B GIO DC V O TO

B Y T

TRNG I HC Y H NI

NGUYN THANH DNG

ĐáNH GIá KếT QUả ĐIềU TRị UNG THƯ PHổI
KHÔNG Tế BàO NHỏ GIAI ĐOạN IV BằNG
PHáC Đồ GEMCITABINE & CISPLATIN
TạI BệNH VIệN PHổI TRUNG ƯƠNG
Chuyờn ngnh

: Ung th

Mó s

: 60720149

LUN VN THC S Y HC
Ngi hng dn khoa hc:
PGS.TS. Lấ TRUNG TH

H NI - 2016


LỜI CẢM ƠN
Với tất cả lòng kính trọng và sự biết ơn chân thành, nhân dịp hoàn thành
bản luận văn này, tôi xin được bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc nhất tới:
Ban giám hiệu, Phòng đào tạo sau Đại học, Bộ môn Ung thư Trường

Hà Nội, ngày 10 tháng 10 năm 2016
Người viết cam đoan

NGUYỄN THANH DƯƠNG


CÁC CHỮ VIẾT TẮT
ASCO

: Hiệp hội lâm sàng ung thư quốc gia Mỹ
(American society of clinical oncology)

BN

: Bệnh nhân

CEA

: (Carcino Embryonic Antigan ).Kháng nguyên biểu mô phôi

AJCC

: (American Joint Commitee on Cancer ) . Hiệp hội Ung thư Mỹ

CK

: Chu kỳ

CS


: Ung thư

UTBM

: Ung thư biểu mô

UTP

: Ung thư phổi

UTPKTBN : Ung thư phổi không tế bào nhỏ
UTPTBN

: Ung thư phổi tế bào nhỏ

WHO

: Tổ chức Y tế thế giới (World Health Orgnization)

SWOG

: Hội ung thư học Tây nam (Southwest Oncology Group)


MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ ................................................................................................. 1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN.......................................................................... 3
1.1. DỊCH TỄ HỌC VÀ MỘT SỐ YẾU TỐ NGUY CƠ CỦA UTP ........ 3
1.1.1. Dịch tễ học ..................................................................................... 3
1.1.2. Một số yếu tố nguy cơ .................................................................... 5

3.1.3. Tình trạng hút thuốc ..................................................................... 45
3.2. Triệu chứng lâm sàng ........................................................................ 46
3.3. Triệu chứng cận lâm sàng .................................................................. 47
3.4. Đáp ứng điều trị ................................................................................. 50
3.5. TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN CỦA PHÁC ĐỒ ................. 51
3.6. THỜI GIAN SỐNG THÊM ............................................................... 52
Chương 4: BÀN LUẬN ................................................................................ 54
4.1. VỀ PHÂN BỐ BỆNH NHÂN THEO NHÓM TUỔI VÀ GIỚI ....... 54
4.2. TÌNH TRẠNG HÚT THUỐC ........................................................... 55
4.3. THỜI GIAN CÓ TRIỆU CHỨNG ĐẦU TIÊN ĐẾN LÚC NHẬP VIỆN ...... 56
4.4. TRIỆU CHỨNG LÂM SÀNG .......................................................... 57
4.5. CẬN LÂM SÀNG ............................................................................. 59
4.6. MÔ BỆNH HỌC ................................................................................ 60
4.7. KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ ........................................................................ 60
4.7.1. Tỉ lệ đáp ứng ................................................................................ 61
4.7.2. Thời gian sống thêm .................................................................... 61
4.8. TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN CỦA HÓA TRỊ .................. 63
KẾT LUẬN ................................................................................................... 66
KHUYẾN NGHỊ............................................................................................ 67
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1. Đột biến gen trong UTPKTBN ....................................................... 8
Bảng 1.2. Bảng phân loại các typ mô học ung thư biểu mô phổi của TCYTTG 2014 ... 16
Bảng 1.3: Đánh giá giai đoạn bệnh ................................................................ 19
Bảng 1.4: Một số thử nghiệm lâm sàng so sánh phác đồ Gemcitabine kết hợp
Cisplatin hoặc Carboplatin với các phác đồ khác .......................... 27
Bảng 3.1. Phân bố người bệnh theo nhóm tuổi .............................................. 44


ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư phổi (UTP) là loại ung thư phổ biến nhất trên toàn cầu đồng thời
cũng là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu do ung thư. Tỷ lệ mắc ung thư
phổi rất khác biệt giữa các nước và chỉ có 15,6% số bệnh nhân sống qua 5
năm kể từ khi phát hiện bệnh[2] . Theo Globocan 2012, toàn thế giới có
khoảng 1,8 triệu người mới mắc UTP và khoảng 1,6 triệu người chết vì căn
bệnh này. Ở Việt Nam, cũng theo Globocan 2012 nước ta có 21865 người
mới mắc UTP chiếm 24.4 % tổng số ca mới mắc ung thư và 19559 người chết
vì UTP chiếm 21,8% [3].
Theo phân loại của Tổ chức y tế thế giới, UTP được chia làm 2 nhóm
chính là ung thư phổi không tế bào nhỏ (UTPKTBN) và ung thư phổi tế bào
nhỏ (UTPTBN), trong đó UTPKTBN chiếm 80 - 85% [4] [5].
UTP là bệnh có độ ác tính cao, tiến triển nhanh, di căn sớm vào nhiều
tạng như gan, xương, não... bởi thế tiên lượng xấu. Triệu chứng lâm sàng của
bệnh lại nghèo nàn, không đặc hiệu, dễ nhầm lẫn với bệnh khác. Do vậy dù đã
có nhiều tiến bộ trong chẩn đoán nhưng phần lớn bệnh nhân (khoảng 70%)
đến viện ở giai đoạn muộn, không thể điều trị bằng phẫu thuật. Lúc này, việc
đánh giá mức độ lan tràn của bệnh để lựa chọn phác đồ điều trị hợp lý là rất
quan trọng. Trong điều trị ung thư phổi, phẫu thuật là phương pháp hiệu quả
nhất đối với giai đoạn tổn thương còn khu trú trong lồng ngực. Hóa chất và xạ
trị là những phương pháp được áp dụng khi bệnh ở giai đoạn muộn hơn[2-6].
Trước thập kỷ 80, điều trị hóa chất cho bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn
muộn rất kém hiệu quả và nhiều tác dụng phụ. Từ khoảng hơn một thập kỷ
nay, sự ra đời của các tác nhân thế hệ thứ ba như Taxane, Gemcitabine,
Vinorelbine đã mở ra nhiều hy vọng khả quan hơn trong điều trị hóa chất
UTPKTBN giai đoạn IV [7] [8]. Sau đó nhiều nghiên cứu phối hợp các thuốc


2


3

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN
1.1. DỊCH TỄ HỌC VÀ MỘT SỐ YẾU TỐ NGUY CƠ CỦA UTP

1.1.1. Dịch tễ học
UTP là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu ở nam giới tại các nước phát
triển và đang phát triển. Trong năm 2002, trên thế giới có khoảng 1.400.000
ca mới mắc UTP chiếm 12,5% tổng số các ca mới mắc ung thư, nam mắc
nhiều hơn nữ với tỉ lệ mắc chuẩn theo tuổi (ASR) ở nam là 30,9/100.000 dân
và ở nữ giới ASR là 12,6/100.000 dân[12]. Trung bình mỗi năm trên thế giới
có gần 1 triệu ca mới mắc ở nam và 400.000 ca mới mắc ở nữ, trên 1 triệu
người chết do UTP trong đó 48% ở các nước đang phát triển. Tại Mỹ năm
2003 có khoảng 155.000 trường hợp tử vong. Năm 1950, UTP chỉ chiếm 3%
tổng số các trường hợp chết ở phụ nữ nhưng đến năm 2000 con số này lên đến
25%. Theo số liệu của các ghi nhận ung thư trên thế giới tỉ lệ mắc UTP ở nam
giới cao hơn nữ giới, xét riêng về yếu tố gây UTP là thuốc lá thì phơi nhiễm
với yếu tố này của nam và nữ cũng rất khác nhau, nam giới có tỉ lệ hút và
nghiện thuốc lá cao hơn nữ giới, tuy nhiên trong những năm gần đây tỉ lệ hút
thuốc ở nữ có xu hướng gia tăng vì vậy làm thay đổi tỉ lệ mới mắc ung thư
[3]. Ở Mỹ năm 2011 ước tính có khoảng 221.000 ca mới mắc UTP (115.000 ở
nam và 106.000 ở nữ) và 159.000 người chết vì UTP ( 85.600 ở nam và
71.300 ở nữ). Năm 2012, trên toàn thế giới có khoảng 1,82 triệu trường hợp
UTP mới mắc, và 1,56 triệu người chết do UTP, chiếm 19,4% tổng số trường
hợp chết do ung thư [3]. Trên thế giới, nam giới có tỉ lệ mới mắc UTP cao
nhất là vùng Bắc Mỹ và Châu Âu đặc biệt là vùng Trung Đông, nữ giới có tỉ
lệ mắc cao nhất là vùng Bắc Mỹ, Đông Á, Bắc Âu và ở một số nước như
Trung Quốc, Nhật Bản, Singapore, Anh Quốc.

bằng nguy cơ mắc bệnh của người không hút thuốc. Hút thuốc lá thụ động có
tỉ lệ UT khoảng 25% và nguy cơ bị ung thư lên tới 50%[5] [14] [6].
- Tuổi: UTP hay gặp ở lứa tuổi 35 - 75, với đỉnh cao ở lứa tuổi 55 - 65.
- Giới: Nam nhiều hơn nữ, tỉ lệ nam/nữ khoảng 6:1. Tại Việt Nam, từ
trước năm 1994 tỉ lệ mắc nam/nữ khoảng 8:1; hiện nay tỉ lệ này chỉ còn
4:1[15-16] [10].
- Các yếu tố môi trường
+ Ô nhiễm môi trường: do những chất thải công nghiệp, chất thải từ
động cơ ô tô, xe máy xả vào không khí, các chất phóng xạ, arsen,
hydrocarbon [17] [18].


6

+ Một số chất hóa học:


Khí Radon: những người thợ mỏ, người bị phơi nhiễm cao với khí

Radon có khả năng tăng nguy cơ bị UTP [18] [2].


Chất gây UT như amiăng, benryllium, ête, hydrocarbon thơm đa vòng,

crôm, nickel và những hợp chất asen vô cơ.
- Bệnh lý mạn tính ở phổi: các nốt vôi hóa, các sẹo cũ, tổn thương lao,
các viêm phế quản mạn có dị sản dạng biểu bì.[19]
- Yếu tố gen trong UTP: UTPTBN và UTPKTBN khác nhau về các đặc
trưng hình thái, phương pháp điều trị và tiên lượng. Sự khác nhau này có liên
quan đến những khác nhau về phân tử giữa các kiểu mô bệnh học, gồm cả những

Đột biến điểm

17q

Đảo đoạn

8

Đảo đoạn

14-18

Đảo đoạn

3p

Mất đoạn

Retinoblastoma gene

13q

Đột biến điểm

p53

17p

Mất đoạn


- Các triệu chứng do khối u xâm lấn vào trung thất:
+ Đau do xâm lấn màng phổi hoặc lồng ngực: đau dai dẳng và cố định
một vùng thành ngực.
+ Khàn tiếng hoặc giọng đôi khi khối u xâm lấn vào dây thần kinh quặt ngược.
+ Nấc, khó thở do tổn thương dây thần kinh phế vị và dây thần kinh hoành.
+ Khó nuốt do u chèn ép xâm lấn thực quản.
+ Phù cổ mặt hoặc phù áo khoác do u chèn ép tĩnh mạch chủ trên (bên phải)
hoặc thân tĩnh mạch cánh tay đầu (bên trái) gây phù hố thượng đòn trái.
- Hội chứng Pancoast - Tobias: đau vai và cánh tay cùng bên với dị cảm
vùng da chi phối bởi đốt sống cổ 7 (C7) và ngực 1 (D1) do u xâm lấn đỉnh
phổi, phá hủy xương sườn I gây chèn ép đám rối thần kinh cánh tay.
- Hội chứng Claude-Bernard-Horner: sụp mi, co đồng tử, lác ngoài, đau vai
gáy do u đỉnh phổi xâm lấn hạch thần kinh giao cảm và đám rối thần kinh vùng cổ.
- Hội chứng chèn ép tĩnh mạch chủ trên do tắc nghẽn tĩnh mạch chủ trên vì các
tế bào u xâm lấn thành tĩnh mạch hoặc gây ra huyết khối, loại hay gây ra hội chứng
này nhất là typ UTBMTBN. Hội chứng này gặp 85% các trường hợp; trong đó,
60% do khối u ở thuỳ trên phải hoặc hạch di căn ở trung thất phải .
- Đau và tiêu xương sườn do ung thư xâm lấn.
- Tràn dịch màng phổi ác tính.
- Các hội chứng cận u:
+ Hội chứng tiết hormon chống bài niệu không phù hợp ADH (SIADH):
gây hạ natri trong huyết thanh, có thể dẫn đến lú lẫn, ngủ lịm hay co giật.
+ Hội chứng tăng tiết ACTH: sút cân, tăng huyết áp, phù, giảm kali
huyết, ACTH huyết thanh cao.
+ Tăng calci huyết.
+ Hội chứng do tăng sản sinh βHCG: biểu hiện lâm sàng là chứng vú to
ở nam giới và dậy thì sớm ở nữ giới.
+ Tăng sản sinh các hormon khác: calcitonin, prolactin, serotonin, insulin.




11

- Chụp C.T Scanner
+ Đối với u nguyên phát: Có thể phát hiện được khối u < 1 cm, không
thấy được tổn thương < 0,5 cm.
+ Đối với hạch: Trên phim CT thấy hạch < 1cm là hạch bình thường
không cần soi trung thất, hạch > 1cm cần soi trung thất trước khi cắt bỏ khối u
nguyên phát. Hạch > 2 cm chắc chắn là hạch di căn. Hiệu quả phát hiện sự
xâm nhập vào hạch của CT thế hệ mới có độ nhạy là 80% - 90%. Độ đặc hiệu
63% - 94% tuỳ từng nghiên cứu.

Hình 1.1. Đám mờ ở phổi trên phim

Hình 1.2. Đám mờ ở phổi trên phim

XQ thường quy (mũi tên) [19].

CT (mũi tên) [19].

- Chụp MRI: cho thấy những tổn thương < 0,5cm và nhiều ổ tổn thương
cùng lúc. Mặt khác do thấy được không gian 3 chiều nên có thể định vị được
tổn thương, đặc biệt với những khối u ở đỉnh phổi, vùng trên cơ hoành, màng
tim, mạch máu lớn và thành ngực.
- Chụp SPECT: là một công cụ chẩn đoán không xâm nhập sử dụng
đồng vị phát tia gama để ứng dụng xạ hình (99m Tc MIBI), có giá trị trong
chẩn đoán đánh giá di căn hạch trung thất để xác định giai đoạn trong UTP
chính xác hơn CT và giúp chúng ta dự báo khả năng đáp ứng và theo dõi đáp
ứng hóa trị. Trong nhiều nghiên cứu cho thấy độ nhậy 85,7%-89,8%, độ đặc
hiệu 100%, độ chính xác trên 90%.

Giúp chẩn đoán xác định, phân loại mô bệnh học, phân độ mô học và
được coi là chẩn đoán có ý nghĩa của tiêu chuẩn vàng.
- Trước phẫu thuật: có thể sinh thiết qua nội soi phế quản, hoặc có thể
sinh thiết kim nhỏ xuyên thành ngực có sự hướng dẫn của CT Scanner.
- Xét nghiệm MBH bệnh phẩm sau phẫu thuật.
1.2.2.4. Tế bào học
Xét nghiệm tế bào học các bệnh phẩm như: đờm, dịch chải rửa phế quản,
chất quét tổn thương qua soi phế quản, phiến đồ áp các mảnh sinh thiết, bệnh
phẩm sau phẫu thuật, chọc hút kim nhỏ xuyên thành phế quản hoặc chọc hút
kim nhỏ xuyên thành ngực. Với các trường hợp di căn hạch, xương hoặc dưới
da, xét nghiệm tế bào học giúp chẩn đoán gián tiếp.[4]

Hình 1.5. Ung thư biểu mô tế bào

Hình 1.6. Ung thư biểu mô

vảy không sừng hóa. Tế bào học chải tuyến thứ typ Lepidic. HE x 200.
phế quản x 400.
1.2.2.5. Xét nghiệm khác
- Xét nghiệm kháng nguyên biểu mô phôi CEA: có giá trị trong tiên
lượng và theo dõi nhưng ít giá trị.
- Kháng thể đơn dòng: mới được phát triển và sử dụng trong UTP, có thể
có giá trị trong chẩn đoán tế bào học và chẩn đoán phân biệt.


14

1.2.2.6. Phân loại mô bệnh học
Bàn về UTP, Donald L. Morton (1998) đã nhận xét rất chính xác rằng:
“UTP đang tăng lên một cách đều đặn và thay đổi nhanh so với một số ung

và tiên lượng bệnh. Các thay đổi bao gồm:
* Thuật ngữ UTBMT tiểu PQ - PN không còn được sử dụng và mô hình
tăng trưởng của BAC không chế nhầy được gọi là mô hình lepidic;
* UTBMT tại chỗ (AIS) được đề xuất cho những UTBMT có kích thước
nhỏ ≤3 cm, đơn độc với mẫu tăng trưởng lepidic thuần khiết và không có
bằng chứng của sự xâm nhập;
* UTBMT xâm lấn tối thiểu (MIA) được đề xuất cho những UTBMT có
kích thước nhỏ ≤3 cm, đơn độc với mẫu cấu trúc lepidic chiếm ưu thế và xâm
nhập mô đệm ≤0.5 cm;
* UTBMT xâm lấn được phân loại theo các thứ typ chiếm ưu thế sau khi
thực hiện kiểm tra mô học toàn diện với việc đánh giá theo phương pháp bán
định lượng bằng cách đánh giá ngẫu nhiên trong khoảng 5% mô u;
* UTBMT vi nhú (Micropapillary adenocarcinoma) được thêm vào như
là một thứ typ chính vì ý nghĩa tiên lượng xấu của nó đã được chứng minh
trong nhiều nghiên cứu UTBMT phổi giai đoạn sớm [28, 29, 30].
* Các UTBMT tiểu PQ - PN chế nhầy được phân loại là ung thư tuyến
nhầy xâm lấn vì hầu hết các khối u này sẽ có các thành phần xâm lấn, ít biểu
hiện dấu ấn TTF-1, thường xuyên có đột biến KRAS, trên CT phát hiện chủ
yếu là đám đặc, tiên lượng xấu hơn so với loại ung thư có mẫu cấu trúc
lepidic và không chế nhầy chiếm ưu thế, đồng thời chúng không đáp ứng với
các thuốc ức chế tyrosine kinase [31].
- Các typ mô học khác hầu như không có thay đổi đáng kể.


16

Bảng 1.2. Bảng phân loại các typ mô học ung thư biểu mô phổi của
TCYTTG 2014 [23]
1. UTBM tế bào vảy


- U cacxinoit

nang/ Nhú/Vi nhú/Đặc/ UT

U cacxinoit điển hình

tuyến nhầy xâm nhập.

U cacxinoit không điển Biến thể : Dạng keo/ Tuyến
hình
4. UTBMTB lớn

thai và biến thể typ ruột

5. UTBM với các phần 6. Các UTBM không xếp
tử

sacôm

hay

dạng loại khác

sacôm, đa hình

- UTBM giống u lympho biểu

- UTBM có tế bào hình mô
thoi và/hoặc tế bào khổng - Ung thư biểu mô NUT.
lồ.

T0: không có dấu hiệu của u nguyên phát
Tis: ung thư tại chỗ.
T1: U có đường kính lớn nhất ≤ 3cm, u được bao quanh bằng phổi hoặc
lá tạng màng phổi, không có dấu hiệu u xâm lấn tới phế quản xa và tiểu phế
quản thùy khi thăm khám bằng nội soi.
T1a: U có đường kính lớn nhất ≤ 2cm
T1b: U có đường kính lớn nhất > 2cm nhưng ≤ 3cm
T2: U> 3cm nhưng ≤ 7cm nhưng u có bất kỳ một trong các dấu hiệu sau:
Xâm lấn phế quản gốc, cách xa carina ≥ 2cm
Xâm lấn lá tạng màng phổi
Phối hợp với xẹp phổi hoặc viêm phổi tắc nghẽn do u xâm lấn tới vùng
rốn phổi nhưng không bao gồm toàn bộ phổi
T2a: U có đường kính > 3cm nhưng ≤ 5cm
T2b: U có đường kính > 5cm nhưng ≤ 7cm