tính nghiêm trọng [8]. Ðể củng cố thêm cơ sở khoa học,
tác giả de Castria (2013) phân tích 10 thử nghiệm với 5017 BN, kết quả cho
biết: Không có sự khác biệt giữa carboplatin và cisplatin về sống thêm, mà
nhóm có cisplatin có tỷ lệ đáp ứng cao hơn [9].
Tại Trung tâm Ung bướu Thái Nguyên, phác đồ Paclitaxel-Cisplatin đã
sử dụng trong điều trị UTPKTBN và trở thành phổ biến từ năm 2010, nhưng
chưa có một nghiên cứu nào đánh giá tổng thể về kết quả điều trị của phác đồ
này. Vì vậy, chúng tôi tiến hành đề tài này nhằm hai mục tiêu sau:
1.

Ðánh giá đáp ứng điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn
IIIB-IV bằng phác đồ Paclitaxel-Cisplatin tại Trung tâm Ung bướu
Thái Nguyên năm 2012-2016.

2.

Ðánh giá thời gian sống thêm và một số tác dụng không mong muốn
của phác đồ.


4

Chương 1

Tuổi: Ở cả hai giới tỷ lệ mắc UTP bắt đầu tăng dần ở lứa tuổi sau 40.
Phần lớn UTP được chẩn đoán ở lứa tuổi 50-69, đỉnh cao là lứa tuổi 50-59.
Ðây là nhóm tuổi được xếp vào nhóm có nguy cơ cao [11].
Giới: Nam nhiều hơn nữ, ước tính trên thế giới tỷ lệ nam/nữ khoảng 6:1.
Tại Việt Nam, từ trước năm 1994 tỷ lệ mắc nam/nữ khoảng 8:1; hiện nay tỷ lệ
này khoảng 4:1 do số người mắc bệnh UTP là nữ giới ngày càng tăng [13].
Một số chất độc hóa học khác và các yếu tố môi trường như: Arsen,
Amiăng, khí Radom, khói Diesel, Nickel, dầu khoáng… được chứng minh là
có vai trò gây UTP [11].
Ngoài các tác nhân trên còn có một số yếu tố hỗ trợ như những tổn
thương cũ ở phổi: Các nốt vôi hóa, các sẹo cũ, tổn thương lao và đặc biệt là
bệnh viêm phế quản có dị sản dạng biều bì.
Gen: Người ta thấy các nhiễm sắc thể bị mất đoạn trong nhiều tế bào
UTP, nổi bật là sự mất nhiễm sắc thể vùng 3p21. Gen p53, họ gen Ras, thụ
thể phát triển yếu tố biểu bì (Epidermal Growth Factor Receptor: EGFR) là
một loại của nhóm protein dẫn truyền tín hiệu xuyên tế bào. Khi các receptor
này kết hợp với các yếu tố tăng trưởng peptid sẽ gây hoạt hóa các dấu hiệu
truyền tin trong tế bào làm kích thích tế bào ung thư phát triển. Đột biến
EGFR thường gặp trong UTBM tuyến, tiểu phế quản phế nang, nữ giới,
không hút thuốc [14], [15].
Các yếu tố kinh tế xã hội: Các nghiên cứu trên thế giới cho thấy UTP
hay xảy ra ở tầng lớp dân nghèo, trình độ học vấn thấp. Tình trạng kinh tế xã
hội thấp còn làm cho họ được chẩn đoán muộn hơn. Ngoài ra nguy cơ mắc
UTP tăng qua chế độ dinh dưỡng, phơi nhiễm với các chất độc hại trong môi
trường làm việc và môi trường sống nói chung [11].


6

1.2. Triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng

- Hội chứng Claude-Bernard-Horner: Sụp mi, co đồng tử, lác ngoài, đau
vai gáy do u đỉnh phổi xâm lấn hạch giao cảm và đám rối thần kinh vùng cổ.
- Tràn dịch màng phổi, màng tim: Thường biểu hiện đau tức ngực, khó
thở nhiều hay ít, tùy vào mức độ dịch và tư thế.
- Viêm hạch, viêm bạch huyết lan tỏa: Viêm bạch huyết lan tỏa từ khối u
ra nhu mô là một tiến triển đáng ngại. Thường biểu hiện khó thở, ho, thiếu
oxy tăng dần theo mức độ của sự xâm lấn.
* Các hội chứng cận u
- Các hội chứng nội tiết: Hội chứng tiết hormon chống bài niệu không phù
hợp ADH (SIADH). Hội chứng tăng tiết ACTH. Hội chứng tăng sản sinh βHCG.
Tăng calci huyết, tăng sản sinh hormon: Calcitonin, prolactin, serotonin...
- Các hội chứng thần kinh: Hội chứng Lambert - Eaton (hội chứng nhược
cơ giả). Bệnh thần kinh cảm giác bán cấp tính. Hội chứng Pierre Marie.
- Các hội chứng cận u biểu hiện ở da: Viêm cơ da, dày lớp gai, chai hoặc
đa sừng hoá ở lòng bàn tay và gót chân.
- Các biểu hiện ở tim mạch, huyết học: Viêm nội tâm mạc, huyết tắc
không nhiễm khuẩn. Số lượng tiểu cầu tăng, tăng sinh sợi huyết.
- Các biểu hiện ở thận: Viêm cầu thận màng và các hội chứng về thận.
* Các biểu hiện di căn xa:
- Di căn não: Là di căn thường gặp nhất của UTP, các biểu hiện của di căn
não đa dạng tùy thuộc vị trí tổn thương và mức độ phù não, chảy máu não.
- Di căn xương: UTP có thể di căn tới bất kỳ xương nào, các xương trục
gồm xương sọ, xương sườn, cột sống và các xương dài thường hay bị di căn.
- Di căn tuyến thượng thận: Thường được phát hiện trên phim chụp cắt
lớp vi tính, hầu hết tổn thương này không có triệu chứng.
- Di căn gan: Khá thường gặp ở bệnh nhân UTP, thường gây mệt mỏi sút
cân, đau vùng hạ sườn phải.


8

9

* Chụp cộng hưởng từ (Magnetic Resonance Imaging: MRI):
Là phương pháp có giá trị trong thăm khám lồng ngực. Ưu điểm nổi bật
cuả MRI là tương phản cao trong đánh giá tổn thương mô mềm và hình ảnh
đa bình diện, đánh giá mạch máu, di căn xâm lấn cột sống, tủy sống, hệ thần
kinh trung ương mà không bị ảnh hưởng bởi bức xạ ion hóa. Tuy nhiên MRI
không có vai trò nhiều trong chẩn đoán các bệnh lý nhu mô phổi do độ phân
giải không gian kém. Nhiễu ảnh do chuyển động sinh lý của phổi, độ nhạy tín
hiệu giữa thành phế nang và phế nang thấp.
* Chụp Xạ hình xương (SPECT):
Sử dụng các đồng vị phóng xạ có chuyển hoá tương đồng với canxi (Sr85, Tc-99m gắn MDP...) để ghi hình. Các chất này sẽ tập trung với nồng độ
cao ở các vùng xương bị tổn thương do di căn so với tổ chức xương bình
thường. Có thể phát hiện được những tổn thương mà trên chẩn đoán hình ảnh
(X quang, cắt lớp vi tính) chưa thấy trước 6 tháng, đánh giá được toàn bộ hệ
thống xương của cơ thể. Từ đó, giúp cho việc chẩn đoán giai đoạn bệnh được
chính xác và điều trị chống hủy xương, giảm đau cho bệnh nhân.
* Kỹ thuật ghi hình bức xạ positron kết hợp chụp CLVT (Positron
Emission Tomography/Computed Tomography: PET/CT):
Là một phương pháp mới để đánh giá những bệnh nhân UTPKTBN. Với
nguyên lý là tế bào ung thư hấp thu và chuyển hoá đường cao hơn 20 lần so
với tế bào lành, người ta tiêm chất 18FDG (18F- fluoro-deoxy-D-glucose) vào
tĩnh mạch bệnh nhân, tế bào sau khi hấp thu sẽ phát xạ và được ghi hình. Các
máy PET cung cấp hình ảnh có độ phân giải không gian cao thậm chí những
tổn thương có đường kính 95 %, phát hiện u nguyên phát ở phổi có di căn xa 30-60%
các trường hợp mà kỹ thuật chẩn đoán thông thường cho kết quả âm tính.




11

- Sinh thiết u qua nội soi phế quản, sinh thiết xuyên vách: Với u ở trung tâm.
- Sinh thiết u qua nội soi lồng ngực trong trường hợp u nhỏ, soi trung
thất sinh thiết hạch trung thất.
- Bệnh phẩm sau phẫu thuật.
- Sinh thiết hạch ngoại vi: Hạch thượng đòn, hạch nách.
- Sinh thiết tổ chức di căn: Trong trường hợp u nguyên phát khó tiến
hành lấy bệnh phẩm có thể sinh thiết tổ chức di căn (thành ngực, gan, tủy
xương, màng phổi…) nhuộm hóa mô miễn dịch xác định nguồn gốc.
* Siêu âm ổ bụng: Giúp phát hiện tổn thương di căn ổ bụng như gan,
tuyến thượng thận, hạch ổ bụng.
* Xét nghiệm khác:
- Xét nghiệm chất chỉ điểm khối u: CEA, CYFRA 21-1, SCC, CA 19.9
có giá trị trong tiên lượng và theo dõi nhưng không đặc hiệu.
Ngày nay, càng ngày càng có nhiều phương pháp cận lâm sàng tiên tiến
được áp dụng để phát hiện và chẩn đoán sớm ung thư nói chung và ung thư
phổi nói riêng [7], [16], [18], [19], [20], [21].
1.3. Chẩn đoán
1.3.1. Chẩn đoán xác định
Chẩn đoán xác định dựa trên các triệu chứng lâm sàng phối hợp với chụp
Xquang ngực thẳng nghiêng, CLVT, MRI, nội soi phế quản. Kết hợp với mô
bệnh học, tế bào học của bệnh phẩm lấy qua nội soi phế quản, sinh thiết
xuyên thành ngực, chọc hút dịch màng phổi, hạch thượng đòn. Kết quả mô
bệnh học là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán xác định UTPKTBN.
1.3.2. Chẩn đoán giai đoạn
Xếp loại lâm sàng TNM và phân chia giai đoạn theo Hiệp hội ung thư Mỹ
(AJCC) năm 2010 [22].




13

N1: Di căn hạch cạnh khí quản cùng bên và/ hoặc hạch rốn phổi cùng bên.
N2: Di căn hạch trung thất cùng bên và/ hoặc hạch dưới carina.
N3: Di căn hạch trung thất đối bên, hạch rốn phổi đối bên, hạch thượng
đòn hoặc hạch vùng cơ thang cùng bên hoặc đối bên.
M: Di căn xa
Mx: Không đánh giá được di căn.
M0: Chưa có di căn xa.
M1a: U vệ tinh ở thùy phổi đối bên, u màng phổi, tràn dịch màng phổi
hay màng tim ác tính, có tế bào ung thư.
M1b: Di căn xa.
* Phân giai đoạn bệnh
Giai đoạn

T

N

M

T4

N2

M0

IIIB

tuyến với các nhóm hỗn hợp, và các biến thể.
b. Ung thư biểu mô tế bào vẩy: Các biến thể: nhú, tế bào sáng, tế bào nhỏ, tế
bào đáy.


14

c. Ung thư biểu mô tế bào lớn: Các biến thể: UTBM thần kinh nội tiết tế bào
lớn, UTBM thần kinh nội tiết tế bào lớn tổ hợp, UTBM dạng đáy, UTBM
dạng biểu mô lympho, UTBM tế bào sáng, UTBM tế bào lớn với phenotyp
hình gậy
1.3.5. Phân tích đột biến gen: Phân chia UTP theo mô bệnh học không đủ để
điều trị, bệnh học + sinh học giúp chọn liệu pháp thích hợp.
Các loại đột biến định hướng đối với bệnh nhân UTPKTBN có dạng mô
bệnh học UTBM tuyến: 63,6% có đột biến, 36,4% chưa biết [14], [15].

1.4. Các phương pháp điều trị UTPKTBN
Chỉ định điều trị UTPKPTBN phụ thuộc vào giai đoạn bệnh, chức năng
hô hấp và toàn trạng bệnh nhân. Các phương pháp điều trị chính là phẫu thuật,
tia xạ, hóa chất, điều trị đích trong đó điều trị bằng phẫu thuật là phương pháp
mang lại kết quả tốt nhất, tuy nhiên trên thực tế chỉ có khoảng 25% bệnh nhân
đến viện ở giai đoạn còn khả năng phẫu thuật được [13], [23], [17].


15

1.4.1. Ðiều trị UTPKTBN giai đoạn IIIB, IV
* Giai đoạn IIIB
- Các trường hợp T1-3N3 hoặc T4N2-3 thì không có chỉ định phẫu thuật
mà điều trị tia xạ hoặc hóa chất.

Pemetrexed 500 mg/m2, Tĩnh mạch ngày 1
Cisplatin 75 mg/m2, Tĩnh mạch ngày 1
Phác đồ đơn chất:
Docetaxel 75 mg/m2, tĩnh mạch ngày 1; chu kỳ 21 ngày
Gemcitabine 1000-1250mg/m2, tĩnh mạch ngày 1, 8; chu kỳ 21 ngày
Vinorelbine 80 mg/m2, uống hàng tuần
* Chiến lược mới trong điều trị UTPKTBN
Ngày nay những nghiên cứu của con người về sinh học ung thư ngày
càng tăng lên, những phát hiện mới trong điều trị UTPKTBN đã được báo cáo
và áp dụng trong thực tiễn điều trị như điều trị đích, kháng thể đơn dòng.
Những biện pháp đó tác động vào thành phần tyrosine kinase của thụ thể yếu
tố phát triển biểu bì (EGFR- Epidermal Growth Fector Receptor), con đường
dẫn truyền tín hiệu tế bào, kháng thể đơn dòng nhân hóa tái tổ hợp gắn chọn
lọc và trung hoà hoạt tính sinh học của yếu tố tăng trưởng nội mạc mạch máu
người (VEGF- Vascular Endothelial Growth Factor). Các thử nghiệm lâm
sàng gần đây cho thấy điều trị bằng kháng thể đơn dòng ức chế yếu tố phát
triển nội mô mạch máu bevacizumab (Avastin) hoặc kháng thể ức chế thụ thể
yếu tố phát triển biểu mô Elotinib (Tarcevar), Gefitinib (Iressa) kết hợp với
hóa chất hoặc điều trị đơn thuần sau khi thất bại với hóa chất trước đó có tác
dụng kéo dài thời gian sống thêm có ý nghĩa ở những bệnh nhân tái phát hoặc
di căn xa [17], [24], [26].


17

1.4.2. Các nghiên cứu điều trị hoá chất cho BN UTPKTBN trong và ngoài nước.
1.4.2.1. Các nghiên cứu ngoài nước
Việc điều trị hóa chất cho bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn IIIB - IV bắt
đầu được nghiên cứu và áp dụng từ những năm 1980 nhưng những kết quả ban
đầu rất hạn chế, không cải thiện được thời gian sống thêm một cách rõ rệt và có

Paclitaxel liều thấp (135mg/m2 trong 24h) hoặc Paclitaxel liều cao (250mg/m2
trong 24h) phối hợp với Cisplatin (75mg/m2) cho kết quả tỷ lệ đáp ứng ở phác
đồ có Paclitaxel liều thấp và cao tương ứng là 26,5% và 32,1%, cao hơn phác
đồ EP [35], [36], [37]. Do những tác dụng như trên và độc tính chấp nhận
được của phác đồ Paclitaxel/Cisplatin đã trở thành 1 trong những phác đồ
được sử dụng rộng rãi nhất trên thế giới.
Bảng 1.1. Một số nghiên cứu ứng dụng taxanes điều trị UTPKTBN
Nghiên cứu

Số
BN

Phác đồ

(tháng)

bộ (%)

9

27,6

10

19,2

Paclitaxel, cisplatin.

7,8



Sống thêm Ðáp ứng toàn

Paclitaxel, carboplatin
+ Bevacizumab
Xạ trị +

Ozcelik M
(2016) [39]

227

Etoposide, cisplatin

36

Docetaxel, cisplatin.

27

Paclitaxel, cisplatin.

23

_


19

Bảng 1.2. Các nghiên cứu so sánh hiệu quả của cisplatin với carboplatin

21

299 (C-T)

16

87 (P-G)

41

89 (C-G)

29

408 (P-D)

32

406 (C-D)

24

62 (P-G)

42

58 (C-G)

31


0,218

1,31 (0,68-2,51)

0,414

Ghi chú:
OR = tỷ lệ chênh; CI = khoảng tin cậy; P = cisplatin; E = etoposide;
C = carboplatin; M = mitomycin; Vd = vindesine; TPZ = tirapazamine;
T = paclitaxel; G = gemcitabine; D = docetaxel; Vb = vinblastine.

1.4.2.2. Các nghiên cứu trong nước
Tác giả Bùi Công Toàn và cộng sự (2013) nghiên cứu 49 BN UTPKTBN
giai đoạn III tại Bệnh viện K được hóa xạ trị đồng thời, sau đó bổ trợ bằng
docetaxel. Kết quả tỷ lệ đáp ứng toàn bộ 81,6%. Tỷ lệ sống thêm toàn bộ 12
tháng là 68%, 24 tháng là 46%, 36 tháng là 30%. Thời gian sống thêm toàn bộ
trung bình là 25 tháng [12].
Tác giả Nguyễn Thị Lựu và cộng sự (2014) nghiên cứu 51 BN UTP biểu
mô tuyến giai đoạn IV chưa di căn não được hóa trị phác đồ PC tại Bệnh viện
Bạch Mai từ 1/2010-12/2012. Kết quả có 35,3% BN đáp ứng trong đó có 01
BN chiếm 2% đáp ứng hoàn toàn [44].


20

Tác giả Lê Thu Hà (2009) nghiên cứu 45 BN UTPKTBN giai đoạn IIIBIV tại Bệnh viện Ung bướu Hà Nội được điều trị bằng phác đồ PaclitaxelCarboplatin. Kết quả tỷ lệ đáp ứng một phần là 31,1%. Sống thêm 12 tháng là
34,7%, sống thêm 24 tháng là 6,9%. Thời gian sống thêm trung bình là 10,65
tháng ±1,6 tháng [45].
Tác giả Nguyễn Việt Hà (2013) nghiên cứu 45 BN UTPKTBN giai đoạn
IIIB-IV tại bệnh viện 74TW được hóa trị bằng phác đồ Palitaxel-Cisplatin cho

chưa rõ nguyên phát
- Chống chỉ định: Tiền sử quá mẫn với paclitaxel và các thành phần tá dược
của thuốc cremophor; Bạch cầu đa nhân trung tính giảm nặng (
- Không có chống chỉ định điều trị hóa chất: Bạch cầu  3,5 G/L, bạch cầu
hạt  1,5 G/L, tiểu cầu  100 G/L; AST  100 U/L, ALT  100 U/L, creatinin
huyết  300 mol/L, urê huyết  19,5 mmol/L, bilirubin  55,5 mol/L.
- Ðiều trị tối thiểu 3 đợt hoá chất phác đồ Paclitaxel-Cisplatin.
- Chấp nhận tham gia nghiên cứu.
- Có hồ sơ lưu trữ đầy đủ.
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ
- BN UTP có kết quả mô bệnh học là loại ung thư tế bào nhỏ.
- Ðã được điều trị ung thư trước đó.
- Có chống chỉ định điều trị hóa chất.
- Từ chối hợp tác vào nghiên cứu.


24

2.2. Phương pháp nghiên cứu
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu
- Phương pháp nghiên cứu: Mô tả hồi cứu
- Công thức tính cỡ mẫu cho việc ước tính một tỷ lệ:

n  Z12 / 2

pq
d2

Trong đó:
- n: Cỡ mẫu dự kiến.
- Z: Sai lầm loại 1 ở mức 1-/2.
- p: Tỷ lệ đáp ứng của UTPKPTBN giai đoạn IIIB - IV với phác đồ hóa
chất Paclitaxel - Cisplatin, theo nghiên cứu trước ước tính khoảng 25-35%

Panagin
Dexamethson 4mg
Ondansetron 8mg
Pantoprazol 40mg
Dimedrol 10mg
Paclitaxel 175mg/m2
Natriclorua 0,9%
Manitol 20%

500ml
02 ống
05 ống
01 ống
01 lọ
05 ống
Lọ
500 ml
125ml

Cisplatin 80mg/m2
Natriclorua 0,9%
Manitol 20%

Lọ
500ml
125ml

Ondansetron 8mg
Dimedrol 0,01g
Natriclorua 0,9 %

ứng, nếu có đáp ứng sẽ tiếp tục điều trị tiếp 3 đợt.
- Xử trí các tình huống gặp trong quá trình điều trị: Như hạ bạch cầu,
nhiễm khuẩn, suy giảm chức năng gan, thận sẽ được xử trí kịp thời và chỉ
truyền hoá chất tiếp khi các chỉ số trở về mức độ cho phép.
- Với bệnh nhân UTPKTBN di căn xương phối hợp điều trị với thuốc
chống hủy xương. Với bệnh nhân di căn não đa ổ phối hợp điều trị chăm sóc
triệu chứng.

Trích đoạn Thời gian sống thêm toàn bộ Một số tác dụng phụ không mong muốn

---