B GIO DC V O TO B Y T
TRNG I HC Y H NI
Lấ TH HUYN SM
ĐáNH GIá KếT QUả ĐIềU TRị UNG THƯ PHổI
KHÔNG
Tế BàO NHỏ GIAI ĐOạN IIIB IV BằNG PHáC Đồ
PACLITAXEL CARBOPLATIN TạI HảI PHòNG
LUN VN THC S Y HC
H NI - 2012
1
B GIO DC V O TO B Y T
TRNG I HC Y H NI
Lấ TH HUYN SM
ĐáNH GIá KếT QUả ĐIềU TRị UNG THƯ PHổI
KHÔNG
Tế BàO NHỏ GIAI ĐOạN IIIB IV BằNG PHáC Đồ
PACLITAXEL CARBOPLATIN TạI HảI PHòNG
Chuyờn ngnh : Ung th
Mó s : 60.72.23
LUN VN THC S Y HC
Ngi hng dn khoa hc:
1.TS.BSCKII. Nguyn Lam Hũa
2. PGS.TS. Nguyn Vn Hiu
H NI - 2012
2
LỜI CẢM ƠN
Trong suốt thời gian học tập và thực hiện luân văn này, trước hết tôi xin
chân thành cảm ơn Ban giám hiệu và Phòng đòa tạo sau đại học Trường Đại
Học Y Hà Nội đã tạo điều kiện giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập và
nghiên cứu.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới PGS. TS Nguyễn Văn Hiếu, TS.

Hà nội, ngày 12 tháng 11 năm 2012
Học viên
Lê Thị Hồng Sâm
4
CÁC CHỮ VIẾT TẮT
ASCO :American society of clinical oncology
(Hiệp hội lâm sàng ung thư quốc gia Mỹ)
ASR :Age Standardized Rate per 100.000 (Tỉ lệ mắc chuẩn theo tuổi)
BN : Bệnh nhân
CEA : Carcino Embryonic Antigen. (Kháng nguyên biểu mô phôi)
AJCC : American Joint Commitee on Cancer. (Hiệp hội Ung thư Mỹ)
CK : Chu kỳ
CS : Cộng sự
ĐƯ : Đáp ứng
GĐ : Giai đoạn
ECOG : Eastern Cooperative Oncology Group
(Liên hiệp hội ung thư học phía đông )
IARC : International Agency for Research on Cancer
(Tổ chức nghiên cứu ung thư quốc tế)
KPS : Karnofski Performance Status (Chỉ số toàn trạng Karnofski)
MBH : Mô bệnh học
OS : Overall Survival (Sống thêm toàn bộ)
PFS : Progression Free Survival (Sống thêm không tiến triển)
UICC : Union International Contre la Cancer
(Uỷ ban phòng chống ung thư quốc tế)
UT : Ung thư
UTBM : Ung thư biểu mô
UTP : Ung thư phổi
UTPKPTBN : Ung thư phổi không phải tế bào nhỏ
UTPTBN : Ung thư phổi tế bào nhỏ

7
tỉ lệ đáp ứng, kéo dài thời gian sống thêm mà còn cải thiện được chất lượng
sống và kiểm soát được các triệu chứng của bệnh [16], [25], [37], [50].
Paclitaxel là một Taxane có hiệu quả rõ rệt trong điều trị UTPKTBN giai
đoạn muộn, khi dùng đơn độc hay phối hợp với Cisplatin trong các thử
nghiệm lâm sàng. Tuy nhiên, do các độc tính trên thính giác, thận và thần
kinh của Cisplatin nên gần đây người ta có xu hướng thay thế thuốc này bằng
Carboplatin - thế hệ 2 của hợp chất platin có tác dụng tương đương nhưng an
toàn hơn [16], [19], [37], [55]. Do những hiệu quả và tính an toàn đã được
chứng minh qua nhiều thử nghiệm lâm sàng, phác đồ Paclitaxel - Carboplatin
đã trở thành một trong những phác đồ được sử dụng rộng rãi nhất trên thế
giới, đặc biệt ở Mỹ [10], [50].
Cho đến nay, ở nước ta và trên thế giới đã có nhiều nghiên cứu đánh giá
hiệu quả của phác đồ này với tỷ lệ đáp ứng cao, thời gian sống thêm kéo dài
và ít tác dụng phụ. Tại Trung Tâm Ung Bướu Hải Phòng phác đồ Paclitaxel -
Carboplatin đã được sử dụng trong điều trị UTPKPTBN từ năm 2006 nhưng
chưa có một nghiên cứu nào đánh gía kết quả điều trị của phác đồ này. Vì vậy
chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài này nhằm hai mục tiêu:
1. Đánh giá kết quả điều trị của phác đồ Paclitaxel - Carboplatin trên
bệnh nhân UTPKPTBN giai đoạn IIIb - IV tại Trung Tâm Ung
Bướu Hải Phòng từ năm 2007 - 2011.
2. Nhận xét một số tác dụng phụ của phác đồ trên.
8
Chương 1
TỔNG QUAN
1.1. Dịch tễ học ung thư phổi và các yếu tố liên quan
1. Dịch tễ học ung thư phổi
UTP là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu ở hầu hết các quốc gia trên
thế giới. Những năm gần đây tỷ lệ mắc UTP tăng nhanh với số ca mới mắc
trung bình mỗi năm tăng khoảng 0,5%. Trong năm 2002, trên thế giới có

20 lần trong khi nguy cơ bị UT biểu mô tuyến và UT biểu mô tế bào lớn tăng
2 đến 5 lần so với những người không hút thuốc. Trong khói thuốc lá dòng
chính không lọc được xác định là có khoảng trên 4700 chất hóa học và theo
Tổ chức nghiên cứu UT quốc tế có 78 chất gây UT khác nhau. Những chất
gây UT chính là: NNN (N - Nitrosonornicotine), 4 - (N - methyl - N -
nitrosamin) - 1 - (3 - pyridiyl - butanone) (NNK) và các polycylic aromatic
hydrocacbon như BP(Benzopyrene). Nguy cơ mắc tăng theo số lượng thuốc
hút trong mỗi ngày, số năm hút thuốc, tuổi bắt đầu hút, độ sâu khi hút. Nguy
cơ bắt đầu giảm trong vòng 2 - 3 năm đầu sau khi bỏ thuốc và giảm đều đặn
trong 10 năm sau đó.
Hút thuốc lá thụ động cũng làm tăng nguy cơ mắc UTP với chỉ số nguy
cơ tương đối khoảng từ 1,2 đến 1,5 [16], [56].
Khi đồng thời hút thuốc và có tiếp xúc với các yếu tố độc hại khác thì
nguy cơ UTP tăng lên gấp nhiều lần.
- Tuổi: Ở cả hai giới, tỉ lệ mắc UTP bắt đầu tăng dần ở lứa tuổi sau 40.
Phần lớn UTP được chẩn đoán ở tuổi 35 - 75, đỉnh cao ở lứa tuổi 55 - 65.
Đây là nhóm tuổi được xếp vào nhóm có nguy cơ cao [16], [56].
10
- Giới: Nam mắc nhiều hơn nữ, tỉ lệ nam/nữ khoảng 6:1. Tại Việt Nam,
từ trước năm 1994 tỉ lệ mắc nam/nữ khoảng 8:1, hiện nay tỉ lệ này chỉ còn 4:1
[13], [56].
- Các chất gây UTP không liên quan tới thuốc lá
+ Arsen: Arsen là một yếu tố xuất hiện tự nhiên được tìm thấy trên vỏ trái
đất. Các hợp chất có chứa arsen vô cơ được sử dụng để bảo quản gỗ và
arsen hữu cơ được sử dụng trong sản xuất thuốc trừ sâu. Năm 1975 Blot và
Fraumeni phát hiện tăng nguy cơ UTP với tử vong ở những công nhân
phơi nhiễm với arsen trioxid giữa năm 1938 và 1963. Năm 1980, Tổ chức
nghiên cứu ung thư quốc tế (IARC) đã đưa ra những số liệu trên người đủ
để khẳng định vai trò của arsen trong việc gây ra UTP. Thời kỳ ủ bệnh
trung bình cho tới thời điểm chẩn đoán UTP sau khi phơi nhiễm với arsen

là những hạt alpha ion hóa nặng. Những hạt này khi hít phải có thể phát ra
bức xạ có cường độ xuyên sâu từ 41 - 71 mm trong biểu mô của đường
thở. Radon có trong đất đá, khuyếch tán vào trong nhà ở và những tòa nhà
công sở. Khi sự lưu thông không khí bị hạn chế nó có thể bị tích lũy trong
không khí. Những người thợ mỏ, người bị phơi nhiễm cao với khí Radon
có khả năng tăng nguy cơ bị UTP [16], [56].
+ Ngoài ra, còn một số hóa chất khác như: Silica, berylli, vinyl chlorid cũng
được chứng minh là có vai trò gây UTP.
- Bệnh lý mãn tính ở phổi: các nốt vôi hóa, các sẹo cũ, tổn thương lao,
các viêm phế quản mạn có dị sản dạng biểu bì.
- Gen: Người ta thấy các nhiễm sắc thể bị mất đoạn trong nhiều tế bào
UTP, nổi bật là sự mất nhiễm sắc thể vùng 3p21. Gen p53, gen đã được
nghiên cứu rộng rãi trong UTPTBN, đã bị biến đổi trong mọi typ của UTP
[16], [56].
12
1.2. Triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng
1.2.1.Triệu chứng lâm sàng
Những biểu hiện lâm sàng của UTP rất khác nhau. Ở giai đoạn sớm bệnh
thường không có triệu chứng. Các triệu chứng lâm sàng đặc biệt ít ở các
trường hợp khối u xuất phát từ ngoại vi phổi. Có khoảng 5% - 10% bệnh nhân
UTP vô triệu chứng lúc chẩn đoán và thường được phát hiện bệnh qua chụp
Xquang phổi trong khi kiểm tra sức khỏe hoặc khi đến viện vì một bệnh khác.
Còn lại, đại đa số các bệnh nhân ung thư phổi được phát hiện ở giai đoạn
muộn với các biểu hiện lâm sàng phong phú và được chia thành 5 loại:
* Những biểu hiện của bệnh ở tại chỗ:
- Ho: Là triệu chứng hay gặp nhất ở bệnh nhân UTP. Ho biểu hiện lúc
chẩn đoán ở hơn 50% số bệnh nhân và thường xuất hiện về sau khi bệnh
không được điều trị khỏi. Ho trong UTP có liên quan đến nhiều yếu tố bao
gồm khối u ở trung tâm, viêm phổi tắc nghẽn, đa di căn nhu mô và tràn dịch
màng phổi.

Nguy hiểm nhất khi sự tắc nghẽn tiến triển nhanh có thể dẫn đến các triệu
chứng thần kinh trung ương, hôn mê và tử vong.
- Tràn dịch màng phổi: Khoảng 15% bệnh nhân UTP có tràn dịch màng
phổi lúc chẩn đoán. Mặc dù hầu hết các trường hợp tràn dịch cuối cùng được
xác định là ác tính, khoảng một nửa ban đầu có tế bào học âm tính.
- Tràn dịch màng tim: Xuất hiện ở 5 - 10% bệnh nhân UTP. Bệnh nhân
thường biểu hiện khó thở, đặc biệt là khi nằm là triệu chứng đầu tiên, kèm
theo có lo âu, cảm giác bó chặt ngực dưới xương ức, giãn tĩnh mạch cổ và gan to.
- Hội chứng Pancoast - Tobias: đau vai và cánh tay cùng bên với dị cảm
vùng da chi phối bởi đốt sống cổ 7 (C7) và ngực 1 (D1) do u xâm lấn đỉnh
phổi gây chèn ép đám rối thần kinh cánh tay và xâm lấn xương sườn I.
14
- Hội chứng Claude - Bernard - Horner: sụp mi, co đồng tử, lác ngoài,
nửa mặt da khô đỏ, do u đỉnh phổi xâm lấn hạch thần kinh giao cảm và
đám rối thần kinh vùng cổ.
- Viêm bạch huyết lan tỏa: từ khối u ra nhu mô phổi. Sự lan tỏa nay có đặc
điểm khó thở, ho, thiếu oxy tăng dần theo mức độ lan rộng của sự xâm nhập.
* Các hội chứng cận u:
-Các hội chứng nội tiết:
+ Hội chứng tiết hormon chống bài niệu không phù hợp ADH -
Anti Diuretic Hormone (SIADH - Syndrome of Inappropriate ADH): gây hạ
natri trong huyết thanh, có thể dẫn đến lú lẫn, ngủ lịm hay co giật.
+ Hội chứng tăng tiết ACTH (Adrenocorticotropic Hormone): sút
cân, tăng huyết áp, phù, giảm kali huyết, ACTH huyết thanh cao.
+ Tăng calci huyết.
+ Hội chứng do tăng sản sinh βHCG (Human chorionic
gonadotropin): biểu hiện lâm sàng là chứng vú to ở nam giới và dậy thì sớm ở
nữ giới.
+ Tăng sản sinh các hormon khác: calcitonin, prolactin, serotonin,
insulin

áp dụng cho tất cả các trường hợp nghi ngờ và cho các bệnh nhân có dấu hiệu
gợi ý. Chụp Xquang thường có thể xác định được vị trí, kích thước, hình thái
tổn thương (u và hạch), các hình ảnh xẹp phổi, viêm phổi, áp xe, tràn dịch
màng phổi, tiêu xương sườn bệnh lí, trên phim nghiêng có thể thấy hạch to
trung thất, qua đó giúp cho chẩn đoán và đánh giá khả năng phẫu thuật. Phim
Xquang thường cho phép phát hiện khối u có kích thước ≥ 1cm.
16
- Chụp C.T Scanner (Computed Tomography Scanner):
C.T Scanner là một phương tiện có hiệu quả nhất cho việc đánh giá khối
u, hạch, vùng trung thất và tình trạng di căn xa. Phân loại này có vai trò quan
trọng trong xác định khả năng phẫu thuật và tiên lượng. CT còn có vai trò
quan trọng trong hướng dẫn chọc dò sinh thiết các tổn thương trong lồng ngực
với kỹ thuật định vị không gian ba chiều.
Nó cho phép quan sát được những khối u < 1cm (nhưng không thấy
được những tổn thương < 0,5cm), những tổn thương ở vị trí bị che lấp bởi
trung thất và cơ hoành không thấy được trên phim Xquang thường, đánh giá
mức độ lan rộng của khối u và tình trạng hạch với độ nhạy khoảng 51 - 95%.
Các hạch bạch huyết có đường kính ≥ 1cm trên phim C.T Scanner được
coi là hạch bất thường, 90% các hạch trung thất > 2cm đường kính là các
hạch di căn. Những tiêu chuẩn của hình ảnh hạch ác tính bao gồm đậm độ,
đường bờ và kích cỡ hạch, việc tăng kích cỡ được coi là một dấu hiệu của
hạch ác tính. Hiệu quả phát hiện sự xâm nhập vào hạch của CT thế hệ mới có
độ nhạy là 80% - 90%. Độ đặc hiệu 63% - 94% tuỳ từng nghiên cứu.
- Chụp MRI (Magnetic Resonance Imaging): là một phương pháp
rất có giá trị trong thăm khám lồng ngực với các trường hợp thăm khám đỉnh
phổi, cơ hoành và cột sống, màng phổi, các khối u cạnh cột sống, đánh giá
xâm lấn tại chỗ của khối u vào mạch máu, di căn xâm lấn tuỷ xương, xác định
đánh giá giai đoạn UTP. Ưu điểm nổi bật của MRI là tương phản cao trong
đánh giá tổn thương mô mềm và hình ảnh đa bình diện, đánh giá mạch máu
mà không bị ảnh hưởng bởi bức xạ ion hoá. Tuy nhiên nó còn nhiều hạn chế

hạch. Các bệnh nhân có hạch trung thất quan sát được trên phim CT đều có
chỉ định soi trung thất. Khi có một khối u lớn ở 1/3 trong của phổi, đặc biệt
với UT biểu mô tuyến hoặc UT tế bào lớn thì 2/3 số trường hợp là có di căn
18
hạch N2 qua đánh giá bằng soi trung thất ngay cả khi kết quả trên phim CT là
bình thường.
1.2.2.4. Xét nghiệm mô bệnh học: Giúp chẩn đoán xác định, phân loại mô
bệnh học, phân độ mô học.
- Trước phẫu thuật: có thể sinh thiết qua nội soi phế quản, hoặc có thể
sinh thiết kim xuyên thành ngực dưới sự hướng dẫn của CT Scanner.
- Xét nghiệm MBH bệnh phẩm sau phẫu thuật.
1.2.2.5. Tế bào học: Xét nghiệm tế bào học các bệnh phẩm như: đờm, dịch
chải rửa phế quản, chất quét tổn thương qua soi phế quản, phiến đồ áp các
mảnh sinh thiết, bệnh phẩm sau phẫu thuật, chọc hút kim nhỏ xuyên thành
phế quản hoặc chọc hút kim nhỏ xuyên thành ngực. Với các trường hợp di
căn hạch, xương hoặc dưới da, xét nghiêm tế bào học giúp chẩn đoán gián
tiếp.
Xét nghiệm tế bào dịch màng phổi, màng tim tìm tế bào ác tính.
1.2.2.6. Xét nghiệm khác
- Xét nghiệm chất chỉ điểm u; SCC (Sqamous Cell Cancer), CEA, CA19.9
(Cancer Antigen) có giá trị gợi ý chẩn đoán, tiên lượng bệnh và theo dõi
điều trị nhưng không đặc hiệu.
- Kháng thể đơn dòng: mới được phát triển và sử dụng trong UTP, có thể có
giá trị trong chẩn đoán tế bào học và chẩn đoán phân biệt.
- Các xét nghiệm đánh giá tình trạng toàn thân: Tế bào hạch ngoại vi, công
thức máu, sinh hóa máu.
- Các xét nghiệm thăm dò chức năng: thăm dò chức năng hô hấp, tim
mạch…
19
Ngày nay, càng ngày càng có nhiều phương pháp cận lâm sàng tiên tiến

T
2
: 3cm < khối u ≤ 7cm hoặc khối u có bất kỳ một trong các dấu hiệu
sau: xâm lấn vào lá tạng màng phổi, soi phế quản thấy tổn thương phế quản
thùy hoặc phế quản gốc nhưng cách carina ≥ 2cm, xẹp/viêm phổi do tắc
nghẽn có thể lan đến rốn phổi nhưng không gây xẹp phổi toàn bộ.
+ T
2a
: 3cm < khối u ≤ 5cm.
+ T
2b
: 5cm < khối u < 7cm.
20
T
3
: khối u > 7cm hoặc có xâm lấn trực tiếp vào thành ngực, cơ hoành,
thần kinh hoành, phế mạc trung thất, hoặc lá thành màng tim. Soi phế quản
thấy tổn thương phế quản gốc, cách carina < 2cm nhưng chưa xâm lấn carina,
hoặc xẹp/viêm phổi do tắc nghẽn toàn bộ một phổi, hoặc có một khối u hoặc
nốt riêng biệt cùng thuỳ.
T
4
: khối u mọi kích thước mà có xâm lấn trung thất, tim hoặc mạch máu
lớn, khí quản, dây thần kinh quặt ngược, thực quản, thân đốt sống, carina,
hoặc có một khối u hoặc nốt riêng biệt khác thuỳ cùng bên.
N: hạch khu vực
N
0
: chưa có hạch khu vực.
N

N
3
T
1
T
1a
Ia IIa IIIa IIIb
T
1b
Ia IIa IIIa IIIb
T
2
T
2a
Ib IIa IIIa IIIb
T
2b
IIa IIb IIIa IIIb
T
3
> 7cm T
3
IIb IIIa IIIa IIIb
T
3
(xâm nhập)
IIb IIIa IIIa IIIb
T
4
(nốt cùng thuỳ)

Hạch TĐ
Hạch vùng cơ thang

Hạch trung thất cùng bên
Hoặc khối u có xâm lấn một trong các
thành phần sau:
TK quặt ngược
Khí quản
Thực quản
Thành ngực
Tim
Thùy khác
Cơ hoành
Mạch máu
Thân đốt sống
M phổi đối bên
Hoặc
M gan, xương, não…
Hoặc
TDMP ác tính
TDMT ác tính
Phân loại mô bệnh học một số týp chính UTPKPTBN theo phân loại
WHO 1999, gồm các typ sau [16]:
- UT biểu mô (UTBM) vảy: 29%
- UTBM tuyến: 32%
- UTBM tế bào lớn: 9%
- UTBM tế bào lớn thần kinh nội tiết: 2%
- UTBM tuyến tiểu phế quản phế nang: 3%
- Các loại khác: 12%
1.6. Các phương pháp điều trị

0
): điều trị tương tự như giai đoạn Ib.
- Giai đoạn IIa (T
1ab
- T
2a
N
1
) và IIb (T
2b
N
1
): nếu diện cắt sau phẫu thuật
an toàn, chỉ định điều trị hoá chất là cần thiết để làm cải thiện thời gian sống
thêm cho bệnh nhân và dự phòng tái phát. Còn nếu bệnh nhân có những yếu
tố không thuận lợi như vét hạch trung thất không thoả đáng, hạch phá vỡ vỏ,
nhiều hạch rốn phổi và cắt sát bờ thì nên hoá xạ đồng thời sau đó hoá trị bổ
trợ tiếp. Nếu diện cắt phẫu thuật không chắc chắn cần xem xét phẫu thuật lại
sau đó hoá trị bổ trợ hoặc hoá xạ trị đồng thời hậu phẫu sau đó điều trị hoá trị
[1], [3], [14], [15], [16], [50], [56].
*Giai đoạn lan rộng tại chỗ IIb (T
3
N
0
), IIIa và IIIb
- Giai đoạn IIb (T
3
N
0
), IIIa (T

ở thành ngực, gần đường hô hấp, hoặc
là trung thất thì cắt bỏ là quan điểm được ưa thích. Ngoài ra có thể điều trị
hoá chất hoặc hoá xạ đồng thời trước phẫu thuật. [14], [49], [50], [56].
* Giai đoạn IIIa (T
1-3
N
2
):
Trước khi điều trị cần đánh giá kỹ hạch trung thất và xác định xem có di
căn xa hay không bằng nội soi trung thất, mở trung thất, sinh thiết kim dưới
hướng dẫn của CT, nội soi phế quản, MRI não, PET/CT, chức năng thông khí
phổi. Với những bệnh nhân chưa có di căn xa sẽ điều tri hoá xạ đồng thời,
hoặc hoá trị, hoặc hoá xạ trị liên tiếp trước phẫu thuật. Nếu N
2
giảm xuống N
0
thì phẫu thuật sau đó hoá chất hoặc không, có thể xạ trị nếu trước đó chưa
điều trị. Nếu bệnh chỉ khu trú lại thì xạ trị nếu trước đó chưa điều trị có/không
kết hợp hoá trị.
− Nếu giai đoạn IIIa (T
1,2
N
2
) được phát hiện trong khi phẫu thuật: Nếu
diện cắt (-) thì hoá trị sau đó xạ trị. Nếu diiện cắt (+) thì hoá xạ đồng thời sau
đó hoá trị bổ trợ.
− Khi xuất hiện di căn phổi thì thường hay có những di căn toàn thân
khác phối hợp và có tiên lượng xấu, ít có khả năng phẫu thuật. Tuy nhiên với
những bệnh nhân di căn phổi riêng biệt cùng thuỳ (T
3